一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法与流程

本申请涉及心脑血管药物技术领域，尤其涉及一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法。

背景技术：

果糖二磷酸钠，别名为1,6二磷酸果糖，是存在于人体内的细胞代谢物，能调节葡萄糖代谢中多种酶系的活性，改善细胞缺氧、缺血的状态，有利于受损肝细胞的恢复，可用于心肌缺血、心绞痛、脑梗塞的辅助治疗。外源性的果糖二磷酸钠，能通过激活磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，使细胞内三磷酸腺苷和磷酸肌酸的浓度增加，促进钾离子内流，有益于缺血、缺氧状态下细胞的能量代谢和葡萄糖的利用，从而使缺血心肌减轻损伤。

果糖二磷酸钠注射剂在静脉输注过程中普遍存在的问题是，体内药物适应性较差，容易使病患产生注射疼痛，影响药效发挥，究其原因有：果糖二磷酸钠含多个氢氧根，由于致痛物质氢离子的释放，氢离子作用于神经末梢，使得疼痛发生率高；果糖二磷酸钠是一种高渗透性药物，不合理配用，可使得组织细胞脱水，细胞间液增多、组织水肿或神经末梢受到压迫，破坏药物稳定性或使患者受到刺激性疼痛；另外果糖二磷酸钠针剂中的微粒大小不合理也是导致输液疼痛的一个重要因素。

技术实现要素：

本申请提供了一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法，用于解决现有的果糖二磷酸钠注射剂容易使病患产生注射疼痛，且药物稳定性较差的技术问题。

有鉴于此，本申请提供了一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、备料：按处方备有果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、甘露醇或硝酸异山梨酯、注射用水，其中，注射用水的使用温度不超过40℃；

步骤2、混合：将果糖二磷酸钠、甘露醇或硝酸异山梨酯、亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，均匀搅拌15-35分钟制成混合药液，其中，可通过称取ph调节剂将混合药液的ph值调节至3.0-4.5之间；

步骤3、活性炭脱色：在步骤2制得的混合药液中，加入为混合药液重量的0.05-0.15％的药用活性炭，并在20-40℃的温度下搅拌吸附10-30分钟，随后，过滤除炭制成除炭滤液；

步骤4、精滤除菌：采用微孔滤膜或筒式微孔过滤器对步骤3制得的除炭滤液进行精滤除菌，制得除菌滤液；

步骤5、结晶：将除菌滤液置于结晶装置中，并加入无水乙醇和/或丙酮，搅拌至结晶析出，制得药物晶体；

步骤6、制成无菌粉末：对药物晶体进行过滤、洗涤后，经脱水干燥处理，制得无菌粉末；

步骤7、分装：将制得的无菌粉末分装入瓶、加塞，并最终包装成品，即制得果糖二磷酸钠无菌粉针剂。

可选地，采用阳离子交换树脂净化步骤2制得的混合药液。

可选地，结晶装置为无菌结晶锅，结晶温度为21-25℃。

可选地，步骤4中，依次采用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜，或者依次采用装有0.45μm滤芯、0.22μm滤芯的筒式微孔过滤器对除炭滤液进行精滤除菌。

可选地，分装过程中包括，将制得的无菌粉末分装入瓶、加塞后，进行灭菌处理，再最终包装成品；

灭菌处理过程中包括：在115℃的条件下灭菌30分钟，或者在120℃的条件下灭菌15分钟。

可选地，步骤6中，采用由无水乙醇和/或丙酮组成的洗涤液，对过滤后的药物晶体进行洗涤。

可选地，步骤6中，在真空条件下进行脱水干燥处理，干燥温度为41-45℃，真空度控制在0.081-0.095mpa之间。

可选地，步骤6中，将步骤5制得的药物晶体，置于过滤洗涤干燥三合一机中进行一体化处理，制得无菌粉末。

可选地，处方中包括：10-100重量份的果糖二磷酸钠、0.1-2重量份的亚硫酸氢钠、10-100重量份的甘露醇或0.01-0.1重量份的硝酸异山梨酯、100-1000ml的注射用水。

可选地，ph调节剂为苹果酸和富马酸中的一种。

从以上技术方案可以看出，本申请具有以下优点：

本申请提供的果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法，包括：备料、混合、活性炭脱色、精滤除菌、结晶、制成无菌粉末和分装等七大步骤，按此法制得的无菌粉针剂可有效缓解病患的注射刺激或局部疼痛，提高药物稳定性，扩大果糖二磷酸钠的临床应用效果。其中，甘露醇，作为降压药和脱水剂等，可为病患提供长效的降压疗效，又可对神经组织起到脱水消肿的作用，有利于改善压迫神经引起的麻木、疼痛等症状；当其作为复合药物成分之一时，能发挥很好的协同作用，例如，在增强药剂的降压疗效的同时，又可抵消由于各药物混合引起的不良反应，使得组合药物具有较强的药物稳定性。而加入硝酸异山梨酯的作用有，使心肌耗氧量减少，增加供氧量，缓解疼痛；亦可协同果糖二磷酸钠和其他药物成分，提高药物的组合疗效。而亚硫酸氢钠可起到抗氧化的作用，进一步增加药物组分之间的适应性。采用微孔滤膜或筒式微孔过滤器对药液做精滤除菌，可使药液得到进一步的过滤净化处理，从而可避免大分子的药物成分或杂质给病人造成注射刺激或疼痛，破坏药物稳定性，影响针剂的临床疗效。

因注射用水常需在70℃以上的条件中保温储存，果糖二磷酸钠及其他药物若直接溶解在不降温的注射用水中，药物的热稳定性容易被破坏，进而影响到针剂的渗透压，加强对患者的注射刺激和局部疼痛感，故综合考虑，制备此果糖二磷酸钠无菌粉针剂的注射用水的使用温度应不超过40℃。此外，因果糖二磷酸钠在ph值为5.0以上时，稳定性较差，而制成的组合药物常要长时间贮存或运输，故需使用ph调节剂或其他方法将该组合药物的药液调至3.0-4.5之间。在无菌粉针剂的制备过程中，无水乙醇和/或丙酮的使用，可起到凝固和洗涤净化等作用，使得结晶完全且纯净，提高晶体的质量。综上，本申请提供的一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂，解决了现有的果糖二磷酸钠注射剂容易使病患产生注射疼痛，且药物稳定性较差的技术问题。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例中提供的一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法的一个流程示意图。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

实施例1

为了便于理解，请参阅图1，本申请提供了一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法的一个实施例，包括以下步骤：

步骤1、备料：按处方备有果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、甘露醇或硝酸异山梨酯、注射用水，其中，注射用水的使用温度不超过40℃；

步骤2、混合：将果糖二磷酸钠、甘露醇或硝酸异山梨酯、亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，均匀搅拌15-35分钟制成混合药液，其中，可通过称取ph调节剂将混合药液的ph值调节至3.0-4.5之间；

步骤3、活性炭脱色：在步骤2制得的混合药液中，加入为混合药液重量的0.05-0.15％的药用活性炭，并在20-40℃的温度下搅拌吸附10-30分钟，随后，过滤除炭制成除炭滤液；

步骤4、精滤除菌：采用微孔滤膜或筒式微孔过滤器对步骤3制得的除炭滤液进行精滤除菌，制得除菌滤液；

步骤5、结晶：将除菌滤液置于结晶装置中，并加入无水乙醇和/或丙酮，搅拌至结晶析出，制得药物晶体；

步骤6、制成无菌粉末：对药物晶体进行过滤、洗涤后，经脱水干燥处理，制得无菌粉末；

步骤7、分装：将制得的无菌粉末分装入瓶、加塞，并最终包装成品，即制得果糖二磷酸钠无菌粉针剂。

需要说明的是，甘露醇和硝酸异山梨酯均为山梨醇(山梨醇的吸湿性强)的异构体，均可起到缓解疼痛、协同其他药物组分发挥药效的作用，故本申请的处方中选用两者中的一种即可。药用活性炭，常在制药过程中对溶液进行脱色、吸附去除杂质和重金属等，具有吸附能力强、孔隙结构发达等特点，且不影响药物成分的药性，但常起到的是粗滤效果，故本申请中还应用到了微孔精滤的工艺，即步骤4(精滤除菌)。

本申请提供的果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法，包括：备料、混合、活性炭脱色、精滤除菌、结晶、制成无菌粉末和分装等七大步骤，按此法制得的无菌粉针剂可有效缓解病患的注射刺激或局部疼痛，提高药物稳定性，扩大果糖二磷酸钠的临床应用效果。其中，甘露醇，作为降压药和脱水剂等，可为病患提供长效的降压疗效，又可对神经组织起到脱水消肿的作用，有利于改善压迫神经引起的麻木、疼痛等症状；当其作为复合药物成分之一时，能发挥很好的协同作用，例如，在增强药剂的降压疗效的同时，又可抵消由于各药物混合引起的不良反应，使得组合药物具有较强的药物稳定性。而加入硝酸异山梨酯的作用有，使心肌耗氧量减少，增加供氧量，缓解疼痛；亦可协同果糖二磷酸钠和其他药物成分，提高药物的组合疗效。而亚硫酸氢钠可起到抗氧化的作用，进一步增加药物组分之间的适应性。采用微孔滤膜或筒式微孔过滤器对药液做精滤除菌，可使药液得到进一步的过滤净化处理，从而可避免大分子的药物成分或杂质给病人造成注射刺激或疼痛，破坏药物稳定性，影响针剂的临床疗效。

因注射用水常需在70℃以上的条件中保温储存，果糖二磷酸钠及其他药物若直接溶解在不降温的注射用水中，药物的热稳定性容易被破坏，进而影响到针剂的渗透压，加强对患者的注射刺激和局部疼痛感，故综合考虑，制备此果糖二磷酸钠无菌粉针剂的注射用水的使用温度应不超过40℃。此外，因果糖二磷酸钠在ph值为5.0以上时，稳定性较差，而制成的组合药物常要长时间贮存或运输，故需使用ph调节剂或其他方法将该组合药物的药液调至3.0-4.5之间。在无菌粉针剂的制备过程中，无水乙醇和/或丙酮的使用，可起到凝固和洗涤净化等作用，使得结晶完全且纯净，提高晶体的质量。综上，本申请提供的一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂，解决了现有的果糖二磷酸钠注射剂容易使病患产生注射疼痛，且药物稳定性较差的技术问题。

实施例2

作为对实施例1的进一步改进，可选地，采用阳离子交换树脂净化步骤2制得的混合药液。可选地，结晶装置为无菌结晶锅，结晶温度为21-25℃。可选地，步骤4中，依次采用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜，或者依次采用装有0.45μm滤芯、0.22μm滤芯的筒式微孔过滤器对除炭滤液进行精滤除菌。可选地，分装过程中包括，将制得的无菌粉末分装入瓶、加塞后，进行灭菌处理，再最终包装成品；灭菌处理过程中包括：在115℃的条件下灭菌30分钟，或者在120℃的条件下灭菌15分钟。可选地，步骤6中，采用由无水乙醇和/或丙酮组成的洗涤液，对过滤后的药物晶体进行洗涤。可选地，步骤6中，在真空条件下进行脱水干燥处理，干燥温度为41-45℃，真空度控制在0.081-0.095mpa之间。可选地，步骤6中，将步骤5制得的药物晶体，置于过滤洗涤干燥三合一机中进行一体化处理，制得无菌粉末。

需要说明的是，药物制备过程中，采用阳离子交换树脂，能起到吸附去除金属阳离子、有色杂质和热原，增加药液澄明度的作用，又可避免酸度调节时引入过量的酸根离子，造成产品的纯度下降、渗透压增高和不良反应增加等问题，进而保障了所制备的药品质量更稳定，临床使用更安全；而将阳离子交换树脂应用到本申请中，可有效减少药液中的金属阳离子(例如，钠离子)含量，净化药液，降低该无菌粉针剂在治疗中的不良反应和高钠血症风险。为提高本申请中的药物晶体的制备质量，步骤6(制成无菌粉末)的过程中可选用一体化或者非一体化的处理方式，即将步骤5制得的药物晶体，置于过滤洗涤干燥三合一机中进行一体化处理，或者采用不同的装置，对药物晶体分步依次进行过滤、洗涤和脱水干燥处理，制得无菌粉末。

实施例3

作为对以上实施例的进一步改进，可选地，处方中包括：10-100重量份的果糖二磷酸钠、0.1-2重量份的亚硫酸氢钠、10-100重量份的甘露醇或0.01-0.1重量份的硝酸异山梨酯、100-1000ml的注射用水。可选地，ph调节剂为苹果酸和富马酸中的一种。

需要说明的是，本申请中的果糖二磷酸钠药物处方，优选制备成无菌粉针剂，但亦可制备成药学上可接受的其他剂型，例如，溶液剂型和片剂型。因果糖二磷酸钠本身就属于酸性药物，为避免过酸性的药物组合对人体产生不良反应，故ph调节剂选用弱酸性物质为宜，例如苹果酸和富马酸中的一种，且注射用水和ph调节剂应适量配用。其中，富马酸可作为酸化剂、抗氧化剂、腌制促进剂和香料使用，且对抑菌防霉有重要的作用，有助于提高药物制品的保存期和药物稳定性，故本申请中可优选富马酸作为ph调节剂。

实施例4

为方便理解，本申请提供了果糖二磷酸钠无菌粉针剂的有关处方和实验说明：

处方1包括：55重量份的果糖二磷酸钠、1重量份的亚硫酸氢钠、55重量份的甘露醇和650ml的注射用水；处方2包括：55重量份的果糖二磷酸钠、1重量份的亚硫酸氢钠、0.05重量份的硝酸异山梨酯和600ml的注射用水；两份处方按本申请提供的七大制备步骤，制得两份果糖二磷酸钠无菌粉针剂，标记为无菌粉针剂1和无菌粉针剂2。

对照处方3包括：55重量份的果糖二磷酸钠、1重量份的亚硫酸氢钠、600ml的注射用水，根据对照处方3，制备得无菌粉针对照剂；需要说明的是，除了药物处方的组分或组分含量的不同，此三份无菌粉针剂在制备过程中的其他操作均一致，即不同的是，此无菌粉针对照剂中无甘露醇或硝酸异山梨酯。

三份无菌粉针剂的制备条件(均相同)中：注射用水的使用温度均为40℃，均选用富马酸为ph调节剂用于将混合药液的ph值调节至3.5；药用活性炭均占混合药液重量的0.10％(30℃的条件下，采用药用活性炭对混合药液搅拌吸附20分钟)，依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜对除炭滤液进行精滤除菌；无菌结晶锅中的结晶温度为23℃。采用不同的装置，对药物晶体分步依次进行过滤、洗涤和脱水干燥处理，制得无菌粉末，其中，过滤条件由统一所需的晶体规格而定；采用由无水乙醇和丙酮组成的洗涤液，对过滤后的药物晶体进行洗涤；在真空条件下进行脱水干燥处理，干燥温度为43℃，真空度控制为0.09mpa。

(一)血管刺激性实验

实验组为无菌粉针剂1、无菌粉针剂2和无菌粉针对照剂，另外准备有浓度为0.9％的氯化钠注射剂(俗称生理盐水)。

实验方法：大耳白兔3只，体重2.0-3.0kg，年龄和体格检测等无显著差异，分别标记为1-3号白兔，3只白兔实验前在动物房饲养一周，以适应环境。1-3号白兔的右耳分别静脉注射等量的无菌粉针剂1、无菌粉针剂2和无菌粉针对照剂，左耳均静脉注射相同剂量的氯化钠注射剂，每天给药一次，连续给药7天。每次给药前后，及最后一次给药后的24小时、48小时，对白兔体征和注射部位进行肉眼观察，并于给药完成后的24小时、48小时行病理组织学检查。

实验结果：每次给药前后，及末次给药后的24h、48h，通过肉眼观察得知，1-2号白兔的实验侧(右耳)血管轻微扩张或不扩张，无明显充血或淤血，纹路清晰，周围组织无水肿，与生理盐水侧(左耳)比较无差别；而3号白兔右耳的血管扩张较大，且有充血、淤血或组织水肿现象。

末次给药后的24h、48h病理组织学检查结果显示，1-2号白兔的实验侧(右耳)与生理盐水侧(左耳)均无血管充血，血管内皮完整，无炎性细胞浸润，血管周围组织无明显病变；而3号白兔的右耳血管充血明显，血管内皮不完整，有炎性细胞浸润，血管周围组织存在轻微病变。因此，本发明制备的果糖二磷酸钠无菌粉针剂在注射前后不易引起或不会引起血管扩张和组织水肿等，可缓解注射疼痛和局部刺激。

(二)临床实验

实验对象：90例心脑血管病患者(男女各45名)，年龄在45-55岁之间，输注果糖二磷酸钠前均无与用药有关的特异性疼痛，对该果糖二磷酸钠无菌粉针剂无过敏反应，病情稳定，且其他体格检测数据无显著差异等。

实验方法：病患分为a、b和c三组，每组男女病患各15名，每组病患的病情基本相同。a、b和c三组病患按医嘱分别静脉注射相同剂量的无菌粉针剂1、无菌粉针剂2和无菌粉针对照剂。注射时观察穿刺部位及沿静脉走向的皮肤情况，询问患者疼痛情况并记录；其中，将疼痛分为三级，1级：穿刺部位疼痛；2级：疼痛沿静脉走向放射；3级：疼痛影响患者肢体活动及情绪变化，出现烦躁、心率加快，或患者因疼痛拒绝继续滴注用药。

实验结果：临床静脉注射的疼痛结果见表1，由表1对比可知，采用本申请的制备方法制备得的果糖二磷酸钠无菌粉针剂，病患感知到2级疼痛和3级疼痛的占比少，即此无菌粉针剂可有效缓解注射疼痛和局部刺激，有利于果糖二磷酸钠无菌粉针剂的临床推广，扩大其药效在人体内的适应性和疗效。

表1三组临床静脉注射的疼痛记录表

(三)稳定性实验

在温度为35±2℃、相对湿度为65±4％的条件下，将配置得到的无菌粉针剂1和无菌粉针剂2，进行加速试验，检验内容包括澄明度、有关物质(游离磷酸盐)及有效成分含量等，实验数据见表2。

表2无菌粉针剂的稳定性实验记录表

结论：由表2可知，本申请提供的果糖二磷酸钠无菌粉针剂1和无菌粉针剂2中，6个月后的药物稳定性仍良好，有关物质含量的增长率低，且各项检测均合格。

综上，根据本申请提供的果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法，所制备得到的果糖二磷酸钠无菌粉针剂的药物稳定性良好，各项符合规定，且可有效缓解病患的注射疼痛，提高果糖二磷酸钠的临床应用效果，解决了现有的果糖二磷酸钠注射剂容易使病患产生注射疼痛，且药物稳定性较差的技术问题。

以上所述，以上实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围。