聚乙二醇在预防和/或治疗肿瘤中的应用的制作方法

1.本发明属于肿瘤治疗技术领域，具体涉及聚乙二醇在预防和/或治疗肿瘤中的应用。


背景技术：

2.肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。良性肿瘤一般称为“瘤”，恶性肿瘤来自上皮组织者称为“癌”，来自间叶组织者称为“肉瘤”。某此些恶性肿瘤也可称“瘤”或“病”，如恶性淋巴瘤、精原细胞瘤、白血病、何杰金氏病等。所有恶性肿瘤习惯称为癌症或癌肿。肿瘤的发生机制复杂多样，但概括而言是由多重因素长期累积作用所致。目前，肿瘤(包括良性肿瘤和恶性肿瘤)对人体的健康(包括心理健康)产生越来越多的影响。
3.peg(polyethylene glycol，聚乙二醇)是一种高分子聚合物，化学式是ho(ch2ch2o)
n
h，具有无毒、无免疫原性、无抗原性、水溶性好等优点，是当今最常用的高分子材料之一。在制药、化妆品、食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。其中，作为重要的药物辅料，peg使用历史已经超过20年。peg化修饰会改变药物的物理化学性质，包括构象、静电结合、疏水性等。这些物理和化学变化增加了药物的体内保留时间，提高血浆半衰期，延长吸收时间，还能影响药物与细胞受体的结合亲和力，改善肿瘤靶向性。药物经peg修饰后可减少给药次数、提高疗效、改善耐受性、降低严重程度和不良事件发生率。同时peg还可以增加蛋白质的溶解度和稳定性，也有利于药物的生产和储存。因此peg常被用作药物传递和药物修饰技术，可以直接与药物偶联，或附着在药物表面一起封装于纳米材料里。用于药物修饰的peg的分子量范围从20kd
‑
400kd不等。peg具有良好的安全性，口服高剂量peg400可致轻度腹泻，除此之外peg本身不具有明确已知的药学作用。目前无任何研究报道显示peg具有降低肿瘤自然发生率的作用。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种可以预防和/或治疗肿瘤的药物组合物，为了实现上述目的，本发明提供了聚乙二醇或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，该组合物可以降低自发肿瘤的发生率。
5.第一方面，本发明提供了聚乙二醇或其药学上可接受的盐在如下任一中的应用：
6.(1)预防和/或治疗肿瘤；
7.(2)制备预防和/或治疗肿瘤的产品；
8.(3)抑制肿瘤细胞增殖；
9.(4)制备肿瘤细胞增殖的抑制剂。
10.在某些实施例中，所述肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤。所述良性肿瘤包括但不限
于乳腺纤维瘤、囊肿、脂肪瘤、胆囊息肉、结节等；所述恶性肿瘤包括但不限于肺癌、乳腺癌、大肠癌、肝癌、脑癌、骨癌、食管癌、甲状腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌。
11.在某些实施例中，所述聚乙二醇的分子量为100
‑
2000。
12.在某些实施例中，所述聚乙二醇选自peg200，peg400，peg600中的一种或多种。
13.第二方面，本发明提供了一种药物组合物，所述产品具有如下任一用途：
14.(1)预防和/或治疗肿瘤；
15.(2)制备预防和/或治疗肿瘤的产品；
16.(3)抑制肿瘤细胞增殖；
17.(4)制备肿瘤细胞增殖的抑制剂；
18.所述药物组合物包括以下成分：
19.(a)活性成分为本发明第一方面所述的聚乙二醇或其药学上可接受的盐；及(b)药学上可接受的载体。
20.在某些实施例中，所述药物组合物还包括其他预防和/或治疗肿瘤的药物。
21.在某些实施例中，所述所述药物组合物中含有按组合物的总重量计0.001
‑
99wt％的聚乙二醇或其药学上可接受的盐，优选地，0.1
‑
90wt％的聚乙二醇或其药学上可接受的盐，优先地，1
‑
80wt％的聚乙二醇或其药学上可接受的盐。
22.在某些实施例中，所述药物组合物的形式选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、丸剂、溶液剂、糖浆剂、或注射剂。
23.在某些实施例中，所述聚乙二醇的分子量为100
‑
2000。
24.在某些实施例中，所述聚乙二醇选自peg200，peg400，peg600中的一种或多种。
25.第三方面，本发明还提供了一种体外抑制肿瘤的方法，给需要抑制肿瘤细胞增殖的对象施用作为抑制肿瘤细胞增殖的活性成分的聚乙二醇或其药学上可接受的盐。
26.在某些实施例中，所述聚乙二醇的分子量为100
‑
2000。
27.在某些实施例中，所述聚乙二醇选自peg200，peg400，peg600中的一种或多种。
28.在某些实施例中，所述聚乙二醇的给药剂量为0.45
‑
1.8g/kg。
29.在某些实施例中，所述聚乙二醇的给药浓度为5mg/ml
‑
20mg/ml，优选地，给药浓度为5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml，更优选地，给药浓度为10mg/ml。
30.本发明相对于现有技术而言，首次发明聚乙二醇或其药学上可接受的盐能够在自发肿瘤动物模型中抑制肿瘤细胞的增殖，通过口服给药途径发现，尤其是peg400能够明显抑制spf级sd大鼠中自发性乳腺瘤的个数。这表明peg具有降低肿瘤自然发生率的作用，为今后peg在治疗肿瘤方面的应用提供了理论依据。
附图说明
31.为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
32.图1为本研究中观察到的大鼠自发肿瘤实例图；
33.图2为两组大鼠中自发肿瘤大鼠的肿瘤个数比较图。
具体实施方式
34.下面将对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。需要注意的是，除非另有说明，本技术使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。
35.术语定义
36.其中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。
37.其中，术语“药物组合物”指本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1
‑
2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10
‑
1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
38.其中，术语“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
39.本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
40.用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
41.固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质
和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
42.用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3
‑
丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
43.除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
44.除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
45.用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
46.用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
47.本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
48.使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
49.实施例1
50.spf级sd大鼠购自上海西普尔
‑
必凯实验动物有限公司。将96只18月龄大鼠分为两组：peg400处理组36只，对照组60只。给药途径为：将peg400稀释于动物饮用水中，通过口服途径给药。具体方法为：将peg400溶于大鼠饮用水中，大鼠日均饮水量调整peg400的浓度，使大鼠的日均药物摄取量约为0.15g/只/天；给予对照组大鼠正常饮用水。实验开展期间，每周两次观察大鼠一般生理状态，更新并补充药物及饮水。实验观察持续时间为6个月。
51.主要观察结果描述如下：
52.1)大鼠的自发性乳腺瘤多发于皮下表浅部位，通过目视观察即可计数。本研究中观察到的大鼠自发肿瘤实例如图1所示。在出现自发肿瘤的大鼠中，peg400处理组中平均每只大鼠所携带的肿瘤数量显著降低(见图2，注：采用fisher精确检验进行统计分析。fisher`sexact test:p＝0.0359)；
53.2)在出现自发肿瘤的大鼠中，peg400处理组中携带2个及以上肿瘤的大鼠数量显著低于对照组，数据详见表1。
54.表1 peg处理组及对照组自发肿瘤大鼠中出现2个及以上肿瘤的大鼠的比例
[0055][0056]
实施例2
[0057]
spf级sd大鼠购自上海西普尔
‑
必凯实验动物有限公司。将104只15月龄大鼠分为五组：对照组24只；peg600低剂量组20只，peg600高剂量组20只；peg400低剂量组20只，peg400高剂量组20只。
[0058]
给药途径为：将peg400稀释于动物饮用水中，通过口服途径给药。
[0059]
具体方法为：将peg600低剂量组大鼠日均药物摄入量约为0.15g/只/天，peg600高剂量组大鼠日均药物摄入量约为0.3g/只/天，pe g400低剂量组大鼠日均药物摄入量约为0.15g/只/天，peg400高剂量组大鼠日均药物摄入量约为0.3g/只/天；给予对照组大鼠正常饮用水。实验开展期间，每周两次观察大鼠一般生理状态，更新并补充药物及饮水。实验观察持续时间为6个月。
[0060]
主要观察结果描述如下：
[0061]
1)各组大鼠自发肿瘤的比例分别为：对照组(4/24)，peg600低剂量组(3/20)，peg600高剂量组(5/20)，peg400低剂量组(2/20),peg高剂量组(1/20)(表2)。结果表明peg400具有降低自发肿瘤发生率的作用，而peg600不具备类似效果。
[0062]
表2 peg400、peg600以及正常饮水组大鼠的自发肿瘤发生率比较
[0063][0064]
为了探索peg400的最大安全剂量，在开展上述实验观察的同时，我们也观察了大鼠对更高剂量(0.6g/只/天)peg400的耐受情况。观察结果显示，在连续给药1周后，部分(约50％)大鼠出现比较明显的腹泻症状，除此之外未见其他明显不良反应。
[0065]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。