一种治疗枫糖尿病的化合物的制作方法

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种氨类衍生物在制备治疗枫糖尿病药物中的应用。


背景技术：

2.枫糖尿病又名支链α酮酸脱氢酶缺陷症，因为先天性的α酮酸脱氢酶(bckd)的缺乏，导致体内正常的支链α酮酸不能代谢排出体外，在体内蓄积，引发一系列的症状。具体来说，正常情况下人体内主要的支链氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等会在体内支链氨基酸转氨酶(bcat)的作用下分别降解代谢为α
‑
酮酸(kic)、α
‑
酮
‑
β
‑
甲基戊酸(kmv)、α
‑
酮异戊酸(kiv)。这3种酮酸的进一步代谢则需要支链酮酸脱氢酶复合物(bckd)的参与，如果bckd活性缺乏，会使血液中支链氨基酸的浓度升高，并从尿中排出，产生特殊气味；更会导致这3种酮酸在体内堆积，3种酮酸对人体神经系统是有毒物质，因此引发了枫糖尿病的一系列病症，它是一种常染色体隐性遗传性代谢障碍疾病。
3.枫糖尿病在婴儿群体中发病尤为突出，有这种疾病的婴儿在出生时可能显得正常。但是在三到四天内，就会出现症状，可能包括食欲不振，烦躁和有甜味的尿。尿液中氨基酸含量的升高会产生气味，让人想起枫糖浆。这就是枫糖尿病(msud)取名原因。如果不治疗，病情通常恶化，宝宝会癫痫发作，进入昏迷状态，在生命的头几个月内死亡。且该疾病临床表现极不均一，从无症状到有严重临床表现，诊断不易；同时，由于是常染色体隐性遗传，家族史无法为防治作预测。所以是发病突然，难以预防。目前枫糖尿病的治疗受到广泛关注，当前医学界用于治疗枫糖尿病的方法普遍如下：
4.1、饮食控制，控制体内氨基酸浓度，但是病人需要终身限制饮食，给患者生活带来局限、不便；
5.2、服用大剂量维生素b1(硫胺素)和静脉高能营养，焦磷酸硫胺素可使bckd复合体保持稳定，由此使病人对支链氨基酸的耐受性增加，但是该方法需持续到医院就医治疗，而且长期静脉滴注高能营养，维生素b1等不仅为患者的正常工作生活带来不便，更加重了病患的痛苦；
6.3、透析治疗，清除堆积在血中的大量亮氨酸，该方法同样需持续到医院就医治疗，加重病患经济负担及心理负担；
7.4、肝脏移植，使支链2
‑
氧酸脱氢酶活性明显升高，该法牵扯到巨额费用、手术风险和结果。
8.因此，目前用于治疗枫糖尿病的方法均存在不足，不利于患者的最优治疗。鉴于此现状，本申请从发病症状和机理着手，设计并研究出一组能直接移除患者体内蓄积的支链α酮酸的新药，明显改善枫糖尿病症状。


技术实现要素：

9.本发明的目的是提供一种氨类衍生物在制备治疗枫糖尿病药物中的应用，能直接
移除患者体内蓄积的支链α酮酸，明显改善枫糖尿病症状。
10.为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
11.首先，本发明提供一种通式为h2n
‑
g的化合物在制备治疗枫糖尿病药物中的应用，该化合物能在血浆中与α酮酸发生亲核加成反应，最后生成具有碳氮双键结构的产物。
12.其中，g为nhr或or，r为取代基。
13.所述亲核加成反应的反应通式为：
[0014][0015]
所述治疗枫糖尿病药物包括有效剂量的通式为h2n
‑
g的化合物和药学上可接受的载体，其中，g为nhr或or，r为取代基，所述有效剂量为15
‑
50mg/kg。
[0016]
优选的，r选自：
[0017][0018]
中的任一种。
[0019]
进一步优选的，所述化合物选自：
[0020][0021]
更进一步优选的，所述化合物选自：
[0022]
[0023]
最优选的，所述化合物为
[0024]
选择异烟肼为最优药物，因为异烟肼水溶性好，口服易吸收，选择性高，副作用少，毒性很小，能很好地达到治疗效果，同时价格便宜，有利于在贫困地区普及。
[0025]
一种治疗枫糖尿病的药物，包含上述化合物及药学上可接受的载体，所述化合物的有效剂量为15
‑
50mg/kg。
[0026]
优选的，所述药物的剂型选自口服剂、注射剂、鼻喷剂、舌下片、吸入剂、植入剂中的任一种；进一步优选为口服剂。
[0027]
所述口服剂型选自片剂、口服液、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂的任一种。
[0028]
所述药学上可接受的载体选自抗菌剂、抗氧剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂或赋香剂的任一种或其组合。
[0029]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0030]
本发明的化合物能直接移除患者体内蓄积的支链α酮酸，明显改善枫糖尿病症状，同时易于服用、吸收快，毒性小，副作用少，价格低廉，利于普及。
附图说明
[0031]
图1为α酮酸与异烟肼在血浆中发生反应所得反应产物a结构谱图；
[0032]
图2为α酮酸与异烟肼在血浆中发生反应所得反应产物b结构谱图；
[0033]
图3为α酮酸与异烟肼在血浆中发生反应所得反应产物c结构谱图。
具体实施方式
[0034]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。为了清楚，不描述实际实施例的全部特征。在下列描述中，不详细描述公知的功能和结构，因为它们会使本发明由于不必要的细节而混乱。应当认为在任何实际实施例的开发中，必须做出大量实施细节以实现开发者的特定目标。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
[0035]
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0036]
实施例1异烟肼对msud模型小鼠的治疗作用
[0037]
异烟肼结构式为：
[0038]
1.1选取30只25g枫糖尿病模型小鼠(imsud小鼠)作为实验对象，分成3组，每组10只进行试验。第1组为对照组灌胃生理盐水20mg/kg，第2组灌胃vitaminb1 20mg/kg，第3组
灌胃异烟肼20mg/kg。放置相同环境培养，连续给药3天后，异烟肼组小鼠血清内α酮酸的量显著低于其他两组(p<0.01)，异烟肼组小鼠存活率也明显提高(p<0.01)。
[0039]
1.2与1.1不同的是，第3组灌胃异烟肼15mg/kg，连续给药3天后，异烟肼组小鼠血清内α酮酸的量明显低于其他两组(p<0.05)，异烟肼组小鼠存活率也明显提高(p<0.01)。
[0040]
1.3与1.1不同的是，第3组灌胃异烟肼50mg/kg，连续给药3天后，异烟肼组小鼠血清内α酮酸的量显著低于其他两组(p<0.01)，异烟肼组小鼠存活率也明显提高(p<0.05)。
[0041]
实施例2苯乙肼对msud模型小鼠的治疗作用
[0042]
苯乙肼结构式为：
[0043]
选取30只25g枫糖尿病模型小鼠(imsud小鼠)作为实验对象，分成3组，每组10只进行体内试验。第1组为对照组灌胃生理盐水25mg/kg，第2组灌胃vitamin b1 25mg/kg，第3组灌胃苯乙肼25mg/kg。放置相同环境培养，连续给药3天后，苯乙肼组小鼠血清内α酮酸的量显著低于其他两组(p<0.01)，苯乙肼组小鼠存活率也明显提高(p<0.05)。
[0044]
实施例3卡比多巴对msud模型小鼠的治疗作用
[0045]
卡比多巴结构式为：
[0046]
选取30只25g枫糖尿病模型小鼠(imsud小鼠)作为实验对象，分成3组，每组10只进行体内试验。第1组为对照组腹腔注射生理盐水30mg/kg，第2组腹腔注射vitaminb1 30mg/kg，第3组腹腔注射卡比多巴30mg/kg。放置相同环境培养，连续给药3天后，卡比多巴组小鼠血清内α酮酸的量显著低于其他两组(p<0.01)，卡比多巴组小鼠存活率也明显提高(p<0.05)。
[0047]
实施例4肼屈嗪对msud模型小鼠的治疗作用
[0048]
肼屈嗪结构式为：
[0049]
选取30只25g枫糖尿病模型小鼠(imsud小鼠)作为实验对象，分成3组，每组10只进行体内试验。第1组为对照组灌胃生理盐水20mg/kg，第2组灌胃vitaminb1 20mg/kg，第3组灌胃肼屈嗪15mg/kg。放置相同环境培养，连续给药3天后，肼屈嗪组小鼠血清内α酮酸的量显著低于其他两组(p<0.01)，肼屈嗪组小鼠存活率也明显提高(p<0.01)。
[0050]
实施例5苄氧基胺盐酸盐对msud模型小鼠的治疗作用
[0051]
苄氧基胺盐酸盐结构式为：
[0052]
选取30只25g枫糖尿病模型小鼠(imsud小鼠)作为实验对象，分成3组，每组10只进行体内试验。第1组为对照组腹腔注射生理盐水40mg/kg，第2组腹腔注射vitamin b1 40mg/kg，第3组腹腔注射苄氧基胺盐酸盐40mg/kg。放置相同环境培养，连续给药3天后，苄氧基胺盐酸盐组小鼠血清内α酮酸的量显著低于其他两组(p<0.01)，苄氧基胺盐酸盐组小鼠存活率也明显提高(p<0.05)。
[0053]
经体内外血浆实验验证，α酮酸与以上化合物在血浆中均发生亲核加成反应，其反应产物结构经过ms确认。
[0054]
以异烟肼为例，反应式为：
[0055][0056]
所得产物结构表征如附图1、2、3所示。
[0057]
上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。