一种植入型氰基丙烯酸酯医用胶及其应用的制作方法

1.本发明涉及医用高分子材料领域，具体涉及一种植入型氰基丙烯酸酯医用胶及其应用。


背景技术：

2.在α
‑
氰基丙烯酸酯单体结构中，同一个碳原子上连接着吸电子基团氰基和酯基，使其单体具有强亲电性，在微量阴离子存在下，就能发生迅速的分子间聚合并产生粘接力，使破裂损伤的组织两端粘合起来。聚合过程可在室温下进行，无需加热加压，固化的α
‑
氰基丙烯酸酯在体内会降解成甲醛和氰乙酸等，随着新陈代谢排出体外。
3.近年来，α
‑
氰基丙烯酸酯化合物型粘合剂在医疗领域得到广泛应用，但也存在着固化放热高、柔韧性不佳、粘合后开裂及添加剂安全性等问题。当α
‑
氰基丙烯酸丁酯作为栓塞剂对脑部动静脉畸形进行血管内栓塞治疗时，可能会引起血管水肿，导致血管痉挛，并有引起并发症。而且α
‑
氰基丙烯酸丁酯的稳定性不是很理想，栓塞后存在再通的风险。另外，α
‑
氰基丙烯酸酯类栓塞剂的最大缺点就是“黏管”问题，这也是所有黏附性栓塞材料的通病。由于α
‑
氰基丙烯酸酯单独使用时的局限性，还不能很好地满足临床的需要，因此迫切需要研发一款固化时间长、固化产生热量少、粘接强度大且生物相容性良好的氰基丙烯酸酯型医用胶。


技术实现要素：

4.本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种可用于治疗静脉曲张和脉管出血的植入型医用胶。
5.本发明的目的可以通过以下设计方案来实现：
6.一种植入型氰基丙烯酸酯医用胶，该医用胶包括以下质量份数的组分：氰基丙烯酸酯60
‑
80份，增塑剂10
‑
30份，阻聚剂0.3
‑
5份，增韧剂0
‑
5份，稳定剂0
‑
5份；其中，增韧剂和稳定剂的添加量不同时为0。
7.进一步地，阻聚剂为0.3
‑
1份。
8.进一步地，阻聚剂为1
‑
3份。
9.进一步地，增韧剂为0.1
‑
5份。
10.进一步地，稳定剂为0.1
‑
5份。
11.进一步地，增韧剂为1
‑
4份。
12.进一步地，稳定剂为0.1
‑
2份。
13.进一步地，所述的酯为α
‑
氰基丙烯酸正丁酯。
14.进一步地，所述的增塑剂为柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯中的一种或几种。
15.进一步地，所述的阻聚剂为对苯二酚和冰醋酸中的一种或两种。
16.进一步地，所述的增韧剂为聚乙二醇。
17.进一步地，所述的增韧剂为聚乙二醇400。
18.进一步地，所述的稳定剂为对甲苯磺酸。
19.本发明有益效果为：
20.1、本发明提供的一种如上所述的植入型氰基丙烯酸酯医用胶的制备方法，以α
‑
氰基丙烯酸正丁酯为主要成分，采用新型增塑剂代替了传统的邻苯二甲酸二辛酯增塑剂，提高了医用胶的安全性。在此基础上添加增韧剂，增加了医用胶成膜柔软度。以对苯二酚等为非气体阻聚剂，延长了固化时间，降低了固化放热。所述固化放热为小于7℃/ml、6℃/ml、5℃/ml、4℃/ml、3℃/ml或者2℃/ml。
21.2、本发明通过对物料种类、配比的选择，得到了所述植入型氰基丙烯酸酯医用胶，该医用胶具有产热量低、安全性高、稳定性好、病人适应性好等优点。在临床使用中，如果医用胶的固化速度太快，往往尚未到达作用部位即固化，影响治疗效果，甚至产生副作用，而固化速度太慢，则会影响封堵效果，降低固化强度，本发明通过对物料种类和用量的调整来平衡固化时间和固化强度，所得医用胶更适于临床使用。
22.3、本发明提供的医用胶实现可控的固化速度、粘接时放热低、粘接强度大，注入静脉中固化封堵血管，缓解静脉曲张情况，并且固化成膜柔软，减少异物感。
附图说明
23.图1为实施例一固化速度测试和固化膜图片；
24.图2为市售医用胶a固化速度测试；
25.图3为采用艾德堡手摇拉力试验机测试粘接强度，实时监测粘接力数据变化曲线；
26.图4为实施例一粘接力变化曲线图；
27.图5为市售医用胶a粘接力变化曲线；
28.图6为医用胶实施例一到六样品图片；
29.图7为实施例一到六固化膜(左上至右上分别是实施例一至三、左下至右下分别是实施例四至六)；
30.图8为实施例二到六粘接力变化曲线图；
31.图9为对比例一粘接力变化曲线图；
32.图10为对比例二粘接力变化曲线图；
33.图11为对比例三粘接力变化曲线图；
34.图12为对比例四粘接力变化曲线图；
35.图13为对比例五粘接力变化曲线图；
36.图14为对比例六粘接力变化曲线图；
具体实施方式
37.一种如上所述的植入型氰基丙烯酸酯医用胶的制备方法，该方法包括以下步骤：以α
‑
氰基丙烯酸正丁酯为主要成分，采用柠檬酸酯类为增塑剂，选择非气体阻聚剂，再添加增韧剂或稳定剂，通过合理调配，即可得到医用胶。
38.更加具体的实施方式如下：
39.一种植入型氰基丙烯酸酯医用胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
40.实施例一：
41.组配：α
‑
氰基丙烯酸正丁酯37g,增塑剂柠檬酸三丁酯12g,阻聚剂对苯二酚226mg,增韧剂聚乙二醇400 2g，稳定剂对甲苯磺酸706mg。准确称量上述物质，通过搅拌均匀混合灭菌后即可得本发明产品医用胶。现有市售医用胶a组配:主要成分为α
‑
氰基丙烯酸正丁酯，增塑剂为邻苯二甲酸二辛脂，阻聚剂为二氧化硫，稳定剂为对甲苯磺酸。
42.实验例：
43.固化速度测试：
44.方法：在直径为140mm的平皿中，加入0.3g/l的碳酸氢钠溶液80ml，用滴管吸取医用胶，在高于液面5cm处滴下一滴，记录胶液固化时间。
45.数据：本例医用胶固化时间为15s，固化膜柔软不易破(图1)，挑起弯折无异物，说明在植入体内后病人异物感减弱。对比实验中，现有市售a医用粘合剂使用的阻聚剂是二氧化硫,其固化时间为6
‑
8s,固化膜挑起易破(图2)，弯折处偏硬有异物感。
46.固化放热量测试：
47.方法：α
‑
氰基丙烯酸酯类医用胶在固化的同时要释放出热量，放热量最高时可使局部组织有发烫的感觉，会对病人造成轻度烫伤。对本例医用胶固化放热量进行测试，将0.5ml试样与丙酮按1:2比例混合,滴入人血液,按1:2:3比例在电位差计上读数e,e1‑
e2＝
△
e，相对应的
△
t为温升，即为固化放热量。
48.数据：由于固化时间的延长，本例医用胶(0.5ml)的固化放热量为0.87℃，对比实验中，现有市售医用胶a(0.5ml)的固化放热量为3.58℃。
49.粘接强度：
50.方法：参照yy/t0729
‑
2009组织胶粘接性能试验方法的要求对医用胶进行粘接强度测定。选用猪皮为试验基材，长度为150x50mm，厚度为1
‑
5mm，用浸有磷酸盐缓冲溶液的纱布擦拭组织正表面，再用新纱布擦干，将足够的医用粘合剂均匀地涂抹在组织样片正表面粘合区，粘接部位的长度为40mm，再将未涂胶样片放于涂胶样片上面，用力挤压30s。当样片粘接好后施加一定压力放置30min，再将样片切成长度为50
×
10mm的试样，采用艾德堡手摇电子拉力试验机测试粘接力(图3)。
51.数据：由于组织基材存在较高的差异，粘接力曲线存在波动。为获得合理的平均粘接力测试数据，对每个配方准备十个样品数，取拉力数据8
‑
18s数据平均值。按照上述方法测试，本发明的医用胶配方粘接拉力最高可达6n(图3)，对比实验中，现有市售医用粘合剂的承受拉力一般为2
‑
3n(图4)。
52.稳定性测试：
53.方法：产品密封后常温放置，观察产品形态，出现凝胶或固化现象时产品为不稳定。
54.数据：本医用胶放置两年后形态没有任何变化，仍为无色透明液体。
55.生物学性能
56.本发明制备的医用胶所用组分具有良好的生物相容性及安全性，按照gb/t16886医疗器械生物学评价的标准，从细胞毒性、急性毒性、热原、皮内刺激、皮下及肌肉植入、抗菌性及致敏性等方面对医用粘合剂进行了考察，结果如表1所示：
57.表1医用胶生物性能测试结果
58.检测项目测试结果细胞毒性不大于1级反应急性毒性无毒性反应热原阴性皮内刺激阴性皮下及肌肉植入阴性抗菌性无菌生长致敏性致敏率0％
59.实施例二至实施例六：
60.采用下表2组配，按照实施例一的方法制备，其中实施例二至六所用增塑剂柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，实施例三所用阻聚剂冰醋酸，其余物料种类与实施例1相同。
61.表2：实施例二至实施例六的组份及性能测试结果
[0062][0063][0064]
性能测试结果
[0065][0066]
对比例一至对比例六
[0067]
采用下表3组配，按照实施例一的方法制备，物料相同。
[0068]
表3：实施例一至实施例六的组份及性能测试结果
[0069]
[0070][0071]
性能测试结果
[0072]
[0073][0074]
对比例中产物分别具有粘接强度低、稳定性较差、放热量较高或粘接强度波动大的缺点。
[0075]
本发明提供的医用胶实现可控的固化速度、粘接时放热低、粘接强度大、粘接强度波动小，因此，可通过注入静脉中固化封堵血管，缓解静脉曲张情况，并且固化成膜柔软，减少异物感，并且，本发明的医用胶还具有安全性高、稳定性好、病人适应性好等优点。
[0076]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，对本发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本专业技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效，但都将落入本发明的保护范围内。