一种改善妊娠呕吐反应的砂仁片剂及其制备方法

本发明涉及中医保健药品领域，具体涉及一种改善妊娠呕吐反应的砂仁片剂及其制备方法。

背景技术：

妊娠呕吐临床表现有孕妇在早孕期间经常出现择食、食欲不振、轻度恶心呕吐、头晕、倦怠等，一般于停经40天左右开始，孕12周以内反应消退。发病率为0.1％～2％，且多见于初孕妇，早孕时多见，极少数症状严重，可持续到中、晚期妊娠，预后多不良。而少数孕妇出现频繁呕吐，长期不能进食，呕吐物中有胆汁或咖啡样物质，导致体重下降，引起水电解质紊乱，脂肪代谢紊乱进而出现代谢性酸中毒，严重者影响孕妇及胎儿的健康及生命。

妊娠呕吐最早见于《金匮要略妇人妊娠病脉证并治》：“妇人得平脉，阴脉小弱，其人渴，不能食，无寒热，名妊娠，桂枝汤主之”。是妊娠早期的常见病之一，属于中医的“妊娠恶阻”范畴。中医认为其主要机理是冲气上逆，胃失和降所致。其中脾胃虚弱、肝胃不和是临床常见病因病机，并可继发气阴两虚的恶阻重症。

目前，现代医学对于妊娠呕吐的确切病因尚不清楚，许多研究证实该病不仅与孕期的激素水平、上消化道运动异常、社会心理因素相关，还和肝功能异常、甲状腺毒症、自主神经系统功能紊乱、营养不良和幽门螺杆菌感染等因素有关。西医治疗上主要采用静脉补液、纠正电解质紊乱等对症止呕治疗，然而由于西药具有依赖性，且服用期间对胎儿的正常生长发育具有一定的副作用，大多数孕妇为了保证胎儿的健康，宁可忍受妊娠带来的呕吐等身体不适反应也不愿采取西药治疗。

砂仁为豆蔻属多年生草本植物，有1300多年的药用和食用历史。砂仁性温，味辛，归脾、胃、肾经，具有化湿开胃、温脾止泻、理气安胎功效，可用于呕吐泄泻、妊娠恶阻、胎动不安等。砂仁的化学成分包括挥发性成分、黄酮苷类、无机成分等，其中挥发性成分是砂仁发挥效用的主要成分，但很容易受到外界环境的影响，特别是温度的升高极易导致砂仁的有效成分受到挥发以及破坏，难以发挥砂仁的有益效果。目前市面上缺少用以改善妊娠孕妇的相关砂仁制品及其制作方法，且砂仁制品可保留足够成分的砂仁有效成分并用于临床治疗。

技术实现要素：

为了解决上述问题，本发明公开了一种改善妊娠呕吐反应的砂仁片剂，由砂仁、聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁制备得到，砂仁、聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁的配合比为0.895:0.065:0.035:0.005。

以上配合比的砂仁为经过筛选、剥壳、冰冻、粉碎、过筛和混合得到的级配砂仁粉末，其中，

筛选：选择颗粒饱满、颜色较深、外壳无破损的砂仁并对筛选得到的砂仁进行剥壳处理，选择去壳后颜色深红的砂仁粒；

冰冻：剥壳后的砂仁粒放置于低温冷冻箱中-80℃冷冻12小时，制粉：取出冻后的砂仁粒并放入打粉机中打粉操作；

过筛：将打粉后的砂仁先经100目筛网过筛，得到细砂仁粉末，100目筛网上残留部分经60目筛网过筛，得到粗砂仁粉末，60目筛网上残留的部分继续投入打粉机中打粉操作；

混合：将细砂仁粉末和粗砂仁粉末等比例混合后得到级配砂仁粉末。

上述制备级配砂仁粉末的步骤中，打粉机在制粉的过程中出现微热时，将打粉机中的砂仁粒和砂仁粉末的混合物取出并放置于冰箱中4℃冷藏24h，冷藏后对混合物继续打粉操作。

以上配合比的砂仁片剂由级配砂仁粉末、聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁按比例混合后制粒和压片后得到，其中，

制粒：将混合物加入高剪切湿法混合制粒机中，加入润湿剂时长30s，搅拌时间90s，制出较为结实和圆整的颗粒，送入流化床中烘干，烘干参数为：进风温度24.1℃，出风温度24.6℃，干燥温度40℃，除湿温度26.1℃，风机频率35赫兹，干燥时间5min；

压片：以20000片/小时的压片速度、6.8-7.9kg的压力进行压片，得到均重0.8g/颗的砂仁片剂。

本发明中的砂仁片剂用于改善妊娠妇女呕吐反应，具体的用量根据妊娠妇女的呕吐严重程度确定，可与饭一同进食，每日三次，一次用量为2-3粒。

本发明的有益效果为：砂仁片剂可极大地改善妇女妊娠反应状况，同时该砂仁片剂的有效成分可得到极大程度的保留，制备得到的砂仁片剂完全符合药典的要求。

以上有益效果可通过以下实验数据的分析得到体现：

砂仁中可改善妊娠反应的有效成分为乙酸龙脑酯，而该实验利用气相色谱实验测定级配砂仁粉末中乙酸龙脑酯含量和砂仁片剂中的乙酸龙脑酯含量，气相色谱实验的过程如下：

1.对照品溶液的制备：取乙酸龙脑酯对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.2938mg的溶液，即得。

2.供试品溶液的制备：分别称取砂仁粒、砂仁片剂(过三号筛)约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入无水乙醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率300w，频率40khz)30分钟，放冷，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，以0.45μm滤膜滤过，取续滤液，即得。

3.色谱柱(aglienttechnologies)

hp-5ws(30m，0.250mm，0.25μm，usa)

4.色谱条件

柱温：100℃；

进样品温度：230℃；

分流比：10：1；

fid检测器温度：250℃；

载气：n2；

空气流量：400ml/min；

氢气流量：40ml/min；

进样体积：1μl。

5、色谱气相图分析

图1为对照品的色谱气相图，图2为砂仁粒的色谱气相图，图3为砂仁片剂的色谱气相图，结合图1和图2计算后得到砂仁粒中乙酸龙脑酯的含量为1.31％，结合图1和图3计算后得到砂仁片剂中的乙酸龙脑酯的含量为0.8％，砂仁粒在制成砂仁片剂后，其有效成分乙酸龙脑酯的含量出现部分损失，损失率为45％，损失率由常规的60％下降到45％，有效成分得到显著的保留，同时砂仁片剂中保留的乙酸龙脑酯的含量符合药典的用药要求。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是对照品的乙酸龙脑酯含量的色谱气相检测图及机测结果分析图；

图2是砂仁粒的乙酸龙脑酯含量的色谱气相检测图及机测结果分析图；

图3是砂仁片剂的乙酸龙脑酯含量的色谱气相检测图及机测结果分析图。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明发明，但不表面对本发明权利要求的限制。

实施例

一种改善妊娠呕吐反应的砂仁片剂，由砂仁、聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁制备得到，砂仁的份量为3759.2g，聚维酮的份量为271.5g，二氧化硅的份量为146.19g，硬脂酸镁的份量为20.9g。

砂仁片剂的制备方法如下：

筛选：选择颗粒饱满、颜色较深的砂仁，去壳后的砂仁颜色偏深红。

冰冻：剥壳后的砂仁粒放-80℃冻12h。

制粉：冻后再打粉过筛，反复打粉过筛过程中，若打粉机已微热，在放置4℃冰箱冷藏24h后继续打粉。

过筛：将打粉后的砂仁先经100目筛网过筛，得到细砂仁粉末，100目筛网上残留部分经60目筛网过筛，得到粗砂仁粉末，60目筛网上残留的部分继续投入打粉机中打粉操作。

混合：100目筛和60目筛的砂仁等比混合，加入聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，比例是89.5:6.5:3.5:0.5。

制粒：将混合后的样品加入高剪切湿法混合制粒机中，加入润湿剂时长30s，搅拌时间90s，制出较为结实和圆整的颗粒，送入流化床中烘干，烘干参数为：进风温度24.1℃，出风温度24.6℃，干燥温度40℃，除湿温度26.1℃，风机频率35赫兹，干燥时间5min。

压片：以20000片/小时的压片速度、6.8-7.9kg的压力进行压片。

成品：均重0.8g/颗。

取上述规格的砂仁片剂用于临床改善妇女妊娠反应，取得显著的临床效果，下面结合临床妊娠呕吐治疗对本发明的治疗效果做进一步说明：

1、目标人群的选择：选取妊娠恶阻患者60例，按就诊顺序分为2组，各30例。治疗组：初产妇23例，经产妇7名；年龄21～36岁，平均(27.2±3.6)岁；孕龄38～82d，平均(57.3±5.6)d；尿酮体阳性者29例。对照组：初产妇24例，经产妇6名；年龄21～39岁，平均(28.1±4.2)岁；孕龄36～88d，平均(59.1±6.4)d；尿酮体阳性者28例。两组资料相比较，差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。

2、诊断及排除标准：参照《中药新药临床研究指导原则：第3辑》中妊娠呕吐的诊断标准。排除葡萄胎引起的呕吐；排除合并有或者由肝炎、急慢性胃肠道疾病、食物中毒而引起呕吐的患者；排除既往有流产病史或先兆流产的患者；排除尿酮体(+++)或以上，合并有心脑血管疾病及水、电解质紊乱者。

3、治疗方法：

3.1对照组：采用常规补液，静脉输入10％葡萄糖注射液，生理盐水注射液1500-2000ml，林格液1000ml，补充维生素，根据患者电解质水平、酸碱水平适当补充电解质及纠酸。7天为1个疗程。

3.2观察组：在对照组的基础上，口服上述砂仁片剂，每日3次，每次3粒于饭后食用，7天为1个疗程。

以上两组治疗一疗程后，复查尿酮体及电解质，并进行疗效评估，无效者则继续第二疗程。

4、评价方法：参照《中药新药临床研究指导原则:第3辑》拟定，采取痊愈、显效、有效、无效四级评分制进行疗效评定。痊愈：恶心呕吐症状完全消失，恢复正常饮食饮水，尿酮体检查为阴性。显效：恶心呕吐症状基本消失，基本恢复正常饮食饮水，尿酮体检查为阴性。有效:恶心呕吐症状明显好转，增加饮食饮水，尿酮体检查为阴性。无效:恶心呕吐症状仍存在或加重，尿酮体检查为阳性，或需终止妊娠。总有效率＝(痊愈例数+显效例数+有效例数)/本组病例数×100％。

5、统计学方法：实验数据采用spss20.0统计软件分析处理，计量资料以均值标准差(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(anova)，预先用homogeneityofvariances进行方差齐性检验，数据方差齐进行lsd检验，数据方差不齐采用tamhane’st2非参数法比较。计数资料率的比较采用x2检验。p<0.05表示有统计学意义。

统计结果见表1

表1两组临床疗效比较

如表1可看出，服用本砂仁片剂总有效率为86.67％，对照组(静脉滴注)的总有效率为73.33％，服用本砂仁片剂对妊娠呕吐反应的改善效果明显优于静脉滴注的效果，且本砂仁片剂对妊娠呕吐患者无过敏现象以及毒副作用。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。

以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。