苹果酸舒尼替尼胶囊及其制备方法与流程

1.本发明涉及苹果酸舒尼替尼胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。


背景技术：

2.苹果酸舒尼替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制血管形成的潜能和抗肿瘤效应，由辉瑞公司开发上市。舒尼替尼是苹果酸舒尼替尼的简称，其为黄色至橙色粉末，可溶于25mg/ml的酸性水溶液(ph为1.2～6.8)。在ph值大于6.8时，舒尼替尼的溶解度迅速降低。因此，舒尼替尼根据生物药物分类被分类为低溶解度化合物。舒尼替尼是非吸湿的，活性部分没有手性中心，但是最终物质在光学上由于该分子的苹果酸部分而具有活性。
3.现有苹果酸舒尼替尼的制备工艺主要是采用典型的湿法制粒工艺，例如原研厂家辉瑞，其在欧洲审评报告中已经公布了辉瑞采用的是典型的湿法制粒工艺。而我国药企江苏豪森药业集团有限公司也同样采用湿法制粒工艺，具体工艺可参考其申请的专利文献：名称为“苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法”，公开号为cn112451499a，在该专利申请中，其采用湿法制粒，用纯化水或乙醇来制粒。
4.本领域公知，相对于干法制备工艺，湿法制粒存在巨大的能耗问题，在生产过程中会涉及到多方能量交换。例如，在制粒过程中先是电能转换成机械能，在干燥时是将电能转换成内能；若是采用乙醇制粒可能存在巨大的安全风险，这就要求设备具有防爆能力，这会明显加大企业的运营成本。


技术实现要素：

5.本发明针对现有技术存在的不足，提供了苹果酸舒尼替尼胶囊及其制备方法，具体技术方案如下：
6.苹果酸舒尼替尼胶囊包括以下重量百分比的组分：
[0007][0008]
以上各组分质量百分比之和为100％。
[0009]
作为上述技术方案的改进，所述填充剂为淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉水解寡糖、海藻糖中的一种或数种。
[0010]
作为上述技术方案的改进，所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或数种。
[0011]
作为上述技术方案的改进，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸中的一种或数种。
[0012]
作为上述技术方案的改进，所述苹果酸舒尼替尼胶囊，包括以下重量百分比的组
分：
[0013][0014]
以上各组分质量百分比之和为100％。
[0015]
作为上述技术方案的改进，所述填充剂由淀粉水解寡糖与海藻糖按照质量比167:33组成。
[0016]
作为上述技术方案的改进，所述苹果酸舒尼替尼胶囊，包括以下重量百分比的组分：
[0017]
苹果酸舒尼替尼为28％，淀粉水解寡糖为58.45％，海藻糖为11.55％，胶态二氧化硅为1％，硬脂酸镁为1％。
[0018]
作为上述技术方案的改进，所述苹果酸舒尼替尼胶囊，包括以下重量百分比的组分：
[0019]
苹果酸舒尼替尼为38.8％，淀粉水解寡糖为49.85％，海藻糖为9.85％，胶态二氧化硅为0.5％，硬脂酸镁为1％。
[0020]
所述苹果酸舒尼替尼胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0021]
步骤一、对苹果酸舒尼替尼进行微粉化处理，要求粒度d90>30μm，备用；
[0022]
步骤二、将苹果酸舒尼替尼、填充剂、助流剂混合均匀得到第一混合料；
[0023]
步骤三、将润滑剂和第一混合料混合均匀得到第二混合料；
[0024]
步骤四、将第二混合料灌装至胶囊中，包装即得苹果酸舒尼替尼胶囊。
[0025]
作为上述技术方案的改进，在步骤二中，将苹果酸舒尼替尼、填充剂、助流剂在三维混合机或万向混合机或v型混合机中混合，混合转速为3
‑
25rpm，混合时间为5～20min；
[0026]
在步骤三中，将润滑剂和第一混合料在三维混合机中混合，混合时间为5～15min，转速为5～15rpm。
[0027]
本发明的有益效果：
[0028]
1)、本发明不需要额外另加崩解剂，只通过调整配方以及辅料种类，最终制成的苹果酸舒尼替尼胶囊的溶出曲线无限接近于市售品果酸舒尼替尼胶囊的溶出曲线无限接近于市售品的溶出曲线。
[0029]
2)、本发明采用干法制备工艺，安全性高，耗能少，节能环保，有利于降低企业的运营成本。
[0030]
3)、本发明通过优化配方以及配比，辅料用量少，最终胶囊体积较小，对患者的顺应性好，也更有利于患者吸收。
附图说明
[0031]
图1为实施例1
‑
5所制产品与参比制剂在0.1mol/l盐酸溶液中的溶出曲线图；
[0032]
图2为实施例1
‑
5所制产品与参比制剂在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图；
[0033]
图3为实施例1
‑
5所制产品与参比制剂在ph4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图；
[0034]
图4为实施例6中所述不同苹果酸舒尼替尼含量与流动性、溶出度的曲线图；
[0035]
图5为实施例7中所述填充剂中海藻糖的含量与有效成分、溶出度的曲线图。
具体实施方式
[0036]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例及附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0037]
实施例1
[0038]
表1处方1
[0039][0040]
苹果酸舒尼替尼胶囊的制备方法：
[0041]
①
、原辅料处理：对苹果酸舒尼替尼的原料进行筛选，控制苹果酸舒尼替尼的粒径大于30μm(d90)；将胶态二氧化硅和硬脂酸镁分别过60目筛。
[0042]
②
、预混：取处方量的苹果酸舒尼替尼、淀粉水解寡糖、海藻糖、胶态二氧化硅，将其置于三维混合机中，控制混合时的转速为15rpm，混合时间为10min。
[0043]
③
、总混：将硬脂酸镁添加到三维混合机中进一步混合，控制混合时的转速15rpm，混合时间为5min。
[0044]
④
、灌装胶囊：将三维混合机中混合完毕的物料灌装至胶囊中。
[0045]
⑤
、包装：采用铝箔/pvc/aclar水泡眼包装进行包装；规格为14片/板。
[0046]
实施例2
[0047]
表2处方2
[0048][0049]
[0050]
苹果酸舒尼替尼胶囊的制备方法：
[0051]
①
、原辅料处理：对苹果酸舒尼替尼的原料进行筛选，控制苹果酸舒尼替尼的粒径大于30μm(d90)；将胶态二氧化硅和硬脂酸镁分别过60目筛。
[0052]
②
、预混：取处方量的苹果酸舒尼替尼、淀粉水解寡糖、海藻糖、胶态二氧化硅，将其置于三维混合机中，控制混合时的转速为15rpm，混合时间为10min。
[0053]
③
、总混：将硬脂酸镁添加到三维混合机中进一步混合，控制混合时的转速15rpm，混合时间为5min。
[0054]
④
、灌装胶囊：将三维混合机中混合完毕的物料灌装至胶囊中。
[0055]
⑤
、包装：采用铝箔/pvc/aclar水泡眼包装进行包装；规格为14片/板。
[0056]
实施例3
[0057]
表3处方3
[0058][0059][0060]
苹果酸舒尼替尼胶囊的制备方法：
[0061]
①
、原辅料处理：对苹果酸舒尼替尼的原料进行筛选，控制苹果酸舒尼替尼的粒径大于30μm(d90)；将胶态二氧化硅和硬脂酸镁分别过60目筛。
[0062]
②
、预混：取处方量的苹果酸舒尼替尼、淀粉水解寡糖、海藻糖、胶态二氧化硅，将其置于三维混合机中，控制混合时的转速为15rpm，混合时间为10min。
[0063]
③
、总混：将硬脂酸镁添加到三维混合机中进一步混合，控制混合时的转速15rpm，混合时间为5min。
[0064]
④
、灌装胶囊：将三维混合机中混合完毕的物料灌装至胶囊中。
[0065]
⑤
、包装：采用铝箔/pvc/aclar水泡眼包装进行包装；规格为14片/板。
[0066]
实施例4
[0067]
表4处方4
[0068][0069]
苹果酸舒尼替尼胶囊的制备方法：
[0070]
①
、原辅料处理：对苹果酸舒尼替尼的原料进行筛选，控制苹果酸舒尼替尼的粒径大于30μm(d90)；将胶态二氧化硅和硬脂酸镁分别过60目筛。
[0071]
②
、预混：取处方量的苹果酸舒尼替尼、淀粉水解寡糖、海藻糖、胶态二氧化硅，将其置于三维混合机中，控制混合时的转速为15rpm，混合时间为10min。
[0072]
③
、总混：将硬脂酸镁添加到三维混合机中进一步混合，控制混合时的转速15rpm，混合时间为5min。
[0073]
④
、灌装胶囊：将三维混合机中混合完毕的物料灌装至胶囊中。
[0074]
⑤
、包装：采用铝箔/pvc/aclar水泡眼包装进行包装；规格为14片/板。
[0075]
实施例5
[0076]
表5处方5
[0077][0078]
对照品a的制备方法：
[0079]
①
、原辅料处理：对苹果酸舒尼替尼的原料进行筛选，控制苹果酸舒尼替尼的粒径大于30μm(d90)；将硬脂酸镁过60目筛。
[0080]
②
、润湿剂制备：取适量纯化水备用。
[0081]
③
、预混：取处方量的苹果酸舒尼替尼、甘露醇、聚维酮k30、交联羧甲纤维素钠，将其置于湿法制粒机中混合10min。
[0082]
④
、制粒：加适量纯化水制软材；搅拌，制粒。
[0083]
⑤
、干燥：对步骤
④
所制备的湿颗粒采用流化床干燥，得到干颗粒。
[0084]
⑥
、整粒：对干颗粒采用快速整粒机整粒，筛网的网径为1.5mm。
[0085]
⑦
、总混：将整粒后的物料、硬脂酸镁在混合机中混合，控制混合机的转速为15rpm，混合时间为5min。
[0086]
⑧
、灌装胶囊：将混合机中混合后的物料灌装进胶囊中。
[0087]
⑨
、包装：采用铝箔/pvc/aclar水泡眼包装进行包装；14片/板。
[0088]
试验例1
[0089]
1.1)、溶出试验
[0090]
实施例1
‑
4所制得的产品为本发明所述苹果酸舒尼替尼胶囊，实施例5的制备工艺是参考江苏豪森药业集团有限公司的湿法制粒工艺(公开号为cn112451499a)，实施例5所制得的产品为对照品a；公开的参比制剂为市售品(辉瑞公司开发上市)，对实施例1
‑
4所制得的产品分别取样，分别标记为样品1
‑
4。对样品1
‑
4、对照品a以及参比制剂进行比较，按照中国药典2015版溶出测定法第二法浆法进行溶出试验。
[0091]
溶出介质：0.1mol/l盐酸、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液。
[0092]
介质体积：900ml。
[0093]
介质温度：37℃
±
0.5℃。
[0094]
溶出方法：桨法，50rpm。
[0095]
取样时间点：5min、15min、30min、45min，各取10ml，采用聚醚砜膜(0.45μm*22mm)过滤6ml，取续滤液置液相小瓶。
[0096]
检测方法：hplc。
[0097]
表6不同实施例所制产品与参比制剂在0.1mol/l盐酸溶液中的溶出数据
[0098][0099]
表6对应的溶出曲线见图1。
[0100]
表7不同实施例所制产品与参比制剂在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出数据
[0101][0102]
表7对应的溶出曲线见图2。
[0103]
表8不同实施例所制产品与参比制剂在ph4.5醋酸盐缓冲液中的溶出数据
[0104][0105]
表8对应的溶出曲线见图3。
[0106]
1.3)、稳定性试验
[0107]
对样品1
‑
4、对照品a以及参比制剂进行稳定性研究，加速试验方法按照中国药典2015年版四部通则9001相关加速试验方法进行，结果见表9。
[0108]
溶出介质：0.1mol/l盐酸、900ml。
[0109]
溶出方法：桨法，50rpm。
[0110]
取样时间点：30min。
[0111]
含量及有关物质检测方法：hplc。
[0112]
表9
[0113][0114]
实施例6
[0115]
表10
[0116][0117][0118]
按照表10所列的配方1
‑
13，参考实施例1
‑
4中任一实施例的制备方法，最终制成对应产品，取样并分别标记为样品x1～x13，对样品x1～x13在0.1mol/l盐酸溶液中进行体外溶出试验，取样时间点为30min，溶出数据见表11，溶出曲线见图4。
[0119]
对样品x1～x13中的粉末混合物(颗粒)进行流动性检测，流动性检测：使用erweka漏斗型粉末流动装置(口径：10mm，单位：g/sec)。流动性数据见表11，流动性曲线见图4。
[0120]
表11
[0121]
苹果酸舒尼替尼的含量(％)流动性(g/sec)溶出度528.2751031.5791537.1832043.6882549.2922853.8953054.1973553.79638.853.69438.853.9914054.1894553.5855053.877
[0122]
根据表11和图4的记载可知：在助流剂和润滑剂的配比不变情况下，改变活性成分(苹果酸舒尼替尼)和填充剂的含量，随着苹果酸舒尼替尼含量的不断增大，体外溶出度呈先增大后降低的趋势；而胶囊内部颗粒的流动性是呈先增大、终至极限的趋势。根据图4中两条曲线的相交点，最终平衡体外溶出度和流动性指标，最优配方为配方6和配方9，也就是实施例1
‑
4中对应的处方。
[0123]
实施例7
[0124]
实施例1
‑
4中的填充剂由淀粉水解寡糖与海藻糖按照质量比167:33组成。淀粉水解寡糖可选德国jrs的emdex，其组成包括从淀粉水解而来的95％的一水葡萄糖和多种寡糖。淀粉水解寡糖具有圆整的多孔颗粒结构、粒径分布窄，流动性好。填充剂以淀粉水解寡糖为主，添加一定量的海藻糖，海藻糖具有高稳定性和安全性以及低吸湿性，对热和酸碱都具有非常好的稳定性。在一定范围内，淀粉水解寡糖的含量百分比增加，虽然会显著改善流动性，并且还会有助于提高最终胶囊的体外溶出效果；增加海藻糖的含量百分比，虽然会显著提高胶囊内部粉末混合物的稳定性，有助于降低总杂含量，但是会影响胶囊的体外溶出效果。
[0125]
参考实施例2的处方，见表12，其中，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁；填充剂由淀粉水解寡糖与海藻糖组成，按照不同比例组合从而生成不同的配方，根据不同配方生成对应的产品，然后在0.1mol/l盐酸溶液中进行体外溶出试验，取样时间点为15min，溶出曲线见图5；同时，还进行有关物质检测，有效成分含量(有效成分含量为100％
‑
总杂含量)的曲线见图5；其中，在图5中，其x轴的含量是海藻糖与填充剂总量的百分含量。
[0126]
通过图5可知，两条曲线相交点所对应的横轴标约等于0.165，如此即可确定：淀粉水解寡糖和海藻糖之间最优的质量比为167:33。
[0127]
表12
[0128]
物料(％)活性成分38.8填充剂59.7助流剂0.5润滑剂1合计100
[0129]
淀粉水解寡糖与海藻糖的配合使用，再加上优化苹果酸舒尼替尼的配比，即可达到良好的体外溶出效果，即使在胶囊中不外加崩解剂，也能够在体外快速溶出，使得最终的苹果酸舒尼替尼胶囊的溶出曲线无限接近市售品。
[0130]
实施例8
[0131]
表13
[0132]
[0133]
按照表13所列的配方14
‑
15，参考实施例1
‑
4中任一实施例的制备方法(干法制备工艺)，最终制成对应产品，取样并分别标记为样品x14～x15，对样品x14～x15在0.1mol/l盐酸溶液中进行体外溶出试验，取样时间点为30min，溶出数据见表14。
[0134]
表14
[0135]
样品x14x15溶出度8690
[0136]
甘露醇是实施例5中使用的填充剂，微晶纤维素是兼具崩解效果的常规填充剂。交联羧甲纤维素钠为崩解剂。
[0137]
通过上述实施例可知：
[0138]
首先，本发明不需要额外另加崩解剂，只通过调整配方以及辅料种类，最终制成的苹果酸舒尼替尼胶囊的溶出曲线无限接近于市售品酸舒尼替尼胶囊的溶出曲线无限接近于市售品的溶出曲线。
[0139]
其次，相对于现有苹果酸舒尼替尼的湿法制备工艺来说，本发明采用干法制备工艺，安全性高，耗能少，节能环保，有利于降低企业的运营成本。
[0140]
再次，通过分析图1
‑
3可知，相对于实施例5来说，实施例1
‑
4所制得的产品，其体外溶出结果无限接近于市售品。也就是说，本发明通过采用粉末直混所制得的苹果酸舒尼替尼胶囊在溶出度和稳定性均与市售品尼胶囊在溶出度和稳定性均与市售品保持一致。
[0141]
最后，本发明通过优化配方以及配比，在活性成分(苹果酸舒尼替尼)用量相同的情况下，苹果酸舒尼替尼胶囊的总质量远低于对照品a。也就是说，本发明的辅料用量明显低于现有湿法工艺中辅料用量，辅料用量少，最终胶囊体积较小，对患者的顺应性好，也更有利于患者吸收。
[0142]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。