一种药物球囊及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种药物球囊及其制备方法和应用。


背景技术：

2.血管狭窄容易导致血管血流不畅，甚至堵塞血管造成生命危险，目前针对血管狭窄的主要治疗方法包括安置血管支架和通过药物球囊输送药物治疗。支架的发明对于解决动脉粥样硬化和血管内狭窄提供了比较好的解决方案，使治疗效率大为提高，但同时出现了血管内和支架内再狭窄，对于小血管、分叉血管及原位病变等的治疗效果并不理想。药物洗脱球囊的出现为解决再狭窄带来了新的希望，本质上源于以导管为基础的局部药物输送装置理念，通过球囊携带的药物抑制内膜增生，当球囊输送到病变血管壁并被撑开、扩张、与血管壁内膜接触时，通过撕裂血管壁内膜并加压快速释放、转移药物至局部血管壁内。药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄。
3.一些药物涂层球囊扩张导管的制备方法中，首先将带有载体的药物喷涂至球囊表面，之后在上面涂覆一层水溶性保护层。这种药物球囊在一定程度上降低了球囊在输送过程中的损失，但也阻碍了药物在到达病变部位后的药物释放，其结果很有可能是药物无法有效地进入到组织血管。一些药物涂层球囊导管中，所述药物涂层包括活性药物和载体；所述活性药物为紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物或雷帕霉素衍生物；所述载体包括有机酸盐和多元醇。药物涂层中的有机酸盐和多元醇共同发挥作用，药物颗粒粒径较小，防止在球囊导管被置入到靶位点前药物过早释放，然而其药物涂层仅仅是通过简单的涂覆附着于球囊表面，仍然无法避免在体内输送过程中会导致药物涂层冲脱的问题。
4.一些药物洗脱球囊的制备方法中，包括以下步骤：将球囊浸泡在无机盐水溶液1-1.5小时，取出后干燥，向药物溶液中加入水，搅拌均匀后静置1-2分钟，然后将干燥后的球囊浸没在药物溶液中1-2小时，取出球囊后干燥，即得到所述药物洗脱球囊。其中所述无机盐水溶液为氯化钠-氯化镁混合水溶液或氯化钙-氯化镁混合水溶液，所述药物溶液由药物、添加剂和溶剂组成。该发明是通过利用混合的无机盐水溶液以促进得到更小的药物晶体颗粒，增大药物与球囊的结合力。存在的问题是通过浸涂的方式涂覆的药物得到的药物涂层药物分布不均且牢固度不佳。
5.药物球囊的核心并起治疗作用的是药物涂层。由于起作用的抗增生性药物为亲脂性药物，难溶于水，且容易团聚结块，形成大的微粒，在输送过程中这些大的药物微粒容易被血液冲脱。若脱落的微粒数量多，一方面使得达到靶血管的药量降低，另一方面，脱落的微粒很容易引起远端血管闭塞、血栓等并发症，严重者会导致截肢。因此，在药物球囊生产过程中需要考虑到血管及血流对药物球囊的影响。主要的影响因素包括：血流对药物球囊涂层的冲刷，血液对药物涂层的溶解作用，药物球囊在血管中的摩擦作用。这几个主要因素对应球囊的主要性质是涂层的牢固度。此外，影响药物球囊疗效的因素还有药物从药物涂层释放到血管壁的能力和药物到达血管壁后进入内皮组织的能力以及未被组织吸收时，抗血液冲刷的能力。这分别涉及到药物球囊涂层的药物释放速度和药物的穿透能力以及在血
管壁上的保持能力。
6.因此，本领域的技术人员致力于开发一种药物球囊及其制备方法和应用，解决药物涂层不能牢固结合在球囊表面的技术问题。


技术实现要素：

7.有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是：如何解决通过涂覆附着于球囊表面的药物涂层在体内输送过程中导致的药物涂层冲脱的问题以及通过浸涂的方式涂覆药物得到的药物涂层导致的药物分布不均且牢固度不佳的问题。
8.为实现上述目的，本发明提供了一种药物球囊的制备方法，包括如下步骤：
9.将活性药物和载体混合形成混合溶液；
10.将所述混合溶液喷涂到球囊表面，待所述混合溶液的溶剂挥发干，得到表面具有药物涂层的所述球囊。
11.通过以上步骤，将活性药物与载体结合，再通过喷涂的方式，使活性药物固化在球囊的表面。
12.进一步地，先将所述活性药物与辅料制备成具有缓控释的微米或纳米颗粒，再与所述载体形成所述混合溶液。
13.缓控释为药物在长时间内持续释放以达到长效作用；与之对应的为控释，控释为药物在预定时间内自动以预定的速度释放。
14.本发明中，缓控释释放的物质为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚己内酯及其衍生物。
15.进一步地，还包括将表面具有药物涂层的所述球囊进行表面溶剂化处理。
16.溶剂化处理即将球囊表面的药物涂层作为溶质再与其他溶剂相结合，使药物涂层的药物分子被溶剂所包围。
17.进一步地，还包括在所述球囊进行表面溶剂化处理后，再进行分瓣折装，得到所述药物球囊。
18.进一步地，所述活性药物为用于治疗血管狭窄的抗内膜增生药物。
19.优选地，所述活性药物为雷帕霉素、雷帕霉素衍生物或紫杉醇类药物中的一种或至少两种的组合。
20.雷帕霉素具有抗肿瘤特性，具亲脂性，极微溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮和氯仿等，几乎不溶于乙醚。另外，雷帕霉素在常规低剂量时就会产生较强的细胞毒性，所以不能直接口服，为改善临床应用效果，制备合适的靶向制剂是提高其治疗效果的关键。
21.优选地，所述辅料为碘化钾、氯化钠、尿素、烟酰胺、乌拉坦、吐温80、甘露醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、葡甲胺、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚醚多元醇中的一种或至少两种的组合。
22.辅料含有氨基和/或羟基，能够附近紫杉醇结晶形成晶体，防止在进入血管到达病变部位前被大量冲走；另一方面，能够增加晶体态紫杉醇的亲水性，有利于到达病变部位扩张时的药物释放。
23.进一步地，所述载体是亲水性、生物相容性物质。
24.通过亲水性好、生物相容性好的高分子化合物，与活性药物聚合，改变药物在水溶液中的生物分配行为和溶解性，提高药物的稳定性。
25.进一步地，所述载体包括聚乙二醇、磷脂。
26.聚乙二醇(peg)是由乙二醇单体聚合而成的以羟基结尾的线性或分支状高分子化合物，具有高度的亲水性，能改变各类细胞的生物膜结构，改变药物在水溶液中的生物分配行为和溶解性，对其修饰的药物产生保护作用，减少药物的酶解，从而使其修饰的纳米载体增加生物相容性。
27.磷脂分子由亲水基团和亲脂基团构成，分为两种分别为天然磷脂和合成磷脂。卵磷脂是一种天然磷脂，具有两亲性、定位性、生物相容性好等优点。卵磷脂能够起到缓释作用且提高药物稳定性，并且通过与药物的分子间作用力构成复合物，把药物的作用时间延长。磷脂酰胆碱是一种两亲性分子，可以在水相中自组装为粒径均匀且稳定性良好的脂质体。
28.优选地，所述载体还包括聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸。
29.聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸具有较多的末端羟基和羧基，可用于含氨基物质的交联，并且具有良好的可控缓释、生物相容性和生物降解性。
30.本发明通过将亲脂性的活性药物与含氨基和/或羟基的辅料相结合，形成具有缓控释的微米或纳米颗粒，再将微米或纳米颗粒与具有亲水性和生物相容性的载体，如聚乙二醇、磷脂或者聚乙二醇、磷脂、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸，形成混合溶液，含有活性药物的颗粒与载体相聚合，再固化至球囊表面。活性药物与载体聚合，一方面促进活性药物成核以形成晶体，另一方面，能够促进药物的良好分散，载体对活性药物形成包载，使得活性药物更加牢固地结合在球囊表面，减少体内输送过程中药物的损失。活性药物与辅料形成的缓控释颗粒，药物在体内长时间释放，增强了药物的生物利用度，促进药物被组织吸收利用。
31.进一步地，所述混合溶液中所述活性药物的浓度为5-50mg/ml。
32.进一步地，所述表面溶剂化处理在易挥发有机溶剂蒸汽氛围中进行；所述易挥发有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正己烷或乙酸乙酯中的一种或至少两种的组合。
33.通过对带有药物涂层的球囊表面进行溶剂化处理，使药物涂层被上述溶剂所包围，药物涂层能够牢固结合在球囊表面。
34.进一步地，所述分瓣折装过程包括：将表面具有药物涂层的球囊经机器打压，然后通过夹头压握，抽负压分瓣成3瓣或6瓣，在负压的状态下通过卷轴卷握。
35.通过分瓣折装，使得药物球囊的直径变小，并且经过分瓣折装，可以减少药物损失，使药物涂层不易冲脱，药物涂层结合更加牢固。
36.本发明还公开了一种药物球囊，包括球囊和药物涂层，所述药物涂层涂覆在所述球囊的表面，所述药物涂层包括活性药物、载体。
37.进一步地，所述活性药物为用于治疗血管狭窄的抗内膜增生药物。
38.进一步地，所述活性药物为雷帕霉素、雷帕霉素衍生物或紫杉醇类药物中的一种或至少两种的组合。
39.进一步地，所述药物球囊还包括辅料，所述辅料为碘化钾、氯化钠、尿素、烟酰胺、乌拉坦、吐温80、甘露醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、葡甲胺、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚醚多元醇中的一种或至少两种的组合。
40.进一步地，所述载体是亲水性、生物相容性物质。
41.进一步地，所述载体包括聚乙二醇、磷脂。
42.本发明中，还可以在聚乙二醇、磷脂中添加聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸。
43.本发明还公开了上述药物球囊在治疗血管内原位狭窄或再狭窄中的应用。
44.与现有技术相比，本发明至少具有如下有益技术效果：
45.1、本发明通过将活性药物或活性药物与辅料制备的具有缓控释的微米或纳米颗粒与聚乙二醇、磷脂等组成的载体形成混合溶液同时固化至球囊表面，进而通过溶剂化处理和分瓣折装，使得制备得到的药物球囊的药物涂层能够牢固结合在球囊表面，不易脱落，避免在体内输送过程中药物被冲脱。
46.2、本发明使用载体一方面可以促进活性药物成核以形成晶体，另一方面能够促进药物的良好分散，对活性药物形成包载，使得药物更加牢固地结合于球囊表面，减少体内输送过程中药物的损失，有利于增强药物的生物利用度，促进药物被组织吸收利用。
47.3、本发明利用分瓣折装可以使得药物球囊的直径变小，并且经过分瓣折装可以减少药物损失，使药物涂层不易冲脱，药物涂层更加牢固。
48.本技术要求了申请号为cn202010922359.x、名称为“一种药物球囊的制备方法、制备得到的药物球囊及其应用”的中国专利申请的优先权，并将上述中国专利申请的全文引入本技术，作为本技术说明书的一部分。
49.以下对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
50.图1是本发明的药物球囊的制备方法示意图。
具体实施方式
51.以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
52.在附图中，结构相同的部件以相同数字标号表示，各处结构或功能相似的组件以相似数字标号表示。附图所示的每一组件的尺寸和厚度是任意示出的，本发明并没有限定每个组件的尺寸和厚度。为了使图示更清晰，附图中有些地方适当夸大了部件的厚度。
53.如图1所示是本发明的一种药物球囊的制备方法，本发明的制备方法包括：将活性药物和载体混合形成混合溶液；将所述混合溶液喷涂到球囊表面，待所述混合溶液的溶剂挥发干，得到表面具有药物涂层的所述球囊。
54.本发明的药物球囊的制备方法的较佳实施例具体包括以下步骤：
55.步骤1、将活性药物和载体混合形成混和溶液；
56.步骤2、将步骤1制得的混合溶液喷涂到球囊表面，待溶剂挥发干，得到表面具有药物涂层的球囊；
57.步骤3、将步骤2制得的表面具有药物涂层的球囊进行表面溶剂化处理，而后进行分瓣折装得到药物球囊。
58.在步骤1中，还可以先将活性药物与辅料制备成具有缓控释的微米或纳米颗粒，再与载体形成混合溶液。
59.活性药物为用于治疗血管狭窄的抗内膜增生药物。
60.活性药物可以是雷帕霉素、雷帕霉素衍生物或紫杉醇类药物中的任意一种或至少两种的组合。
61.辅料含有氨基和/或羟基。氨基和/或羟基主要是能够促进紫杉醇结晶形成晶体，防止在进入血管到达病变部位前被大量冲走，另一方面是能够增加晶体态紫杉醇的亲水性，有利于到达病变部位扩张时的药物释放。
62.辅料的单个分子中含有氨基和/或羟基的数目为2个以上，例如2个、3个、4个、5个、6个、8个、10个、13个、15个、18个、20个、25个、30个，甚至更多。
63.辅料可以是碘化钾、氯化钠、尿素、烟酰胺、乌拉坦、吐温80、甘露醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、葡甲胺、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚醚多元醇中的任意一种或至少两种的组合。
64.缓控释释放的辅料为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚己内酯及其衍生物。
65.载体可以由磷脂和聚乙二醇混合而成，也可以在磷脂和聚乙二醇的混合物中添加聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸等成分。
66.步骤2中药物混合溶液或颗粒中药物浓度为5-50mg/ml，例如30mg/ml、32mg/ml、35mg/ml、38mg/ml、40mg/ml、43mg/ml、45mg/ml、48mg/ml或50mg/ml。
67.药物颗粒与辅料为100％、80％、60％、40％、20％通过喷雾干燥、冷冻喷雾干燥、复乳法、或造粒形成1nm-20μm颗粒。
68.在本发明中，为了精确控制喷涂至球囊上的药物溶液的量，使用精确进样器和喷涂机进行喷涂，以得到均匀的药物涂层。通过控制过程参数达到预期的药量，喷涂结束。
69.步骤3中溶剂化处理为在易挥发有机溶剂蒸汽氛围中进行。
70.易挥发有机溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正己烷或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。
71.药物溶液在配制中使用有机溶剂与水的混合物，有机溶剂与水的体积比为(99-70):(1-30)，例如99:1、95:1、90:1、85:1、80:1、70:1、70:14、70:25、75:25、90:5、90:10、85:10、85:15、99:15、80:20、80:30、70:30等。
72.溶剂化处理在常温下进行。
73.溶剂化处理的时间为1-120min，例如1min、3min、5min、8min、10min、13min、15min、18min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min、110min或120min。
74.步骤3中分瓣折装时分瓣数为3瓣或6瓣。
75.步骤3中分瓣折装的温度为60-70℃，例如60℃、63℃、65℃、68℃或70℃。
76.在本发明中，分瓣折装是指球囊经机器打压，然后通过夹头压握，抽负压便分成3瓣或6瓣的球囊，再经卷轴在球囊抽负压的状态下卷握便完成了折装工艺。
77.为比较球囊递送药物效率，本发明还提供了如下的实施例和对比例。
78.实施例1
79.在本实施例中，通过以下方法制备药物球囊：
80.步骤1、将活性药物30％(雷帕霉素及其衍生物或紫杉醇)和30％聚乙二醇、5％聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸、35％磷脂充分溶解在二氯甲烷中形成混合溶液；
81.步骤2、将步骤1制得的活性药物和聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸、磷脂的混合溶液直接喷涂到球囊表面，药物溶液为包含活性药物雷帕霉素及其衍生物或紫杉醇和载体甘露醇的溶液，药物溶液中药物浓度为30mg/ml，为了精确控制喷涂至球囊上的药物溶液的量，使用精确进样器和喷涂机进行喷涂，以得到均匀的药物涂层，通过控制过程参数达到预期的药量，喷涂结束，得到表面具有药物涂层的球囊；
82.步骤3、将步骤2得到的表面具有药物涂层的球囊在易挥发有机溶剂丙醇的蒸汽氛围中进行表面溶剂化处理，处理时间为100min，而后在70℃下进行分瓣折装，分瓣数为3瓣，得到药物球囊。
83.实施例2
84.在本实施例中，通过以下方法制备药物球囊：
85.步骤1、将活性药物30％(雷帕霉素及其衍生物或紫杉醇)与plga材料通过喷雾干燥制备成1-5μm的颗粒与30％聚乙二醇、5％聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸、35％磷脂充分在乙醇溶液溶解形成混悬液；
86.步骤2、将步骤1制得的混悬液直接喷涂在球囊表面上，药物混悬液为包含活性药物雷帕霉素及其衍生物或紫杉醇plga颗粒和载体的溶液，药物plga颗粒在混悬液中药物浓度为30mg/ml，为了精确控制喷涂至球囊上的药物溶液的量，使用精确进样器和喷涂机进行喷涂，以得到均匀的药物涂层，通过控制过程参数达到预期的药量，喷涂结束，得到表面具有药物涂层的球囊；
87.步骤3、将步骤2得到的表面具有药物涂层的球囊在易挥发有机溶剂丙醇的蒸汽氛围中进行表面溶剂化处理，处理时间为100min，而后在70℃下进行分瓣折装，分瓣数为3瓣，得到所述药物球囊。
88.实施例3
89.与实施例1不同之处仅在于，所使用的活性药物和磷脂形成混和溶液直接喷涂到球囊表面。
90.实施例4
91.与实施例1不同之处仅在于，所使用的活性药物和聚乙二醇形成混和溶液直接喷涂到球囊表面。
92.对比例1
93.该对比例与实施例1不同之处仅在于壳聚糖的n-脱乙酰度为50％，其余制备方法和条件均与实施例1相同。
94.对比例2
95.该对比例与实施例1不同之处仅在于步骤2中药物溶液不含有载体，其余制备方法和条件均与实施例1相同。
96.对比例3
97.该对比例与实施例1不同之处仅在于步骤1不采用光固化法将壳聚糖固化至球囊上，而是将壳聚糖的溶液涂覆于球囊表面，其余制备方法和条件均与实施例1相同。
98.对比例4
99.该对比例与实施例1不同之处仅在于步骤3中不进行溶剂化处理，其余制备方法和条件均与实施例1相同。
100.对比例5
101.该对比例与实施例1不同之处仅在于步骤3不进行分瓣折装，在进行表面溶剂化处理后得到药物球囊，其余制备方法和条件均与实施例1相同。
102.对实施例1-4以及对比例1-5制备得到的药物球囊的涂层牢固度进行评估。
103.评估方法1：将实施例和对比例制备的药物球囊放入到体外模拟冲刷装置中，采用pbs模拟血液，流速为35ml/min，37℃水浴，冲刷时间为3分钟，最后将球囊残留的药物分别洗脱并进行hplc测试，计算药物残留比，残留比数值越高代表牢固度越好，数值越小代表牢固度越差。表1中列出了药物涂层球囊导管的涂层牢固度数据。
104.表1
[0105][0106]
由表1的数据可以看出，本发明制备得到的药物球囊的药物涂层具有很好的牢固度，不易脱落，而对比例1、2、5制备的药物球囊的药物涂层牢固度不佳。
[0107]
评估方法2：将实施例和对比例制备得到的药物球囊通过ptca成形术放入到普通白猪的冠脉血管口，在不打压的状态下放置5min，然后撤回球囊并回收球囊，将回收的球囊放置在带有瓶盖的样品瓶中，低温保存直至hplc制样时取出，利用甲醇将球囊上残留紫杉醇提取并按一定比例稀释，hplc测试球囊上紫杉醇残留量。残留比＝残留药量/总药量
×
100％，残留比越高，表面药物涂层球囊的牢固度越高。表2列出了所有相关的实验数据。
[0108]
表2
[0109][0110]
由表2的数据可以看出，实施例1、2、3、4的球囊递送药物效率高，而对比例1、2、3、4、5的球囊递送药物效率低不理想。
[0111]
本发明公开了一种药物球囊，本发明的药物球囊，包括球囊囊体，在球囊囊体的表面涂覆有药物涂层，药物涂层由活性药物和化合物混合而成。
[0112]
活性药物为用于治疗血管狭窄的抗内膜增生药物，活性药物可以是雷帕霉素、雷帕霉素衍生物或紫杉醇类药物中的任意一种或至少两种的组合。
[0113]
化合物可以为载体，也可以包括辅料和载体。在形成药物球囊之前，活性药物先与辅料制备成具有缓控释的微米或纳米颗粒，再与载体形成混合溶液，最后将混合溶液喷涂到球囊囊体的表面，形成本发明的药物球囊。
[0114]
辅料可以是碘化钾、氯化钠、尿素、烟酰胺、乌拉坦、吐温80、甘露醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、葡甲胺、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚醚多元醇中的任意一种或至少两种的组合。
[0115]
载体可以为磷脂和聚乙二醇混合而成，也可以在磷脂和聚乙二醇的混合物中添加聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸等成分。
[0116]
本发明的药物球囊可以应用于治疗血管内原位狭窄或再狭窄，将药物球囊输送到病变血管壁，使病变血管壁被撑开、扩张并使药物球囊与血管壁内膜接触，通过撕裂血管壁内膜并加压快速释放、转移药物至局部血管壁内，抑制血管壁内膜增生，有效预防血管的再狭窄。
[0117]
与现有技术相比，本发明药物涂层能够均匀牢固地结合在球囊表面，不易脱落，避免在体内输送过程中药物被冲脱，减少了药物损失，本发明制备方法精确、稳定、高效，制备出的药物球囊输送效率高，药物涂层结合牢固，药物利用率高。
[0118]
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。