用于预防和治疗血管栓塞的组合物及其应用的制作方法

1.本发明属于医药学领域，具体涉及β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物及其在预防和/或治疗血管栓塞中的应用，更具体地，涉及β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物在制备用于预防和/或治疗和/或改善血管栓塞或与血管栓塞相关的疾病或病症的药物、食品或保健品中的应用。


背景技术：

2.血管栓塞指血管内血液凝固，栓塞管腔，血流无法通过。可继发于血管较长时间痉挛而引起，亦可因血液因素引起，如血液黏稠度增加、血小板聚集和破坏等导致血管栓塞。血管栓塞后可导致其供血的器官缺血，甚至坏死。
3.一般常用的血栓检测指标有凝血功能和d-二聚体。在凝血功能中，纤维蛋白原(fib)是形成血栓前的物质之一。血液中有纤维蛋白，纤维蛋白经过活化和水解，产生特异的降解产物称为“纤维蛋白降解产物”。d-二聚体(d-dimer)是最简单的纤维蛋白降解产物， d-二聚体水平升高说明体内存在高凝状态和继发性的纤维蛋白溶解亢进。因此，d-二聚体质量浓度对血栓性疾病的诊断、疗效评估和预后判断具有重要的意义。
4.血浆d-二聚体检测是凝血功能检测的一个重要指标，血浆d-二聚体的正常值一般在0.3mg/l-0.5mg/l之间。d-二聚体其实就是纤维蛋白的溶解产物，如果d-二聚体升高，可见于高凝性的疾病，例如下肢深静脉血栓、急性心肌梗死、肺静脉栓塞或者脑梗死等。有危重疾病导致的继发性纤溶亢进也会有血浆d-二聚体的升高，最典型的就是弥散性血管内凝血。另外一些器官移植、肾脏疾病，或者是在血栓的溶栓治疗后也会有d-二聚体的升高。妊娠期的妇女或者长期服用雌激素类药物的女性体内是一种高凝的状态，也会有d-二聚体的升高。
5.静脉再充盈时间(venousrefillingtime,vrt)是物理评估血栓的指标，以20秒到25秒为基准，如果静脉瓣膜没有办法完全闭合，那它的再充盈时间低于这个标准，其他反之。在临床上，国外是用在深静脉血栓比较多，而国内是用在浅层静脉曲张术后康复观察比较多。另外，通过vrt来检测深静脉血栓(dvt)，是在非临床机构外的一种方法。使用光反射流变术(light reflection rheography，lrr)检测下肢深静脉血栓形成的检查系统，实验结果表明，该提议的检查系统可用作在非医疗机构外环境中筛查dvt的辅助工具(madhu mohan n 等，a novel signal processing method for the measurement of venousrefilling time，i2mtc 2009-international instrumentation andmeasurement technology conference,singapore,5-7may 2009,pp. 1501-1504；和d f o'shaughnessy等，outpatient management of deepvein thrombosis,j accidemerg med,1998；15:292-293)。张鸿坤等(光电容积描记诊断下肢静脉瓣膜功能不全的临床评价——静脉造影对照分析，中国普外基础与临床杂志，2001年11月第8卷第6期，398-400 页)描述了光电容积描记(ppg)在检测下肢静脉瓣膜功能不全有重要临床价值，具有无创伤、无痛苦、无过敏的优点，可作为静脉造影前的筛选和术后患者随访复查的重要手段。
6.既往研究显示，高同型半胱氨酸(homocysteine，hcy)与脑梗死的发生发展密切相关，d-二聚体(d-dimer，d-d)、纤维蛋白原 (fibrinogen，fib)水平升高也伴随着血管内皮损伤、纤溶活性增强。另有学者指出，高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoprotein-cholesterol，hdl-c)水平下降是脑血管疾病的重要危险因素，而高敏c反应蛋白(high-sensitivity c reactive protein，hs-crp) 则参与了血管平滑肌硬化增生、血栓形成等多个过程。
7.d-二聚体是血栓形成和溶解的特异性分子标志物，其水平的变化可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一。血浆d-二聚体的生成和增高反映了凝血和纤溶系统的激活，是血液高凝状态和纤溶亢进的特异性指标。d-二聚体水平是高凝状态的敏感指标，常常反映了血液高凝状态或者血栓前状态。d-二聚体检测具有较高的阴性预测价值，d-二聚体是一种敏感的深静脉血栓形成的非特异性标志物。
8.d-二聚体升高有可能会出现血栓，同时也会影响到身体的凝血功能。通常需要考虑使用一些抗凝药物、抗血小板药物和溶栓药物来治疗，但需要注意的是使用抗凝药物的同时要格外注意预防大出血事件的发生。临床上可采用药物干预高凝状态，以降低d-二聚体水平，降低血栓形成风险。除进行抗凝治疗外，前期进行血管保护，也是避免血栓发生的重要途径。
9.传统的中药在预防发病，改善临床症状，防止轻型转重症，重症转危重症方面具有明显的优势。对于药食同源的物质，本质为可食用中药材，因兼具药食两用性，历来以食疗、食补和药膳等形式应用于医疗保健。
10.β-石竹烯是一种双环倍半萜类化合物，它存在于许多植物挥发油中，如丁香挥发油、干姜挥发油、胡椒挥发油或肉桂挥发油等，因为低毒性，美国fda将其定义为gras(generally recognized as safe) 类食品化合物，并批准其应用于化妆品和食品添加剂中。
11.目前没有较多有关于β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物在医药学或保健食品学中的应用。


技术实现要素：

12.本发明的目的在于提供β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物在制备用于预防和/或治疗和/或改善血管栓塞或与血管栓塞相关的疾病或病症的药物、食品或保健品中的应用。
13.为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
14.本发明提供β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物在制备用于预防和/ 或治疗和/或改善血管栓塞或与血管栓塞相关的疾病或病症的药物、食品或保健品中的用途，其中所述含β-石竹烯的组合物包括β-石竹烯，以及金银花和/或显齿蛇葡萄。
15.金银花，中药名，为忍冬科忍冬属植物忍冬lonicera japonicathunb.、华南忍冬lonicera confusa(sweet)dc.、菰腺忍冬lonicerahypoglaucamiq.、黄褐毛忍冬lonicera fulvotomentosa hsu et s.c. cheng的花蕾。具有清热解毒之功效。主治外感风热或温病发热，中暑，热毒血痢，痈肿疔疮，喉痹，多种感染性疾病。
16.显齿蛇葡萄，为葡萄科植物大叶蛇葡萄ampelopsis megalophylladiels et gilg的枝叶，也称作藤茶，学名ampelopsis grossedentata。分布于西南及陕西、甘肃、湖北
等地。具有清热利湿，平肝降压，活血通络之功效。用于痢疾，泄泻，小便淋痛，高血压，头昏目胀，跌打损伤。
17.金银花和显齿蛇葡萄均属于药食同源的物质，兼具药食两用性。本发明人意外地发现，当将金银花和/或显齿蛇葡萄与β-石竹烯合用时，可以预防和/或治疗血管栓塞或与血管栓塞相关的疾病或病症。
18.在一些实施方案中，所述与血管栓塞相关的疾病或病症包括血管损伤、血管内凝血、心肌梗死、脑梗死和静脉血栓形成。
19.在一些实施方案中，所述静脉血栓形成为肺静脉栓塞。
20.在一些实施方案中，所述与血管栓塞相关的疾病或病症为血管损伤。
21.在一些实施方案中，所述血管损伤包括施用疫苗后的血管损伤；优选地所述疫苗为rna疫苗、腺病毒疫苗或灭活疫苗；更优选地，所述疫苗为灭活sars-cov-2疫苗。
22.在一些实施方案中，所述血管损伤包括施用药物后的血管损伤；优选地，施用的药物为rna药物。
23.在一些实施方案中，所述血管损伤包括肝血管损伤或肾血管损伤；优选地包括由肝血管损伤或肾血管损伤导致的肝损伤或肾损伤。
24.在一些实施方案中，所述与血管栓塞相关的疾病或病症为血管内凝血。
25.在一些实施方案中，所述与血管栓塞相关的疾病或病症为心肌梗死或脑梗死。
26.在一些实施方案中，所述与血管栓塞相关的疾病或病症为静脉血栓形成，优选为肺静脉栓塞。
27.本发明的含β-石竹烯的组合物是由包括以下重量份的原料制备而成：1重量份的β-石竹烯，以及300-2000重量份的金银花和/或 300-2000重量份的显齿蛇葡萄。
28.在一些实施方案中，所述含β-石竹烯的组合物是由以下重量份的原料制备而成：
29.1重量份的β-石竹烯，以及300-1000重量份的金银花和/或 300-1000重量份的显齿蛇葡萄。
30.在一些实施方案中，所述含β-石竹烯的组合物是由以下重量份的原料制备而成：1重量份的β-石竹烯，以及300-600重量份的金银花。
31.优选地，所述含β-石竹烯的组合物是由以下重量份的原料制备而成：1重量份的β-石竹烯，以及300-500重量份的金银花。
32.在一些实施方案中，所述含β-石竹烯的组合物是由以下重量份的原料制备而成：1重量份的β-石竹烯，以及300-600重量份的显齿蛇葡萄。
33.优选地，所述含β-石竹烯的组合物是由以下重量份的原料制备而成：1重量份的β-石竹烯，以及300-500重量份的显齿蛇葡萄。
34.在一些实施方案中，组合物中金银花的重量份优选为300重量份、 400重量份、500重量份、600重量份、800重量份、1000重量份、 1500重量份或2000重量份。
35.在一些实施方案中，组合物中显齿蛇葡萄的重量份优选为300重量份、400重量份、500重量份、600重量份、800重量份、1000重量份、1500重量份或2000重量份。
36.在一些实施方案中，本发明的所述含β-石竹烯的组合物是由以下重量份的原料制备而成：1重量份的β-石竹烯、300-600重量份的金银花、300-600重量份的显齿蛇葡萄。
37.在一些实施方案中，本发明的β-石竹烯可作为活性成分单独施用或与甘油辅料混
合后施用。β-石竹烯单独施用的用量可在5mg-100mg 之间。当与甘油混合时，可由1-4重量份的β-石竹烯与4-16重量份的甘油辅料组成。
38.作为本发明的一种实施方案，可将所述β-石竹烯或所述含β-石竹烯的组合物制成药物组合物，所述药物组合物中还包括药学上可接受的辅料和/或载体。
39.本发明所述药物组合物可以为经胃肠道给药剂型、注射给药剂型或呼吸道给药剂型。
40.优选地，所述药物组合物的剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂或粉雾剂。
41.作为本发明的另一种实施方案，可将所述β-石竹烯或所述含β
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石竹烯的组合物制成食品组合物或保健品组合物，其中还包括食品学或保健品学上可接受的辅料和/或载体。
42.优选地，所述食品或保健品为饮品。
43.更优选地，所述饮品为软饮料。
44.进一步优选地，所述软饮料为茶饮料或固体饮料。
45.相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
46.(1)本发明意外地发现β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物能够有效预防和/或治疗和/或改善血管栓塞与血管栓塞相关的疾病或病症。当本发明的含β-石竹烯和金银花和/或显齿蛇葡萄的组合物在药物和/ 或功能食品和/或保健品中应用时，用量少且效果好，因此会减少人体可能出现的副作用或不良反应。
47.(2)本发明的β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物能够降低d-二聚体，修复血管损伤，从而降低血栓风险，可以用于预防和/或治疗血管栓塞、血管损伤、血管内凝血、心肌梗死、脑梗死、肺静脉栓塞和静脉血栓形成，其中，血管损伤包括施用疫苗或药物后的血管损伤、肝血管损伤或肾血管损伤，以及由肝血管损伤或肾血管损伤导致的肝损伤或肾损伤。因此，本发明的β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物可开发成药物或功能性食品或功能性保健品进行应用。
48.(3)本发明的β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物中的原料采用药食同源的物质，在适量的范围内对人体无毒，更安全，可制成药物或功能性食品或功能性保健品，服用依从性好。
49.(4)与单独应用β-石竹烯相比，本发明含β-石竹烯的组合物中的β-石竹烯用量相对减少，由于用量少且效果好，因此会减少人体可能出现的副作用或不良反应。
具体实施方式
50.下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
51.实施例1
52.本实施例提供β-石竹烯与金银花的组合物，取5mg的β-石竹烯与1.5g的金银花均匀混合。
53.实施例2
54.本实施例提供β-石竹烯与金银花的组合物，与实施例1同法制备，不同之处仅在于
β-石竹烯与金银花的重量比为1:600。
55.实施例3
56.本实施例提供β-石竹烯与显齿蛇葡萄的组合物，与实施例1同法制备，不同之处仅在于β-石竹烯与显齿蛇葡萄的重量比为1:500。
57.实施例4
58.本实施例提供β-石竹烯与显齿蛇葡萄的组合物，与实施例1同法制备，不同之处仅在于β-石竹烯与显齿蛇葡萄的重量比为1:300。
59.实施例5
60.本实施例提供β-石竹烯作为活性成分的组合物，由50mgβ-石竹烯与200mg甘油辅料组成。
61.实施例6
62.本实施例提供β-石竹烯作为活性成分的组合物，由20mgβ-石竹烯与100mg甘油辅料组成。
63.实验例1.本发明的组合物降低d-二聚体的作用
64.在接种灭活sars-cov-2疫苗的人群中，筛选出10例d-二聚体超标者。
65.将这10例(性别、年龄、身体状况相当)随机分为5例治疗组和5 例对照组。治疗组施用本发明实施例1的组合物，口服(5mgβ-石竹烯+1.5g金银花饮片，开水冲泡)，每天三次，共服用10天。对照组施用阿司匹林肠溶片，口服(规格：100mg，一次剂量)，每天三次，共服用10天。
66.施用前后检测d-二聚体的结果见表1。
67.表1.施用前后d-二聚体指标对比结果(平均值)
[0068][0069]
由以上结果可知，本发明的组合物能够降低d-二聚体，且效果优于阿司匹林对照组。因此，本发明的组合物能够降低d-二聚体，进而降低血栓形成风险。
[0070]
实验例2.本发明的组合物预防血栓形成的作用
[0071]
患者二五十二岁，有体表静脉曲张病史，体检d-二聚体超过上限3倍，提示血栓形成的高风险。
[0072]
给患者服用本发明实施例6的组合物，20mgβ-石竹烯(100mg甘油辅料)，温水冲调后口服，每日3次，连续服用14天。医院化验， d-二聚体指标正常。
[0073]
由此可见，本发明的组合物能够降低d-二聚体，从而降低血栓风险。
[0074]
由以上实验例可以看出，本发明的β-石竹烯或含β-石竹烯的组合能够降低d-二聚体，从而预防和/或治疗和/或改善血管栓塞或与血管栓塞相关的疾病或病症，因此对于预防和/或治疗和/或改善血管栓塞或与血管栓塞相关的疾病或病症具有很好的应用前景，这些疾病或病症可包括血管损伤、血管内凝血、心肌梗死、脑梗死、肺静脉栓塞和静脉血栓形
成。因此，本发明的β-石竹烯或含β-石竹烯的组合物具有广阔的应用前景。
[0075]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的组合物及其应用，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。