1.本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种软坚散组合物。
背景技术：
2.肝硬化是由多种原因引起的一种慢性、进行性、弥漫性炎症及纤维化肝病。现代医学认为，在致病因子反复或持续作用下，肝细胞呈弥漫性变性、坏死、凋亡；残存肝细胞再生，形成再生结节；结缔组织弥漫性增生形成纤维隔，最终分割及破坏正常肝小叶结构，代之以硬化性结节或假小叶为特征的病理性改变，临床表现为肝功能损害与门脉高压症。肝硬化平均发病率为17.1/10万，每年死亡人数约50万。现代医学治疗肝硬化以病因治疗及针对并发症的对症处理为主，如抗病毒治疗、使用利尿剂、补充白蛋白、经颈静脉肝内门体分流术、肝移植术等。
3.肝硬化可归属中医学的“积聚”、“臌胀”等范畴。在病机上，《医门法律
·
胀病论》言：“胀病亦不外水裹、气结、血瘀”，即臌胀病机在于肝脾失司，水饮内停，气滞血瘀，故治疗上要重在攻逐水饮、活血化瘀。
4.对于肝硬化的治疗，西医治疗手段虽有一定疗效，但存在副作用大、复发率高、费用昂贵、患者生存质量降低等缺点。因肝硬化患者的肝功能情况不佳，在日常口服用药手段中存在进一步损害肝功能的风险；在疾病中后期常选择手术治疗，但此时患者的整体情况可能导致预后并不良好。因此，寻找一种方便、有效、安全、能贯穿疾病全程的治疗措施成为了目前解决肝硬化治疗的关键因素。
技术实现要素：
5.本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种软坚散组合物。
6.为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种软坚散组合物，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：10～30份的丁香、15～50份的花椒、15～50份的牵牛子、3～10份的甘遂、15～50份的赤芍、15～50份的丹参和15～50份的桃仁。
7.发明人通过现代药理学研究发现，丁香中的丁香酚和乙酰丁香酚有促进胆汁分泌的活性成分；且丁香能抑制花生四烯酸代谢作用从而发挥抗炎作用。离体实验都表明丁香酚和乙酰丁香酚对各种组织细胞合成前列腺素有可逆性抑制作用，丁香酚和乙酰丁香酚的ic50远低于阿司匹林，与吲哚美辛相当；丁香酚为抗氧化剂，能清除自由基中间体，而表现出环氧化酶和脂氧化酶双通路阻断作用。
8.上述软坚散组合物中花椒具有保肝作用，实验表明，花椒水提物能对抗四氯化碳诱发急性肝损伤大鼠血清gpt升高作用；花椒还具有镇痛作用，通过改变钠离子通道的性状，造成开放减少，使膜对钠离子的通透性降低以致消失，此时钠离子通道处于完全失活状态，兴奋传导阻断，痛觉信息不能向中枢传递，从而发挥镇痛效应；且花椒具有抗氧化作用。
9.上述软坚散组合物中牵牛子的醇提取物有抑制癌细胞生长、介导细胞凋亡和自噬、促进骨细胞分化等多种药理作用。研究发现，牵牛子醇提取物在体外可抑制肝癌细胞生
长，其机制为有效抑制端粒酶活性，从而抑制肿瘤细胞生长。
10.上述软坚散组合物中甘遂中的二萜类化合物和三萜类化合物都具有抗肿瘤作用；甘遂提取物通过破坏肿瘤细胞的细胞膜和线粒体进而抑制肿瘤细胞的生长；同时甘遂具有抗氧化的特性，能增强超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶的活性，减少过氧化物的羟基乙基的产生，抑制脂质过氧化增加。
11.上述软坚散组合物中桃仁有防护肝细胞脂质的过氧化损伤；并能通过提高肝组织胶原酶活性和抑制肝贮脂细胞的活化，有效抑制胶原合成，促进其分解，使肝组织结构趋于正常。临床研究发现，桃仁提取物能调节肝硬化的免疫功能，能提高患者淋巴细胞转化率、外周血中cd3+和cd4+细胞的百分率、nk细胞活性及血清补体c3、c4水平，降低血清中igg、iga、siga含量，并能促进血中cic的清除。
12.上述软坚散组合物中赤芍具有保肝作用，对于急性中毒肝损伤模型，赤芍的使用可使死亡率下降，肝萎缩程度明显减轻；可显著抑制血清alt的升高；能保护肝细胞膜和细胞器损伤，减轻肝细胞变性坏死与间质炎细胞浸润；临床和实验研究均可见赤芍可改善肝炎后肝纤维化变化，促进肝纤维组织的重吸收；同时赤芍的护肝作用还可能与刺激血浆纤维联结蛋白水平升高、改善肝微循环、降低门脉压等有关。
13.上述软坚散组合物中丹参有保护肝损伤、促进肝细胞再生及抗肝纤维化的作用。丹参通过减少肿瘤坏死因子
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α的合成而发挥作用；促进dna合成及细胞分裂增殖；能抑制肝细胞脂质过氧化反应，并诱导细胞色素p
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450的合成，能增加损伤肝细胞dna、rna及蛋白质的含量，有利于促进肝细胞的再生与修复；同时丹参能直接有效地抑制成纤维细胞合成基质，能抑制人胚肝细胞胶原合成，大剂量的丹参有激活胶原酶的作用，同时能改善肝脏微循环障碍，促进肝窦血流的恢复也与其抗肝纤维化作用有关。
14.上述软坚散组合物中牵牛子苦寒，归肺、肾、大肠经，有泻水通便、消痰涤饮之功；上述软坚散组合物中丁香、花椒性温，二者配合能温中止痛、补肾助阳，二者与牵牛子搭配，可制约其寒性，减少毒副作用，并通过温补脾肾之阳增加逐水之效，尤其适合肝硬化腹水的治疗；上述软坚散组合物中丹参、赤芍、桃仁三者配合能增强活血化瘀功效。赤芍主入肝经，善走血分，既能清泻肝毒又能散瘀止痛；丹参能祛瘀生新，活血而不伤正，善于活血化瘀而消癥散结止痛；红花味辛性温，既善活血通经又善祛瘀止痛，且因辛散温通，制约丹参、赤芍寒凉，三者配合既可治疗肝硬化的血瘀的本质又不伤正气；上述软坚散组合物中各成分合而成方，性味平和，共奏活血逐瘀，软坚散结之效。上述软坚散组合物通过配合丁香、花椒、牵牛子、甘遂、赤芍、丹参和桃仁能起着到协同增效的作用，对于肝硬化治疗有一定疗效，利用中药贴敷疗法，能通过经络感传、透皮作用能以恒定的给药速率延长药物释放时间，同时能避免肝脏首过效应及肠道灭活作用，提高药物利用率，同时减少药物的不良反应及身体负担，提高应用安全性，能够成功地治疗肝硬化。
15.优选地，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：15～25份的丁香、25～40份的花椒、25～40份的牵牛子、5～8份的甘遂、25～40份的赤芍、25～40份的丹参和25～40份的桃仁。
16.发明人通过研究发现，上述软坚散组合物中丁香、花椒、牵牛子、甘遂、赤芍、丹参和桃仁的重量比例符合上述比例时，软坚散组合物对于肝硬化的治疗效果更好。
17.优选地，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：15～20.6份的丁香、25～40份
的花椒、25～40份的牵牛子、5～8份的甘遂、25～40份的赤芍、25～40份的丹参和25～40份的桃仁。
18.发明人通过研究发现，上述软坚散组合物中丁香、花椒、牵牛子、甘遂、赤芍、丹参和桃仁的重量比例符合上述比例时，软坚散组合物对于肝硬化的治疗效果更好。
19.优选地，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：15～20.6份的丁香、34.4～40份的花椒、25～40份的牵牛子、5～8份的甘遂、25～40份的赤芍、25～40份的丹参和25～40份的桃仁。
20.发明人通过研究发现，上述软坚散组合物中丁香、花椒、牵牛子、甘遂、赤芍、丹参和桃仁的重量比例符合上述比例时，软坚散组合物对于肝硬化的治疗效果更好。
21.优选地，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：15～20.6份的丁香、34.4～40份的花椒、25～34.4份的牵牛子、5～8份的甘遂、25～40份的赤芍、25～40份的丹参和25～40份的桃仁。
22.优选地，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：15～20.6份的丁香、34.4～40份的花椒、25～34.4份的牵牛子、5～6.8份的甘遂、25～40份的赤芍、25～40份的丹参和25～40份的桃仁。
23.优选地，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：15～20.6份的丁香、34.4～40份的花椒、25～34.4份的牵牛子、5～6.8份的甘遂、25～34.4份的赤芍、34.4～40份的丹参和25～34.4份的桃仁。
24.发明人通过研究发现，上述软坚散组合物中丁香、花椒、牵牛子、甘遂、赤芍、丹参和桃仁的重量比例符合上述比例时，软坚散组合物对于肝硬化的治疗效果更好。
25.优选地，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：20.6份的丁香、34.4份的花椒、34.4份的牵牛子、6.8份的甘遂、34.4份的赤芍、34.4份的丹参和34.4份的桃仁。
26.发明人通过研究发现，上述软坚散组合物中丁香、花椒、牵牛子、甘遂、赤芍、丹参和桃仁的重量比例符合上述比例时，软坚散组合物对于肝硬化的治疗效果更好。
27.本发明还提供了一种上述任一所述软坚散组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
28.(1)将甘遂单独粉碎成细粉得到甘遂粉，放置备用；
29.(2)将丁香、花椒、牵牛子、赤芍、丹参和桃仁按照重量配比掺合后粉碎成细粉得到混合粉，将甘遂粉与混合粉按照重量比混合。
30.本发明的有益效果在于：本发明提供了一种软坚散组合物，本发明的软坚散组合物通过配合丁香、花椒、牵牛子、甘遂、赤芍、丹参和桃仁能起着到协同增效的作用，对于肝硬化治疗有一定疗效，利用中药贴敷疗法，能通过经络感传、透皮作用能以恒定的给药速率延长药物释放时间，同时能避免肝脏首过效应及肠道灭活作用，提高药物利用率，同时减少药物的不良反应及身体负担，提高应用安全性，能够成功地治疗肝硬化。
具体实施方式
31.为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
32.本发明提供一种软坚散组合物，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：10～
30份的丁香、15～50份的花椒、15～50份的牵牛子、3～10份的甘遂、15～50份的赤芍、15～50份的丹参和15～50份的桃仁。
33.实施例1
34.作为本发明实施例的一种软坚散组合物，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：20.6份的丁香、34.4份的花椒、34.4份的牵牛子、6.8份的甘遂、34.4份的赤芍、34.4份的丹参和34.4份的桃仁。
35.实施例2
36.作为本发明实施例的一种软坚散组合物，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：15份的丁香、25份的花椒、25份的牵牛子、8份的甘遂、40份的赤芍、40份的丹参和40份的桃仁。
37.实施例3
38.作为本发明实施例的一种软坚散组合物，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：25份的丁香、40份的花椒、40份的牵牛子、5份的甘遂、25份的赤芍、25份的丹参和25份的桃仁。
39.实施例4
40.作为本发明实施例的一种软坚散组合物，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：10份的丁香、15份的花椒、15份的牵牛子、10份的甘遂、50份的赤芍、50份的丹参和50份的桃仁。
41.实施例5
42.作为本发明实施例的一种软坚散组合物，所述软坚散组合物包括以下重量份的组分：30份的丁香、50份的花椒、50份的牵牛子、3份的甘遂、15份的赤芍、15份的丹参和15份的桃仁。
43.效果例1
44.发明人所在科室近5年使用实施例1软坚散组合物情况
45.表1 2015年
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2019年使用实施例1软坚散组合情况
46.年度2015年2016年2017年2018年2019年使用次数210人次358人次416人次468人次470人次
47.1、实施例1的软坚散组合物的应用效果。
48.(1)黄某某，男，55岁。2018年因反复腹胀入院。入院症见：腹胀，纳眠差，舌淡暗，苔白腻，脉弦。上腹部mr提示肝硬化，脾大，食管下段
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胃底静脉曲张，少量腹水。中医诊断为鼓胀，证型为水湿困脾，西医诊断为肝硬化失代偿期。入院后予常规抗病毒、保肝降酶、补充白蛋白、利尿等治疗，并予软坚散外敷水分穴、关元穴、双侧三阴交穴、双侧血海穴、双侧肝俞穴，3天后腹胀明显减轻后出院。
49.(2)潘某某，男，55岁。2016年因乏力、腹胀入院。入院症见：乏力，脐腹胀满不适，腹痛，大便稀烂，纳眠一般，查体见全腹膨隆，水下肢凹陷性水肿，舌淡红有裂痕，苔少，脉弦细。肝胆胰脾彩超提示肝硬化声像，肝内低回声结节，脾大，脾静脉增宽，腹水。中医诊断为鼓胀，证型为气阴两虚，西医诊断为肝硬化失代偿期。入院后予常规抗病毒、保肝降酶、补充白蛋白、利尿、控制门静脉压等治疗，并予软坚散外敷水分穴、关元穴、双侧三阴交穴、双侧血海穴、双侧肝俞穴，2周后各症状明显减轻后出院。
50.(3)吴某某，男，89岁。2016年因腹胀、双下肢浮肿入院。入院症见：乏力，腹胀，腹痛，双下肢浮肿，大便稀烂，纳眠一般，查体见全腹膨隆，水下肢凹陷性水肿，舌淡红，苔黄腻，脉弦滑。腹部增强ct提示肝硬化，大量腹水。中医诊断为鼓胀，证型为湿热蕴结，西医诊断为肝硬化失代偿期。入院后予抗感染、护肝降酶、利尿等治疗，并予软坚散外敷水分穴、关元穴、双侧三阴交穴、双侧血海穴、双侧肝俞穴，11天后各症状明显减轻后出院。
51.最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。