一种阿帕替尼口腔贴片及其制备方法

1.本发明涉及一种阿帕替尼口腔贴片及其制备方法，特别是涉及一种晚期胃癌标准化疗失败后安全有效的小分子抗血管生成靶向药物-阿帕替尼-的新型给药方法。
技术背景
2.甲磺酸阿帕替尼(apatinib mesylate)，化学名为n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐，是一种酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体vegfr-2抑制剂(tki)，吡啶甲酰胺甲磺酸盐，通过竞争性抑制vegfr-2细胞内atp的结合位点磷酸化，而阻断下游信号转导，进而抑制肿瘤血管的生成，以此抑制肿瘤的生长。
[0003]
甲磺酸阿帕替尼是由江苏恒瑞医药公司研发，于2014年10月在中国上市，商品名艾坦，适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃癌或胃
ꢀ‑
食管结合部腺癌患者。
[0004]
甲磺酸阿帕替尼是全球首个被证实在晚期胃癌标准化疗失败后安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，同时，阿帕替尼也是目前晚期胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，可显著延长晚期胃癌患者的生存时间，有效提高患者治疗的依从性。甲磺酸阿帕替尼的分子结构如图1所示。
[0005]
现在甲磺酸阿帕替尼的临床应用剂型为片剂。以“阿帕替尼”为关键词，在“国家药品监督管理局”网站上搜索，显示有4个结果，这4个结果都是江苏恒瑞医药公司甲磺酸阿帕替尼“片剂剂型”的产品批号。
[0006]
以“阿帕替尼”为关键词，在中国的专利网上共查到的专利189项，这些专利主要是“阿帕替尼”化合物的合成，以及该化合物的临床研究。
[0007]
阿帕替尼片剂经口服给药，用于胃癌患者，但是由于该化合物在胃肠道的生物利用度不是非常理想，所以开发和研制其他的给药途径，对提高其生物利用度很有意义。
[0008]
阿帕替尼口腔贴片，又称阿帕替尼口腔黏附片。口腔贴片利用自身黏性可延长药物在口腔黏膜滞留时间，药物持续缓慢释放，通过口腔粘膜、舌下血管、口腔吞咽等途径进入血液循环，起到局部或全身的治疗作用，提高药物的生物利用度，达到更好的治疗效果。
[0009]
阿帕替尼口腔贴片的研制，可以为阿帕替尼临床应用选择的多样性提供更多可能性。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的是提供一种阿帕替尼口腔贴片的制备方法。本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
[0011]
上述阿帕替尼口腔贴片为：所述崩解剂为微晶纤维素；所述成膜剂为卡波姆 974或卡波姆934p；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮k30或羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉；所述稀释剂为羟丙基-β-环糊精或者β-环糊精或淀粉，所述矫味剂为薄荷醇、橙皮油、苹果酸、枸橼酸。所述色素为柠檬黄或亮蓝或诱惑红或叶绿素，所述骨架材料为聚丙
烯酸树脂，所述保护层为聚乙烯醇。
[0012]
作为一种优选方式，上述阿帕替尼口腔贴片，主要由以下组分制备而成(按 5000片计算)：
[0013][0014]
上述阿帕替尼口腔贴片采用干法制粒压片工艺制备，工艺流程图如图2所示。
[0015]
阿帕替尼口腔贴片干法制粒压片工艺的具体步骤如下：
[0016]
(1)取处方量甲磺酸阿帕替尼和羟丙基-β-环糊精分别粉碎后，采用饱和水溶液法，制备甲磺酸阿帕替尼的羟丙基-β-环糊精包合物。具体操作步骤，是在羟丙基-β-环糊精的过饱和水溶液中，加入甲磺酸阿帕替尼和处方量矫味剂薄荷醇的70％乙醇水溶液，同时加入70％乙醇溶液充分搅拌，至形成包合物。然后，减压挥发除去溶液中的乙醇，40℃低温干燥，得到甲磺酸阿帕替尼的包合物，备用；
[0017]
(2)取处方量的卡波姆974和聚丙烯酸树脂分别粉碎，过80目筛，混合均匀，备用；
[0018]
(3)取处方量聚乙烯吡咯烷酮k30用纯水溶胀，配制成浓度为10％的溶液备用；
[0019]
(4)取前述甲磺酸阿帕替尼的羟丙基-β-环糊精包合物，卡波姆974和聚丙烯酸树脂的混合物，处方量的柠檬黄色素，一并混合均匀，之后加入聚乙烯吡咯烷酮k30的水溶液黏合剂，搅拌，成大颗粒，40℃低温烘干。
[0020]
(5)取上面烘干得到的大颗粒，用40目筛进行整粒后，取处方量润滑剂硬脂酸镁与上述大颗粒混合均匀。
[0021]
(6)取上述混合物用直径为10mm的圆浅凹冲头压片，即得。
附图说明
[0022]
下面结合附图和实施实例对本发明进一步说明。
[0023]
图1为甲磺酸阿帕替尼的分子结构。
[0024]
图2为干法制粒压片工艺制备阿帕替尼口腔贴片的工艺流程图。
具体实施方式
[0025]
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细论述，但不作为对本发明的限制。
[0026]
【实施例1】阿帕替尼口腔贴片的制备
[0027][0028][0029]
(1)取处方量甲磺酸阿帕替尼和羟丙基-β-环糊精分别粉碎后，采用饱和水溶液法，制备甲磺酸阿帕替尼的β-环糊精包合物。具体操作步骤，是在羟丙基-β
‑ꢀ
环糊精的过饱和水溶液中，加入甲磺酸阿帕替尼和处方量矫味剂苹果酸的70％乙醇水溶液，同时加入70％乙醇溶液充分搅拌，至形成包合物。然后，减压挥发除去溶液中的乙醇，40℃低温干燥，得到甲磺酸阿帕替尼的包合物，备用；
[0030]
(2)取处方量的卡波姆974和聚丙烯酸树脂分别粉碎，过80目筛，混合均匀，备用；
[0031]
(3)取处方量聚乙烯吡咯烷酮k30用纯水溶胀，配制成浓度为10％的溶液备用；
[0032]
(4)取前述甲磺酸阿帕替尼的羟丙基-β-环糊精包合物，卡波姆974和聚丙烯酸树脂的混合物，处方量的亮蓝色素，一并混合均匀，之后加入聚乙烯吡咯烷酮k30的水溶液黏合剂，搅拌，成大颗粒，40℃低温烘干。
[0033]
(5)取上面烘干得到的大颗粒，用40目筛进行整粒后，取处方量润滑剂硬脂酸镁与上述大颗粒混合均匀。
[0034]
(6)取上述混合物用直径为10mm的圆浅凹冲头压片，即得。
[0035]
【实施例2】阿帕替尼口腔贴片的制备
[0036][0037]
(1)取处方量甲磺酸阿帕替尼和羟丙基-β-环糊精分别粉碎后，采用饱和水溶液法，制备甲磺酸阿帕替尼的β-环糊精包合物。具体操作步骤，是在羟丙基-β
‑ꢀ
环糊精的过饱和水溶液中，加入甲磺酸阿帕替尼和处方量矫味剂苹果酸的70％乙醇水溶液，同时加入70％乙醇溶液充分搅拌，至形成包合物。然后，减压挥发除去溶液中的乙醇，40℃低温干燥，得到甲磺酸阿帕替尼的包合物，备用；
[0038]
(2)取处方量的卡波姆934p和聚丙烯酸树脂分别粉碎，过80目筛，混合均匀，备用；
[0039]
(3)取处方量聚乙烯吡咯烷酮k30用纯水溶胀，配制成浓度为10％的溶液备用；
[0040]
(4)取前述甲磺酸阿帕替尼的羟丙基-β-环糊精包合物，卡波姆974和聚丙烯酸树脂的混合物，处方量的亮蓝色素，一并混合均匀，之后加入聚乙烯吡咯烷酮k30的水溶液黏合剂，搅拌，成大颗粒，40℃低温烘干。
[0041]
(5)取上面烘干得到的大颗粒，用40目筛进行整粒后，取处方量润滑剂硬脂酸镁与上述大颗粒混合均匀。
[0042]
(6)取上述混合物用直径为10mm的圆浅凹冲头压片，即得。
[0043]
【实施例3】阿帕替尼口腔贴片的制备
[0044][0045]
(1)取处方量甲磺酸阿帕替尼和羟丙基-β-环糊精分别粉碎后，采用饱和水溶液法，制备甲磺酸阿帕替尼的β-环糊精包合物。具体操作步骤，是在羟丙基-β
‑ꢀ
环糊精的过饱和水溶液中，加入甲磺酸阿帕替尼和处方量矫味剂苹果酸的70％乙醇水溶液，同时加入70％乙醇溶液充分搅拌，至形成包合物。然后，减压挥发除去溶液中的乙醇，40℃低温干燥，得到甲磺酸阿帕替尼的包合物，备用；
[0046]
(2)取处方量的卡波姆934p和聚丙烯酸树脂分别粉碎，过80目筛，混合均匀，备用；
[0047]
(3)取处方量羟丙甲纤维素用纯水溶胀，配制成浓度为10％的溶液备用；
[0048]
(4)取前述甲磺酸阿帕替尼的羟丙基-β-环糊精包合物，卡波姆974和聚丙烯酸树脂的混合物，处方量的亮蓝色素，一并混合均匀，之后加入聚乙烯吡咯烷酮k30的水溶液黏合剂，搅拌，成大颗粒，40℃低温烘干。
[0049]
(5)取上面烘干得到的大颗粒，用40目筛进行整粒后，取处方量润滑剂硬脂酸镁与上述大颗粒混合均匀。
[0050]
(6)取上述混合物用直径为10mm的圆浅凹冲头压片，即得。
[0051]
【实施例4】阿帕替尼口腔贴片的制备
[0052][0053]
(1)取处方量甲磺酸阿帕替尼和羟丙基-β-环糊精分别粉碎后，采用饱和水溶液法，制备甲磺酸阿帕替尼的β-环糊精包合物。具体操作步骤，是在羟丙基-β
‑ꢀ
环糊精的过饱和水溶液中，加入甲磺酸阿帕替尼和处方量矫味剂枸橼酸的70％乙醇水溶液，同时加入70％乙醇溶液充分搅拌，至形成包合物。然后，减压挥发除去溶液中的乙醇，40℃低温干燥，得到甲磺酸阿帕替尼的包合物，备用；
[0054]
(2)取处方量的卡波姆934p和聚丙烯酸树脂分别粉碎，过80目筛，混合均匀，备用；
[0055]
(3)取处方量羟丙甲纤维素用纯水溶胀，配制成浓度为10％的溶液备用；
[0056]
(4)取前述甲磺酸阿帕替尼的羟丙基-β-环糊精包合物，卡波姆974和聚丙烯酸树脂的混合物，处方量的叶绿素色素，一并混合均匀，之后加入聚乙烯吡咯烷酮k30的水溶液黏合剂，搅拌，成大颗粒，40℃低温烘干。
[0057]
(5)取上面烘干得到的大颗粒，用40目筛进行整粒后，取处方量润滑剂滑石粉与上述大颗粒混合均匀。
[0058]
(6)取上述混合物用直径为10mm的圆浅凹冲头压片，即得。
[0059]
【实施例5】阿帕替尼口腔贴片的含量测定
[0060]
取实施例1制备的阿帕替尼口腔贴片5片，分别研磨充分，分别精密称取0.2g，放入5个50ml小烧杯中，分别加入15ml甲醇超声提取3次，离心提取液至澄清，合并提取液，并用0.22um微孔滤膜过滤后置于50ml容量瓶中，用甲醇定容至 50ml。同理，另取实施例2、实施例3、实施例4的阿帕替尼口腔贴片各5片，分别如前处理，得到阿帕替尼口腔贴片提取液样品各5个。
[0061]
采用直接紫外分光光度法测定阿帕替尼口腔贴片中阿帕替尼的含量，最大吸收波长设定为260nm。根据标准曲线折算阿帕替尼的含量。结果见表1。
[0062]
表1阿帕替尼口腔贴片中阿帕替尼的含量
[0063][0064]
由测定结果可知，实施例1-实施例4产品中的药物含量在100％
±
2％之间，药物含量满足《中国药典》2015年版第四部中有关口腔贴片的含量差异、含量均匀度规定限度。
[0065]
《中国药典》2015年版第四部规定，口腔贴片应进行溶出度或释放度(通则 0931)检查。凡是检査溶出度、释放度的片剂，一般不再进行崩解时限检査。
[0066]
【实施例6】阿帕替尼口腔贴片的溶出度测定
[0067]
采用《中国药典》0931溶出度与释放度测定法中的第二法(浆法)，进行溶出度检查。
[0068]
分别量取溶出介质(ph＝7.0，加入适量唾液淀粉酶的水溶液)置各溶出杯内，待溶出介质温度恒定在37℃
±
0.5℃后，取实施例1的供试品6片，分别投入6个干溶出杯内，于固定时间点(0min,5min,15min,30min,1h,3h)取样5ml于10ml容量瓶中，用溶出介质，定容至10ml，样品用紫外分光光度计测定药物含量。同理，取实施例2、实施例3、实施例4供试品各6片，测定样品溶出度。溶出度测定结果见表2。
[0069]
表2阿帕替尼口腔贴片的溶出度测定结果
[0070]
[0071]
结合表1和表2的实验结果，实施例1的药物含量和溶出度释放结果比较好。
[0072]
实施例1将作为优选的临床实验样品。
[0073]
【实施例7】阿帕替尼口腔贴片的黏附时间测定
[0074]
选用临床患者10人，每人给实施例1的一片阿帕替尼口腔贴片，指导患者适当的放置和使用在口腔粘膜同样部位，从用药开始计时，统计口腔贴片在口腔粘膜上的停留时间。实验结果见表3。
[0075]
表3实施例1的口腔贴片在口腔粘膜上的停留时间(h)
[0076][0077]
阿帕替尼口腔贴片在口腔粘膜平均停留时间为3.98h。
[0078]
考虑一日三餐之间最短用餐间隔为3h以上，所以设计该口腔贴片黏附时间在3h以上，并且在3h内释药量须达到90％左右。由表2和表3的实验结果可见，本发明的口腔贴，基本符合临床要求。
[0079]
上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。
[0080]
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