包含美洛昔康的药物组合物的制作方法

本申请是申请人于2016年4月11日提交的申请号为201680009582.7、题为“包含美洛昔康的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月10日递交的美国临时申请no.62/114,215和2015年11月25日递交的美国临时申请no.62/259,993的权益，每个所述申请均通过引用整体并入本文。本发明涉及包含美洛昔康的药物组合物。本发明公开了包含nsaid的组合物，例如与环糊精和/或碳酸盐或碳酸氢盐组合的美洛昔康。这些组合物可以口服施用，例如改善nsaid用于治疗诸如疼痛的病症的生物利用度或药代动力学。
背景技术：
：美洛昔康(meloxicam)，结构式如下所示：是一种非甾体抗炎(nsaid)药物，具有抗炎、镇痛和解热活性。美洛昔康的作用机制可能与在花生四烯酸级联的初始步骤中涉及的前列腺素合成酶(环加氧酶，cox)抑制有关，导致前列腺素、血栓素和前列腺素的形成减少。技术实现要素：美洛昔康和一些其他nsaid具有较差的水溶性，这可能会降低生物利用度，并减缓其使用而导致的疼痛缓解的发作。增加美洛昔康的溶解度和生物利用度的一种手段是通过使用环糊精。环糊精(也称为环状直链淀粉)通常是形成桶状形状的环状多糖。环糊精有助于提高其他分子的生物利用度，因为环糊精在内部是疏水性的，内部的亲水性有助于促进分子的运输。天然存在的环糊精包括6个、7个和8个葡萄糖单元(分别为α，β和γ-环糊精)。然而，含有更多或更少的葡萄糖单元的合成环糊精是可能的。在水溶液中，环糊精可以通过将药物掺入环糊精环的中心/疏水部分来与药物形成复合物(即包合物或包合复合物)；尽管如此，也已知环糊精化合物以胶束型结构在药物周围聚集。环糊精的这种能力可能允许它们充当载体以增加可溶性较小的药物的生物利用度。一些实施方式包括美洛昔康在环糊精中的包合物。一些实施方式包括剂型，其包含：1)美洛昔康和环糊精的包合物，或2)美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐的包合物。一些实施方式包括口服施用美洛昔康的方法，包括向需要治疗的患者口服施用本文所述的剂型。一些实施方式包括静脉内施用美洛昔康的方法，包括向需要治疗的患者静脉内施用本文所述的剂型。本文公开了环糊精和美洛昔康与碳酸氢盐的包合物的制剂及其使用方法。本文公开了通过口服、肠内、静脉内、肌内、皮下、鼻内或其它肠外途径将美洛昔康与环糊精递送至受试者的制剂和方法。本文还公开了通过口服、肠内、静脉内、肌内、皮下、鼻内或其它肠外途径向受试者递送带有美洛昔康、环糊精和碳酸氢盐的剂型来治疗疼痛和与疼痛的相关的病症的方法。附图说明图1是实施例2中描述的并且包含在表6中的结果的描绘。图2是实施例2中描述的并且包含在表6中的结果的另一个描绘。图3是实施例2中描述的并且包含在表6中的结果的另一个描绘。图4是实施例2中描述的并且包含在表6中所述的结果的另一个描绘。图5是实施例2中描述的并且包含在表6中的的结果另一个描绘。图6是实施例2中描述的并且包含在表6中的结果的另一个描绘。图7是实施例2中描述的并且包含在表6中的结果的另一个描绘。图8是实施例2中描述的并且包含在表6中的结果的另一个描绘。图9是实施例2中描述的并且包含在表6中所述的结果的另一个描绘。图10是实施例2中描述的并且包含在表6中的结果的另一个描绘。具体实施方式本文提供了具有nsaid(例如美洛昔康)和环糊精(任选在包合物中)和/或碳酸氢盐的剂型，以及使用该剂型的治疗方法。剂型可以肠内给药，包括但不限于口服、舌下或直肠递送，或肠外给药，包括但不限于静脉内、肌内、鼻内或皮下递送。一些方法包括施用组合与以下一起配制的nsaid的产品：a)环糊精和/或b)缓冲剂。在一些实施方式中，该方法包括用包含美洛昔康和环糊精和/或碳酸盐/碳酸氢盐的药物制剂治疗患者。方法实施方式还可以包括治疗患者以提高患者中美洛昔康的生物利用度或增加美洛昔康变得生物可利用的速率。术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”广泛地包括任何种类的治疗活动，包括诊断、治疗、缓解或预防人或其他动物的疾病，或任何其他将影响人体或其他动物体的结构或任何功能的活动。剂型可用于治疗或缓解任何类型的疼痛，包括但不限于炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、局部疼痛、全身性疼痛、癌症相关的疼痛、急性疼痛、由于损伤引起的疼痛、由于疾病(例如发烧)引起的疼痛、手术后疼痛等。在某些情况下，疼痛缓解可能是姑息性的(palliative)，或者可以提供疼痛缓解，而与改善疾病或病症或者疾病或病症的潜在原因无关。例如，虽然潜在疾病(underlyingdisease)可能没有改善或可能继续进展，但患有该疾病的个体可能会经历疼痛缓解。在一些实施方式中，疼痛影响肌肉、神经、软骨、骨、韧带、肌腱、腱鞘、毛囊或关节。在一些实施方式中，也可以施用剂型以缓解关节炎疼痛。在一些实施方式中，可以施用剂型以缓解关节炎的其他体征和/或症状。关节炎的实例包括但不限于类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎(少关节病和多关节病)、骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、血清阴性(非类风湿病)关节病、非关节性风湿病、关节周围疾病、轴向脊柱关节炎、髋关节短暂性骨关节炎、椎体压缩性骨折、骨质疏松症和包括夏柯氏足(charcot'sfoot)的神经病理性关节病、包括强直性脊柱炎的轴向脊柱关节炎和sapho综合征。在其它实施方式中，关节炎疼痛可以是慢性的或急性的。在一些实施方式中，可以施用剂型以缓解关节炎(包括但不限于骨关节炎)的体征和/或症状，对于一些方法，施用剂型可以实现持续至少约1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、至少约8小时、约8小时至约24小时、或约24小时的疼痛减少。在其它实施方式中，在施用剂型之后约10分钟，约30分钟，约1小时，约2小时，约3小时，约4小时，约5小时，约6小时，小于15分钟，小于20分钟，30分钟，小于1小时，小于2小时，小于3小时，约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或60分钟时，或由这些范围结合的其它时间段，观察到剂型的施用可以实现疼痛减少。在一些实施方式中，还可以施用剂型以缓解神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、单神经病变、幻肢疼痛、坐骨神经痛、阴部神经痛和中枢性疼痛。神经性疼痛的其它原因可能包括但不限于癌症相关疼痛、腰神经根压迫、脊髓损伤、中风后疼痛、中枢性多发性硬化疼痛、hiv相关神经病变、以及放射治疗或化疗相关的神经病变。治疗的神经性疼痛可以是慢性或急性的。在一些方法中，可以施用剂型以缓解炎性疼痛，包括炎性肌肉骨骼疼痛、由于损伤引起的疼痛、关节炎疼痛和复杂的局部疼痛综合征。在其它实施方式中，炎性疼痛可以是慢性的或急性的。关节炎是指与疼痛相关的炎性关节疾病。关节炎疼痛的实例包括但不限于与骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、关节周围疾病、包括夏柯氏足的神经病性关节病、包括强直性脊柱炎的轴向脊柱关节炎和sapho综合征。所治疗的炎性关节疾病可以是慢性或急性的。对于一些方法，可以施用美洛昔康以缓解肌肉骨骼疼痛。肌肉骨骼疼痛的实例可包括但不限于背痛、腰下部疼痛(例如腰骶痛)、颈部疼痛、感染、痉挛、肌腱炎、上髁炎(epidondylitis)、腕管综合征、关节疼痛、纤维肌痛、由于损伤引起的疼痛、隧道综合征、与骨折相关的疼痛、扭伤、纤维性发育异常、成骨不全、佩吉特氏病(paget’sdiseaseofbone)、短暂的骨质疏松症和髋关节的短暂性骨质疏松症。在其它实施方式中，肌肉骨骼疼痛可以是慢性的或急性的。用本文所述的剂型治疗疾病或病症的人可以是任何年龄。例如，这个人可能有约10岁到大约90岁、约20岁到约80岁、约30岁到约75岁、约40岁到约70岁、约1岁到约16岁、约80岁到约95岁、约18岁以上、约20岁以上、约25岁以上、约30岁以上、约40岁以上、约45岁以上、约50岁以上、约55岁以上、约60岁以上、约65岁以上、或者在这些值所界定的范围内或这些值之间的任何年龄。在一些实施方式中，用包含美洛昔康或另一种nsaid的剂型治疗疾病或病症的人已遭受疼痛或与疼痛相关的病症至少1天、至少1周、至少2周、至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少6个月、或至少1年、或者在这些值所界定的范围内或这些值之间的任何持续时间。用于具有美洛昔康的剂型中的环糊精可以包括环糊精、环糊精衍生物和/或其盐。美洛昔康和环糊精的包合物相对于非复合美洛昔康可能更具水溶性。环糊精可以是天然存在的环糊精(例如α、β或γ-环糊精)或合成环糊精。在一些实施方式中，可以使用α-环糊精、其衍生物或其盐。α-环糊精可以包括但不限于(2,3,6-三-o-乙酰基)-α-环糊精、(2,3,6-三-o-甲基)-α-环糊精、(2,3,6-三-o-辛基)-α-环糊精、6-溴-6-脱氧-α-环糊精、6-碘-6-脱氧-α-环糊精、(6-o-叔丁基-二甲基硅烷基)-α-环糊精，丁基-α-环糊精、琥珀酰基-α-环糊精、(2-羟丙基)-α-环糊精或其组合。在一些实施方式中，可以使用β-环糊精、其衍生物或其盐。β-环糊精可以包括但不限于羟丙基-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、6-o-α-d-葡萄糖基-β-环糊精、6-o-α-麦芽糖基-β-环糊精、6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精、(2,3-二-o-乙酰基-6-o-磺基)-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、(dmβcd)、三甲基-β-环糊精(tmβcd)、(2,3-二-o-甲基-6-o-磺基)-β-环糊精、(2,6-二-o-甲基)-β-环糊精、(2,6-二-o-乙基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-甲基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-乙酰基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-苯甲酰基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-乙基)-β-环糊精、6-碘-6-脱氧-β-环糊精、6-(二甲基叔丁基硅烷基)-6-脱氧-β-环糊精、6-溴-6-脱氧-β-环糊精、单乙酰基-β-环糊精、二乙酰基-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、(3-o-乙酰基-2,6-二-o-甲基)-β-环糊精、(6-o-麦芽糖基)-β-环糊精、(6-o-磺基)-β-环糊精、(6-o-叔丁基二甲基硅烷基-2,3-二-o-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰基-(2-羟丙基)-β-环糊精、(2,6-二-o-)乙基-β-环糊精、(2-羧乙基)-β-环糊精(cmeβcd)、羟乙基-β-环糊精(heβcd)、(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精(hpβcd)、(3-羟丙基)-β-环糊精(3hpβcd)、(2,3-羟丙基)-β-环糊精(dhpβcd)、丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、硅烷基((6-o-叔丁基二甲基)-2,3-二-o-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰基-β-环糊精、(2-羟基异丁基)-β-环糊精、随机甲基化的β-环糊精、支链β-环糊精或其组合。在其它实施方式中，β-环糊精可以是磺基烷基醚环糊精、衍生物或其盐。磺基烷基醚环糊精衍生物的实例可包括但不限于磺丁基醚-β-环糊精(例如sbeβcd、betadex、captisol)。在一些实施方式中，sbeβcd可以具有每个环糊精分子约4-8个、约5-8个、约4-7个、约6-7个或约6.5个磺丁基醚基团。在一些实施方式中，可以使用γ-环糊精、其衍生物或其盐。γ-环糊精可以包括羧甲基-γ-环糊精、(2,3,6-三-o-乙酰基)-γ-环糊精、(2,3,6-三-o-甲基)-γ-环糊精、(2,6-二-o-戊基)-γ-环糊精、6-(二甲基-叔丁基硅烷基)-6-脱氧-γ-环糊精、6-溴-6-脱氧-γ-环糊精、6-碘-6-脱氧-γ-环糊精、(6-o-叔丁基二甲基硅烷基)-γ-环糊精、琥珀酰基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、乙酰基-γ-环糊精、丁基-γ-环糊精，或其组合。在一些实施方式中，剂型可以包括碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢铵或其组合。碳酸氢盐可能有助于提高美洛昔康的生物利用度。在其它实施方式中，剂型可包括碳酸盐、其衍生物或其盐。碳酸盐的实例可以包括碳酸铝、碳酸铵、碳酸钡、碳酸钙、碳酸钴(ii)、碳酸镧、碳酸锂、碳酸镁、碳酸锰(ii)、碳酸钾、碳酸钠或其组合。在一些实施方式中，通过施用包含美洛昔康盐形式的剂型，通过与美洛昔康和环糊精一起产生包合物和/或通过包括碳酸氢盐，可以在这些病症的一种病症的治疗方面实现剂型的生物利用度增强。与其他美洛昔康剂型相比，这可以允许所用的美洛昔康的摩尔量减少。除非另有说明，否则通过结构、名称或任何其他方式，对本文化合物(例如美洛昔康或环糊精)的任何提及包括药学上可接受的盐、替代固体形式，例如多晶型物、溶剂合物、水合物、对映异构体、互变异构体、氘改性形式或任何其它可以在本文所述的化合物使用条件下快速转化为本文所述化合物的化学物质。在一些实施方式中，与单独施用美洛昔康相比，使用环糊精、碳酸盐或碳酸氢盐可将美洛昔康的口服生物利用度提高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至多约100％、至多约200％、或者在这些值所界定的范围内或这些值之间的任何量。由于改善的生物利用度，剂型可以包含或受试者可以接收到以摩尔计比以其他方式施用的更少的美洛昔康。例如，与以美洛昔康的方式施用相比，所述剂型可以少包含或哺乳动物可以少收到至少约10摩尔％、至少约20摩尔％、至少约30摩尔％、至少约40摩尔％、至少约40摩尔％、至少约50摩尔％、至少约60摩尔％、至少约70摩尔％、至少约80摩尔％、至少约85摩尔％、和/或最多约90摩尔％的美洛昔康、或者在这些值所界定的范围内或这些值之间的任何量。在其它实施方式中，与使用其它nsaid、阿片样物质或其他疼痛药物而不用美洛昔康与环糊精、碳酸盐和/或碳酸氢盐相比，其它nsaid、阿片样物质或其它止痛药物的使用可以减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％、至多约100％。在一些实施方式中，剂型可以含有约1-50mg、约1-10mg、约1-5mg、约10-40mg、约1-35mg、约1-25mg、约1-15mg、约5-20mg、约5-10mg、约5-15mg、约10-20mg、约20-30mg、约30-40mg、约40-50mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约15mg、约30mg的美洛昔康，或由这些值所界定的范围内或这些值之间的任何量的美洛昔康。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，例如每小时一次给药至每天一次给药，每日两次给药，每天给药1至12次，每天3次、4次、5次或6次等。在一些实施方式中，美洛昔康可以每天安全地施用2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次，或每天约3至约10次，每天一次，或较不频繁地，例如每周一次、每两周一次、每月一次等。对于一些剂型，美洛昔康与取代的β-环糊精或其它可以配制成固体剂型的其它环糊精形成复合物。这样的剂型可适用于口服施用。美洛昔康-环糊精包合物也可以溶解在水或另一种溶剂中以形成肠外制剂。然而，美洛昔康和取代的β-环糊精或其它环糊精的物理混合物也可以用于口服或肠外剂型。形成美洛昔康和环糊精的包合物可有助于改善剂型的性质。对于一些包合物，美洛昔康和环糊精(例如sbeβcd)可以具有约0.5-2的摩尔比(0.5的摩尔比是0.5摩尔美洛昔康：1摩尔环糊精)、约0.5-0.7的摩尔比、约0.6-0.8的摩尔比、约0.7-0.9的摩尔比、约0.8-1的摩尔比、约0.9-1.1的摩尔比、约1-1.2的摩尔比、约1.1-1.3的摩尔比、约1.2-1.4的摩尔比、约1.3-1.5的摩尔比、约1.4-1.6的摩尔比、约1.5-1.7的摩尔比、约1.6-1.8的摩尔比、约1.7-1.9的摩尔比、约1.8-2的摩尔比、约0.8-1.2的摩尔比、约1的摩尔比，或由任何这些值界定的范围内的任何比例。对于一些剂型，可以以如下的量使用环糊精(例如sbeβcd)，其与美洛昔康的重量比在约1-1000的范围内(例如，每1g美洛昔康1g环糊精的重量比为1)，在约1-20、约1-10、约1-15、约2-4、约3-5、约4-6、约5-7、约6-8、约7-9、约8-10的范围内，或由这些值界定的范围内或这些值之间的任何重量比。对于一些剂型，可以以如下的量使用环糊精(例如sbeβcd)，其与美洛昔康的重量比在约0.001-1的范围内(例如，每1g美洛昔康0.1克环糊精的重量比为0.1)，在约0.01-1、约0.05-1、约0.1-1、约0.2-1、约0.3-1、约0.4-1、约0.5-1、约0.6-1、约0.7-1、约0.8-1的范围内，或由任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何重量比。所用的每种类型的环糊精可以具有不同的比例。对于一些剂型，环糊精可以以约1-200mg、25-175mg、约50-150mg、约25-100mg、约75-150mg、约100-175mg、约20-80mg、约25-50mg、约60-100mg、约80-100mg、约80-120mg、约100-120mg、约100-140mg、约120-160mg、约140-180mg、约30-90mg、约40-80mg、约50-70mg、约55-65mg、约60-62mg的量存在，或由任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何量。对于一些方法，口服(例如通过片剂、胶囊、酏剂等)递送美洛昔康和环糊精(如取代的β-环糊精)的包合物。其他潜在的给药途径包括静脉内、肌肉内、鼻内、冻干肠外、皮下、经皮、经粘膜或通过其它肠外途径。美洛昔康也可以单独递送或与环糊精非复合地递送。一些剂型含有约1-2000mg、约1-1000mg、约100-1000mg、约200-800mg、约1-500mg、约1-200mg、约1-100mg、约50-750mg、约500-1000mg、约100-500mg、约100-300mg、约500-1000mg、约300-700mg、约400-600mg、约50-250mg、约250-750mg、约100-200mg、约200-300mg、约300-400mg、约400-500mg、约500-600mg、约600-700mg、约700-800mg、约800-900mg、约150-650mg、约350-850mg的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)，或由任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何量的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)。一些剂型含有约1-1000mg、约1-500mg、约1-200mg、约1-100mg、约50-750mg、约500-1000mg、约100-500mg、约100-300mg、约200-800mg、约500-1000mg、约300-700mg、约400-600mg、约50-250mg、约250-750mg、约100-200mg、约200-300mg、约300-400mg、约400-500mg、约500-600mg、约600-700mg、约700-800mg、约800-900mg、约150-650mg、约350-850mg的碳酸盐，或在由任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何量的碳酸盐。在一些实施方式中，美洛昔康的每日剂量(例如，口服剂量、肠外剂量等)为约2-5mg、约2-6mg、约2-7mg、约2-8mg、约2-9mg、约2-10mg、约2-11mg、约2-12mg、约2-13mg、约2-14mg、约2-15mg、约2-16mg、约2-17mg、约2-18mg、约2-19mg、约2-20mg、约2-21mg、约2-22mg、约2-23mg、约2-24mg、约2-25mg、约2-26mg、约2-27mg、约2-28mg、约2-29mg、约2-30mg、约2-35mg、约2-40mg、约5-10mg、约10-15mg、约15-20mg、约20-25mg、约25-30mg、约30-35mg，或在任何这些值所界定的范围内的任何量。在一些实施方式中，美洛昔康的每周剂量(例如口服剂量)为约1-1000mg、约1-500mg、约10-250mg、约100-300mg、约10-100mg、约10-150mg、约10-300mg、约20-150mg、约20-60mg、约30-70mg、约40-60mg、约50-70mg、约70-90mg、约90-110mg、约50mg、约55mg、约100-150mg、约30-100mg，或在由任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何量。每周剂量可以单次给药，一周内给予一次；或者可以在一周内以2、3、4、5、6或7个单独剂量给药。在一些实施方式中，美洛昔康的每月剂量(例如，口服剂量)或在一个月内施用的剂量为约5000mg以下、约4000mg以下、约3000mg以下、约2000mg以下、约1000mg以下、约700mg以下、约600mg以下、约1-4000mg、约1-1000mg、约10-1000mg、约50-1000mg、约10-600mg、约40-600mg、约50-600mg、约40-400mg、约50-200mg、约200-240mg、约240-280mg、约280-320mg、约320-360mg、约360-400mg、约400-450mg、约450-500mg、约500-600mg、约250-350mg、约100-600mg、约40-2000mg、约40-800mg、约100-900mg、约100-800mg、约40-1000mg、约50-1000mg；约100-1000mg、或在任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何月剂量。每月剂量可以单剂量给药，或者作为两个或更多个单独剂量给药。在一些实施方式中，每月剂量以2或3次双周剂量施用。在一些实施方式中，每周剂量以4或5每周剂量施用。在一些实施方式中，每月剂量以28至31次日剂量或56至62次日剂量或更多剂量施用。在一些实施方式中，每月剂量在该月期间以5至15个单独剂量施用。每月剂量可以仅服用1个月，或者可以重复施用2个月或更多个月。在其它实施方式中，剂型可以每周施用一次持续约1个、2个、3个、4个或更多个连续的周，每隔一周或每两周一次或每三周一次。这种方案可以每周一次、每月两次、一个月三次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、或按照医疗专业人员的指示重复。在某些实施方式中，与含有美洛昔康但不含环糊精、酸抑制剂或缓冲剂(例如碳酸氢盐)的剂型相比，药物组合物导致来自剂型的美洛昔康中的生物利用度增加(例如降低的tmax、增加的cmax、增加的auc等)。在一些实施方式中，美洛昔康的生物利用度将随着多次给药而增加。例如，与不含环糊精、酸抑制剂或缓冲剂(例如碳酸氢盐)的剂型中的美洛昔康的生物利用度相比，在约1-10天的给药、约2-6天的给药、约3-5天的给药、约4-6天的给药、约5-8天的给药、约5天的给药、约6天的给药、约7天的给药、约8天的给药、约10天的给药、约15天的给药或者在由任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何时间的给药之后，剂型中美洛昔康的生物利用度可能增加。一些剂型可能导致美洛昔康血浆浓度曲线下面积(auc)的期望范围。例如，美洛昔康的剂量可能导致美洛昔康的auc为约1-150μg·hr/ml、约10-30μg·hr/ml、约20-40μg·hr/ml、约30-50μg·hr/ml、约40-60μg·hr/ml、约50-70μg·hr/ml、约60-80μg·hr/ml、约70-90μg·hr/ml、约80-100μg·hr/ml、约10-100μg·hr/ml、约50-150μg·hr/ml、约25-125μg·hr/ml、约75-150μg·hr/ml、约20-50μg·hr/ml、约40-70μg·hr/ml、约60-90μg·hr/ml、约80-110μg·hr/ml、约100-130μg·hr/ml、约120-150μg·hr/ml、或在由任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何auc。除非另有说明，auc是指在24小时的时间段内(auc0-24)或外推至无穷远(auc0-inf)时计算的最终测量浓度(auc0-t)的auc。在一些实施方式中，剂型可以导致美洛昔康的cmax为约10-2500ng/ml、约100-2250ng/ml、约500-2000ng/ml、约1000-2500ng/ml、约1000-2000ng/ml、约100-900ng/ml、约750-1500ng/ml、约1250-2000ng/ml、约1500-2300ng/ml、约800-1200ng/ml、约1900-2400ng/ml、约50-500ng/ml、约400-950ng/ml、约900-1500ng/ml、约1100-2200ng/ml、约1300-1600ng/ml、约1200-1500ng/ml、约1400-2100ng/ml、约1500-1900ng/ml、约1600-2100ng/ml、约1700-2000ng/ml、约1800-2000ng/ml、约1900-2500ng/ml、约150-1700ng/ml、约1600-1800ng/ml、约1700-1900ng/ml、约1800-2000ng/ml、约1900-2100ng/ml、约2000-2200ng/ml、约2100-2300ng/ml、约2200-2400ng/ml、约2300-2500ng/ml、约2500-3000ng/ml、或在由任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何cmax。例如，本文所述的方法可以降低美洛昔康的tmax。在一些实施方式中，该方法可以包括治疗患者以在施用之后约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟、约120分钟、约180分钟、约1-10小时、约2-9小时、约3-7小时、约4-6小时、约1-5小时、约2-7小时、约3-8小时、约4-9小时、约1-4小时、约2-5小时、约3-6小时、约4-7小时、约5-8小时、约6-9小时、约7-10小时内达到患者中美洛昔康的tmax，或在任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何tmax。在一些实施方式中，包含美洛昔康的剂型可以导致美洛昔康在12小时时的血浆浓度为约0.01-0.5μg/ml、约0.5-0.7μg/ml、约0.6-0.8μg/ml、约0.7-0.9μg/ml、约0.8-1μg/ml、约0.9-1.1μg/ml、约1-1.2μg/ml、约1.1-1.3μg/ml、约1.2-1.4μg/ml、约1.3-1.5μg/ml、约1.4-1.6μg/ml、约1.5-1.7μg/ml、约1.6-1.8μg/ml、约1.7-1.9μg/ml、约1.8-2μg/ml、约1.9-2.1μg/ml、约2-2.2μg/ml、约2.1-2.3μg/ml、约2.2-2.4μg/ml、约2.3-2.5μg/ml、约2.4-2.6μg/ml、约2.5-2.7μg/ml、约2.6-2.8μg/ml、约2.7-2.9μg/ml、约2.8-3μg/ml、约2.9-3.1μg/ml、约3-3.2μg/ml、约3.1-3.3μg/ml、约3.2-3.4μg/ml、约3.3-3.5μg/ml、约3.4-3.6μg/ml、约3.5-3.7μg/ml、约3.6-3.8μg/ml、约3.7-3.9μg/ml、约3.8-4μg/ml、或在任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何血浆浓度。在一些实施方式中，以导致美洛昔康血浆水平(例如cave或平均血浆水平)为约0.01-0.5μg/ml、约0.5-0.7μg/ml、约0.6-0.8μg/ml、约0.7-0.9μg/ml、约0.8-1μg/ml、约0.9-1.1μg/ml、约1-1.2μg/ml、约1.1-1.3μg/ml、约1.2-1.4μg/ml、约1.3-1.5μg/ml、约1.4-1.6μg/ml、约1.5-1.7μg/ml、约1.6-1.8μg/ml、约1.7-1.9μg/ml、约1.8-2μg/ml、约1.9-2.1μg/ml、约2-2.2μg/ml、约2.1-2.3μg/ml、约2.2-2.4μg/ml、约2.3-2.5μg/ml、约2.4-2.6μg/ml、约2.5-2.7μg/ml、约2.6-2.8μg/ml、约2.7-2.9μg/ml、约2.8-3μg/ml、约2.9-3.1μg/ml、约3-3.2μg/ml、约3.1-3.3μg/ml、约3.2-3.4μg/ml、约3.3-3.5μg/ml、约3.4-3.6μg/ml、约3.5-3.7μg/ml、约3.6-3.8μg/ml、约3.7-3.9μg/ml、约3.8-4μg/ml、约0.1-20μg/ml、约0.5-15μg/ml、约0.5-10μg/ml、约5-15μg/ml、约10-20μg/ml、约7.5-15μg/ml、约2-10μg/ml、约1-8μg/ml、约1-6μg/ml、约1-2μg/ml、约0.5-3.5μg/ml、约0.5-7μg/ml、约12-20μg/ml、约8-12μg/ml、约1-4μg/ml、约4-7μg/ml、约7-11μg/ml、约11-15μg/ml、约15-19μg/ml、约16-20μg/ml或在任何这些值界定的范围内或这些值之间的任何量的美洛昔康血浆水平，施用美洛昔康。一个实施方式是用于降低服用nsaid以缓解疼痛以及其他病症的患者的胃肠副作用的风险的方法，特别是在慢性治疗期间，以及用于提高nsaid的生物利用度的方法。在一个实施方式中，该方法涉及产品的施用，所述产品结合了：a)主动提高胃内ph的试剂；和b)用环糊精配制的nsaid。在另一个实施方式中，该方法包括一种产品的施用，所述产品结合了：a)主动提高胃内ph的试剂；b)用环糊精配制的nsaid；和c)缓冲剂。可以在剂型中有效地使用短效或长效酸抑制剂。这种方法还具有能够保护患者免受其他消化道溃疡的影响，其效果可能由于nsaid治疗导致的胃保护性前列腺素的破坏而增强。水性肠外形式的美洛昔康制剂可以包含缓冲液来调节水性制剂的ph至约2至约5的范围内、约3.5至约5的范围内、约5至约11的范围内、约6至约9的范围内、约6至约8的范围内、约6至约7的范围内、或在任何这些值所界定的范围内或这些值之间的任何其它ph。口服形式的美洛昔康制剂可以包含缓冲液来将胃液的ph调节至约2至约5的范围内、约3.5至约5的范围内、约5至约11的范围内、约6至约9的范围内、约6至约8的范围内、约6至约7的范围内、或在任何这些值所界定的范围内之间或这些值之间的任何其它ph。适用于本文的缓冲液的实例包括硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液等在一些实施方式中，剂型可以配制用于口服施用，例如用惰性稀释剂或可食用载体配制，或者将其包封在硬或软壳明胶胶囊中，压制成片剂或直接并入饮食的食物中。对于口服治疗性施用，活性化合物可以与赋形剂一起引入并以可摄入片剂、口腔片剂、包衣片剂、锭剂、胶囊、酏剂、分散体、悬浮液、溶液、糖浆、晶片、贴片等形式使用。片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下一种或多种：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶国赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体。各种其它材料可以作为包衣存在，例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包覆。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、蔗糖(作为甜味剂)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(作为防腐剂)、染料和调味剂(如樱桃或橙调味剂)。可以期望的是，剂型或药物组合物中的材料在所采用的量上是基本无毒的和药学上纯的。一些组合物或剂型可以是液体，或者可以包含分散在液体中的固相。在一些实施方式中，当施用一个或多个单位剂量形式时，剂型还可包含酸抑制剂，所述酸抑制剂以有效提高患者胃ph至至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4且至多至至少5的量存在。术语“酸抑制剂”是指抑制胃酸分泌并增加胃ph的试剂。可以使用特定的h2阻滞剂，也称为h2拮抗剂或组胺h2阻滞剂或拮抗剂，包括但不限于西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、乙溴替丁(ebrotidine)、pabutidine、拉呋替丁(lafutidine)、洛克替丁(loxtidine)、法莫替丁(famotidine)或其组合。可以有效地用作酸抑制剂的其它试剂是质子泵抑制剂，例如奥美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、帕利拉唑(pariprazole)、来明拉唑(leminoprazole)和泰妥拉唑(tenatoprazole)。在一些实施方式中，酸抑制剂的日剂量为约1-200mg，约1-100mg，约1-50mg，约40-80mg，约5-50mg，约20-40mg，约10-50mg，约10-20mg，约20-40mg，约15-50mg，约30-60mg，约10mg，约20mg，约30mg，约40mg或任何任何这些值所界定的范围内或这些值之间的任何其它量。特定质子泵抑制剂的实例包括以5mg至50mg的量存在于单位剂型中的埃索美拉唑；以5mg至50mg的量存在于单位剂型中的奥美拉唑；以5mg至150mg(优选5mg至30mg)的量存在于单位剂型中的兰索拉唑；和以10mg至200mg的量存在于单位剂型中的泮托拉唑。在一些实施方式中，质子泵抑制剂以约10-30mg、约20-40mg、约30-50mg、约40-60mg、约50-70mg、约60-80mg、约70-90mg、或约80-100mg的量存在于剂型中。最近，已经开发出一种较新类型的酸抑制剂，其在酸泵处与钾竞争。该类化合物被称为“可逆质子泵抑制剂”或“酸泵拮抗剂”，也可以使用。实例包括azd-0865、ar-h047108、cs-526、普马拉唑(pumaprazole)、瑞伐拉赞(revaprazan)和索雷普兰(soraprazan)(参见wo9605177和wo9605199)。该组中的其他化合物为h-335/25(astrazeneca，dialogfile128，准入号020806)；sch-28080(scheringplough，dialogfile128，准入号009663)；sch-32651(scheringplough，dialogfile128，准入号006883)和sk&f-96067(cas登记号115607-61-9)。在一些实施方式中，剂型或治疗还包括以有效减少或消除疼痛或炎症的量施用的第二非甾体抗炎药物。nsaid可以包括但不限于：塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、cs-502、jte-522、l-745,337、ns398、阿司匹林、对乙酰氨基酚(根据本发明的目的被认为是nsaid)、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生(naproxen)、奥沙普泰(oxaprozin)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、屈恶昔康(droxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、双氯芬酸(diclofenac)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲芬那酸(mefenamicacid)、二氟尼柳(diflunisal)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、非诺洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(suprofen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、醋氯芬酸(aceclofenac)、托芬那酸(tolfenamicacid)、羟布宗(oxyphenbutazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、保泰松(phenylbutazone)及其组合。应当理解，为了本公开的目的，提及酸抑制剂、nsaid或止痛剂将包括这些化合物的所有常见形式，特别是其药学上可接受的盐。在现有实施方式中，由于在酸抑制剂存在下或在缓冲剂的存在下潜在的正动力学相互作用和nsaid吸收，nsaid的治疗有效量可低于实践中发现的其他方式。在其它实施方式中，剂型或治疗可进一步包括以有效减少或消除疼痛或炎症的量施用阿片样物质。阿片样物质可以包括但不限于(右旋)丙氧芬、α-甲基芬太尼、阿芬太尼、烯丙罗定(allylprodine)、贝奇米特(bezitramide)、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼(carfentanyl)、去甲罗定(desmethylprodine)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、二乙酰吗啡、二氢可待因酮、二氢埃托啡、氢吗啡酮(dimorphone)、地芬诺酯(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、埃托啡(etorphine)、芬太尼、凯托米酮(ketobemidone)、利非他明(lefetamine)、左醋美沙朵(levacetylmethadol)、左美沙芬(levomethorphan)、左啡诺(levorphanol)、洛哌丁胺(loperamide)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美沙酮(methadone)、甲基吗啡(methylmorphine)、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、尼科吗啡(nicomorphine)、羟甲芬太尼(ohmefentanyl)、东罂粟碱(oripavine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、pepap、二甲基吗啡(paramorphine)、喷他佐辛(pentazocine)、非那佐辛(phenazocine)、哌腈米特(piritramide)、罗定(prodine)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、他喷他多(tapentadol)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)或其组合。药物组合物可以是片剂或胶囊形式，其具有：(a)酸抑制剂；和/或(b)缓冲剂；和(c)在施用一种或多种所述单位剂型时，以有效减少或消除患者疼痛或炎症的量存在的非甾体抗炎药(nsaid)。药物组合物的组分可以单独或全部处于立即或延长的释放形式。本文所用的术语“单位剂型”是指用于药物施用的单一实体。例如，结合酸抑制剂和nsaid的单一片剂或胶囊将是单位剂型。“单位剂型”(或“单位剂量形式”)也可以称为“固定剂型”(或“固定剂量形式”)或“固定剂量组合”(或“固定剂量组合”)，并且可互换。在一个实施方式中，单位剂型是多层片剂。在另一个实施方式中，单位剂型适合于向患者口服施用。在另一个实施方式中，单位剂型是片剂。在另一个实施方式中，单位剂型是包含单个核心和在核心外部的一个或多个层的多层片剂。在一些实施方式中，药物组合物可以具有有效量的美洛昔康、环糊精和碳酸盐或碳酸氢盐以增加美洛昔康的生物利用度。在其它实施方式中，药物组合物可以具有有效量的美洛昔康、磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)和碳酸氢钠以增加美洛昔康的生物利用度或降低美洛昔康的tmax。一些口服剂型可以具有肠溶衣或薄膜包衣。在一些实施方式中，剂型可以包含具有肠溶衣的胶囊或片剂。在一些实施方式中，剂型可以包含具有薄膜包衣的胶囊或片剂。本公开的一个实施方式涉及适于向患者施用的单位剂型的药物组合物，其包含：(a)埃索美拉唑，其可以被肠溶衣包围或可以不被肠溶衣包围；(b)碳酸氢钠或碳酸氢钾和/或碳酸钠或碳酸钾；和(c)美洛昔康，其可以与环糊精一起配制或可以不与环糊精一起配制，并且其可以被肠溶衣包围或可以不被肠溶衣包围。在某些实施方式中，与含有美洛昔康但不含酸抑制剂或不含缓冲剂的剂型相比，药物组合物导致美洛昔康从剂型中更快地释放或溶解。考虑了以下实施方式：实施方式1.美洛昔康在环糊精中的包合物。实施方式2.一种剂型，其包含：1)实施方式1的包合物，或2)美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。实施方式3.实施方式2的剂型，其包含包合物，其中所述环糊精包含经取代的β-环糊精。实施方式4.实施方式3的剂型，其中经取代的β-环糊精是磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)或羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。实施方式5.实施方式4的剂型，其中所述环糊精为sbeβcd。实施方式6.实施方式5的剂型，其中对于每个β-环糊精分子sbeβcd具有约6至约7个磺丁基醚基团。实施方式7.实施方式6的剂型，其中所述美洛昔康与sbeβcd的摩尔比为约0.8至约1.2。实施方式8.实施方式6的剂型，其中所述美洛昔康与sbeβcd的摩尔比为约1。实施方式9.实施方式2、3、4、5、6、7或8的剂型，其包含碳酸氢盐。实施方式10.实施方式9的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。实施方式11.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9或10的剂型，其为口服剂型。实施方式12.实施方式2、3、4、5、6、9、10或11的剂型，其中约50mg至约200mg的sbeβcd存在于所述剂型中。实施方式13.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的剂型，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐的存在量为约400mg至约600mg。实施方式14.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的剂型，其中与不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，美洛昔康的tmax降低。实施方式15.实施方式14的方法，其中在施用后约10分钟至约180分钟的范围内时间，在患者体内实现美洛昔康的tmax。实施方式16.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15的剂型，其与不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，具有较高的美洛昔康的口服生物利用度。实施方式17.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的剂型，其还包含酸抑制剂。实施方式18.实施方式17的剂型，其中所述酸抑制剂是质子泵抑制剂。实施方式19.实施方式18的剂型，其中所述质子泵抑制剂是埃索美拉唑。实施方式20.实施方式19的剂型，其中在剂型中存在约30mg至约50mg的埃索美拉唑。实施方式21.口服施用美洛昔康的方法，其包括向需要治疗的患者口服施用实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的剂型。实施方式22.实施方式21的方法，其中施用所述剂型以治疗疼痛。实施方式23.实施方式21的方法，其中施用所述剂型以治疗炎性疼痛。实施方式24.实施方式21的方法，其中施用所述剂型以治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或幼年类风湿性关节炎。实施方式25.一种静脉内施用美洛昔康的方法，其包括将实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14或15的剂型静脉内施用给需要治疗的患者。为了进一步举例说明本发明的某些方面，本发明还具体地提供了如下的一些非限制性技术方案：技术方案1.美洛昔康在环糊精中的包合物。技术方案2.一种剂型，其包含：1)技术方案1所述的包合物，或2)美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。技术方案3.技术方案2所述的剂型，其包含包合物，其中所述环糊精包含经取代的β-环糊精。技术方案4.技术方案3所述的剂型，其中所述经取代的β-环糊精是磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)或羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。技术方案5.技术方案4所述的剂型，其中所述环糊精为sbeβcd。技术方案6.技术方案5所述的剂型，其中对于每个β-环糊精分子所述sbeβcd具有约6至约7个磺丁基醚基团。技术方案7.技术方案6所述的剂型，其中所述美洛昔康与所述sbeβcd的摩尔比为约0.8至约1.2。技术方案8.技术方案6所述的剂型，其中所述美洛昔康与所述sbeβcd的摩尔比为约1。技术方案9.技术方案5所述的剂型，其进一步包含碳酸氢盐。技术方案10.技术方案9所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。技术方案11.技术方案7所述的剂型，其进一步包含碳酸氢盐。技术方案12.技术方案11所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。技术方案13.技术方案2所述的剂型，其为口服剂型。技术方案14.技术方案2所述的剂型，其包含所述包合物，其中约50mg至约200mg的sbeβcd存在于所述剂型中。技术方案15.技术方案2所述的剂型，其包含美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐的存在量为约400mg至约600mg。技术方案16.技术方案2所述的剂型，其中，与不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，美洛昔康的tmax降低。技术方案17.技术方案2所述的方法，其中，在施用后约10分钟至约180分钟的范围内时间，在患者体内实现美洛昔康的tmax。技术方案18.技术方案2所述的剂型，其与不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，具有较高的美洛昔康的口服生物利用度。技术方案19.技术方案2所述的剂型，其包含美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。技术方案20.技术方案19所述的剂型，其中，所述所述碳酸盐或碳酸氢盐为碳酸氢钠，并且所述碳酸氢钠的存在量为约400mg至约600mg。技术方案21.技术方案9所述的剂型，其进一步包含酸抑制剂。技术方案22.技术方案21所述的剂型，其中所述酸抑制剂是质子泵抑制剂。技术方案23.技术方案22所述的剂型，其中所述质子泵抑制剂是埃索美拉唑。技术方案24.技术方案23所述的剂型，其中在所述剂型中存在约30mg至约50mg的埃索美拉唑。技术方案25.口服施用美洛昔康的方法，包括向需要治疗的患者口服施用技术方案2的剂型。技术方案26.技术方案25所述的方法，其中所述剂型包含美洛昔康在sbeβcd中的包合物并且包含碳酸氢盐。技术方案27.技术方案25所述的方法，其中所述碳酸氢盐为碳酸氢钠。技术方案28.技术方案27所述的方法，其中所述剂型包含约300mg至约600mg的碳酸氢钠。技术方案29.技术方案25所述的方法，其中施用所述剂型以治疗疼痛。技术方案30.技术方案26所述的方法，其中施用所述剂型以治疗疼痛。技术方案31.技术方案30所述的方法，其中施用所述剂型以治疗炎性疼痛。技术方案32.技术方案30所述的方法，其中施用所述剂型以治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或幼年类风湿性关节炎。技术方案33.技术方案25所述的方法，其中所述剂型包含美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。实施例1测试不同量的碳酸钾(k2co3)和碳酸氢钠(nahco3)对酸性介质的ph的影响。选择酸性介质来模拟胃液条件。将k2co3或nahco3加入到50ml的0.01nhcl溶液(ph2)中。在加入k2co3或nahco3后测量溶液的ph。然后将去离子水(240ml)加入到混合物中，再次测量ph。结果如表1-4所示。表1.k2co3(0.01nhcl)的结果k2co3(mg)ph252.84356.29458.05508.291009.4320010.1430010.3940010.5545010.58表2.k2co3(0.01nhcl+水)的结果k2co3(mg)ph20010.2730010.4640010.5745010.63表3.nahco3(0.01nhcl)的结果nahco3(mg)ph2005.283005.904006.444506.865008.237508.3010008.36表4.nahco3(0.01nhcl+水)的结果nahco3(mg)ph2005.413005.894006.114506.465008.337508.5410008.60实施例2制备含有美洛昔康和环糊精、k2co3或nahco3的组合的片剂并测试溶解。购买含有单独的美洛昔康()的片剂并也进行溶解测试。测试的片剂列于表5中。在含有美洛昔康和环糊精的片剂使用美洛昔康/环糊精包合物形式的美洛昔康。通过在ph调节的水溶液中混合美洛昔康和环糊精形成包合物。使用缓冲剂调节溶液的ph。然后将得到的可溶性美洛昔康/环糊精包合物进行喷雾干燥。该喷雾干燥的分散体用于制造含有环糊精的片剂。表5.片剂通过将片剂置于0.01nhcl溶液中，以75rpm的搅拌速度和约37℃的容器温度进行酸性介质(选择模拟胃液条件)的溶出度试验。结果示于表6和图1-10中。不同时间点(0、15、30、45、60、90和120分钟)的结果以美洛昔康的百分比(％)表示。表6.溶解结果与含有单独的美洛昔康的片剂相比，含有美洛昔康和环糊精、k2co3或nahco3的各种组合的片剂的美洛昔康溶出度更高。例如，120分钟后，含有nahco3的美洛昔康片剂的溶出度为95％，而单独使用美洛昔康片剂的溶出度2％。在不存在环糊精的情况下，美洛昔康的溶出度随着k2co3的增加而增加。然而，在环糊精的存在下，增加量的k2co3似乎没有增加美洛昔康的溶出度。在测试的最高剂量的碳酸氢钾下，在120分钟时在环糊精存在下的美洛昔康的溶度相比于在不存在环糊精的情况下美洛昔康的溶出度降低约50％。美洛昔康与nahco3的溶出度显著大于在15分钟时最高剂量的k2co3下观察的溶出度(50％对30％)以及在120分钟时(92％对23％)观察到的溶出度。在环糊精和nahco3存在下美洛昔康的溶出度与最高剂量的k2co3在15分钟(85％对26％)和120分钟(86％对12％)相比也显著较大。与碳酸氢钾(导致溶出度降低)相比，在环糊精存在下，nahco3在15分钟时增加了美洛昔康的溶出度。除非另有说明，否则说明书和权利要求中所使用的表示成分、性能(例如说明书和权利要求中所用的分子量、反应条件等)的量的所有数字在所有情况下都应被理解为指示所示的精确值以及被术语“约”所修饰的所有实例。因此，除非有相反的说明，否则说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可以根据寻求获得的期望性质而变化。至少，并不是试图将等同原则的适用范围限制在权利要求书的范围内，每个数值参数至少应该根据所报告的有效数字的数量并通过应用普通舍入技术来解释。在描述本发明的上下文中使用的术语“a”、“an”、“the”和类似的指示物(特别是在所附权利要求的上下文中)以及不使用数量词的情形应被解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或明确地与上下文相矛盾。本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言不应被解释为表示对本发明的实践至关重要的任何非要求保护的元素。本文公开的替代元件或实施方式的分组不应被解释为限制。每个组的成员可以单独地或与组中的其他成员或本文中找到的其他成分的任何组合一起被引用和要求保护。为了方便起见和/或可专利性，预期组中的一个或多个成员可以被包括在组中或从组中删除。当发生任何此类包含或删除时，该说明书被认为包含经修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。本文描述了某些实施例，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，这些描述的实施例的变化对于本领域普通技术人员在阅读前面的描述后将变得显而易见。发明人期望本领域技术人员适当地使用这种变化，并且本发明人旨在以本文具体描述的方式实施本发明。因此，权利要求书包括适用法律允许的权利要求中所列举的主题的所有修改和等同物。此外，除非另有说明或者除非明确地与上下文相矛盾，否则所有可能变化的上述元素的任何组合都是预期的。最后，应当理解，本文公开的实施例是权利要求的原理的说明。可以采用在权利要求的范围内的的其它修改。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导来利用替代性实施方式。因此，权利要求书不限于精确地如所示和所述的实施方式。当前第1页12