一种治疗口腔黏膜疾病的组合物及其制备方法

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗口腔黏膜疾病的组合物及其制备方法。


背景技术：

2.口腔黏膜疾病，指的是口腔某一部位黏膜的正常色泽、外形、完整性与功能等发生改变的疾病。病变种类繁多，复杂多样，包括疱疹性口炎、口腔溃疡、口腔白斑等疾病。其中，口腔溃疡的显著特征是反复发作，包括复发性阿弗他溃疡、复发性坏死性黏膜腺周围炎、贝赫切特综合征等。溃疡数目由少到多，部位由前到后，多发于口腔黏膜、牙龈、舌体上下与侧面及咽喉部，溃烂面大如黄豆，小如米粒，表面附着白色溃烂腐膜。轻者可数月发生一次，重者间歇期逐渐缩短，逐年加重，甚至溃疡此起彼伏达数年、数十年不愈，并可导致体内多种并发症，直接影响着患者的身体健康及工作生活。临床多采用10％硝酸银水溶液灼烧局部创面，或者0.1％高锰酸钾液、复方硼酸液等漱口缓解口腔溃疡疼痛，或者采用冰硼散等散剂予以治疗，但是，这些治疗方法均无法对溃疡创面形成保护，患者说话时、进食时仍然会摩擦到溃疡创面，不但引起疼痛，还阻碍创面有效愈合。
3.由于黏膜具有血管网络丰富和渗透性强的结构特点，黏膜给药与其他给药途径相比具有独特的优势，其克服了肝脏首过效应以及各种胃肠酶与肠道菌群作用下的药物降解，且能够起到快速起效的目的。对口腔黏膜疾病而言，通过口腔黏膜黏附给药，可以针对病灶起到局部靶向持续给药的治疗作用；此外，还可以进一步用于许多其它药物的局部和全身给药，进行其它疾病的治疗，尤其适合无意识和配合度较低的患者。
4.口腔溃疡贴膜(片)作为一种通过黏膜黏附给药的贴剂，可以粘附在口腔溃疡部位，保护创面的同时能够通过黏膜黏附给药途径有效促进口腔溃疡创面愈合。然而，现有的口腔溃疡贴膜大多具有如下问题：1、粘性不强，极易脱落；2、韧性差，没有很好的贴合性，材质偏硬，患者顺应性差；3、有的双面都有粘性，极易粘在口腔的其他部位而脱落；4、药物缓释效果不佳，或产生多向释放造成损失，无法有针对性地持续作用于口腔黏膜。为了改善这些问题，研究人员为改进口腔溃疡贴片做出了诸多努力。例如专利cn112603911a公开了一种双层的口腔黏膜贴膜，由粘附层和隔离保护层构成，粘附层采用壳聚糖的水溶性衍生物，起到粘附、杀菌等作用，隔离保护层则选用聚氨酯等柔软、惰性且延展性优异的材料实现隔离保护作用。然而，该双层贴膜的粘附效果、促进创面愈合的效果均不明确。
5.因此，进一步研发一种粘附性好、药物损失少，且力学性能、缓释性能均优异的口腔黏膜粘附给药的新贴剂，具有非常重要的意义和优异的应用前景。


技术实现要素：

6.为了解决现有的口腔黏膜给药贴膜的粘附性差、力学性能和缓释效果不佳的问题，本发明提供一种粘附性、机械性能和缓释效果均优异，且生物相容性好的口腔黏膜给药贴膜。
7.本发明提供了一种药物载体，它由如下重量份的原料制成：羧甲基纤维素钠0.5
‑
6份、聚乙烯吡咯烷酮1
‑
10份、甘油1
‑
10份。
8.进一步地，它由如下重量份的原料制成：羧甲基纤维素钠0.5
‑
2份、聚乙烯吡咯烷酮1
‑
3份、甘油1
‑
3份，优选为羧甲基纤维素钠1份、聚乙烯吡咯烷酮1份、甘油1份。
9.本发明还提供了一种治疗口腔黏膜疾病的组合物，它含有治疗口腔黏膜疾病的药物和上述药物载体，所述药物与药物载体具有如下重量份数：治疗口腔黏膜疾病的药物0.01
‑
0.3份、药物载体2
‑
4份；
10.优选地，所述治疗口腔黏膜疾病的药物为0.01
‑
0.3份，药物载体为3份。
11.进一步地，上述治疗口腔黏膜疾病的组合物还含有0.1
‑
1.3重量份的疏水成分，所述疏水成分为玉米蛋白或乙基纤维素。
12.进一步地，上述治疗口腔黏膜疾病的药物包括治疗口腔溃疡、口炎、唇炎、口腔白斑、口腔扁平苔藓、和/或口腔黏膜下纤维性病变的药物，所述治疗口炎的药物包括治疗疱疹性口炎、药物过敏性口炎和/或真菌性口炎的药物；
13.或，所述治疗口腔黏膜疾病的药物包括肾上腺皮质激素类药物、抗菌药物、抗病毒药物和/或光敏剂；
14.所述肾上腺皮质激素类药物包括地塞米松或其盐、倍他米松或其盐；
15.所述抗菌药物包括制霉素、酮康唑或氟康唑；
16.所述抗病毒药物包括阿昔洛韦；
17.所述光敏剂包括盐酸氨酮戊酸。
18.进一步地，上述治疗口腔黏膜疾病的组合物是由所述治疗口腔黏膜疾病的药物为活性成分，所述药物载体为辅料制备而成的制剂；
19.或，它是由所述治疗口腔黏膜疾病的药物为活性成分，所述药物载体和所述疏水成分为辅料制备而成的制剂。
20.更进一步地，上述制剂为贴剂，优选为口腔黏膜给药的贴剂。
21.本发明还提供了上述组合物的制备方法，包括如下步骤：
22.(1)将药物载体的原料溶解于水中搅拌均匀，加入治疗口腔黏膜疾病的药物，搅拌均匀，除去气泡；
23.(2)50～70℃干燥2～8h形成粘附层贴剂。
24.进一步地，上述制备方法还包括如下步骤：
25.将疏水成分溶于有机溶剂中喷涂在步骤(2)得到的粘附层贴剂表面，粘附层贴剂表面至少有一面不喷涂疏水成分，烘干，即得由粘附层和疏水层构成的双层贴剂；优选地，所述有机溶剂为醇。
26.本发明还提供了上述药物载体或组合物在制备治疗口腔黏膜疾病的药品中的用途。
27.本发明的有益效果：本发明制备的口腔溃疡贴膜生物相容性优异，具有非常好的口腔黏膜粘附性能和力学性能，疏水层玉米蛋白味道佳，能够提高患者顺应性，同时避免贴膜被唾液快速溶解，保证较长的粘附时间和优异的缓释效果。
28.本发明口腔溃疡贴膜对地塞米松磷酸钠具有良好的包裹及缓释作用，能在口腔溃疡创面实现地塞米松磷酸钠有效成分缓慢释放，促进溃疡愈合。
29.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
30.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
31.图1为不同配方的具有组织粘附性的组合物成膜为粘附层的状态。
32.图2为不同具有组织粘附性的组合物配方的粘附性测试结果。
33.图3为在同种粘附层的基础上，喷涂不同疏水成分制备的疏水层状态。
34.图4为本发明实施例6的贴剂与市售口腔膜粘附实验对比照片。
35.图5为本发明实施例6的贴剂与市售口腔膜粘附时间对比图。
具体实施方式
36.本发明所用原料：
37.1.羧甲基纤维素钠300
‑
800mpa
.
s(化学纯cp300
‑
800mpa.s 500g,[c6h7o2(oh)
x
(och2co2na)
y
]
n
，国药集团化学试剂有限公司，批号：20201109，30036328)
[0038]
2.聚乙烯吡咯烷酮k30(优级纯，(c6h9no)
n
国药集团化学试剂有限公司，批号：20201210,30154481)
[0039]
3.甘油(>99.5％,sigma
‑
aldrich,102137984,lot#bccb1653)
[0040]
4.玉米蛋白(来自玉米)(梯希爱(上海)化成工业发展有限公司z0001,lot.psioo
‑
ln)
[0041]
5.乙基纤维素(ethyl cellulose,ethoxyl,content 48％,300cps,new jersey,usa:1
‑
800
‑
acros
‑
01,232705000,lot:a0231059)。
[0042]
本发明测试粘附性能的方法如下：
[0043]
旋转人工唾液法：将大小约1cm*1cm的待测样品粘贴于新鲜猪舌背黏膜上，将贴有膜片的猪舌背黏膜置于装有人工唾液的烧杯中，在磁力搅拌器上以35℃以1000转的速度搅拌人工唾液，记录膜片从猪舌背黏膜的脱落时间；
[0044]
滴定法：将大小约1cm*1cm的待测样品粘贴于新鲜猪舌背黏膜上，将贴有膜片的猪舌背黏膜固定于倾斜约30
°
的凹槽中，滴定管以2ml/min的速度滴定，记录膜脱落的时间；
[0045]
小鼠口内粘贴：将大小约1.5mm*1.5mm的待测样品粘贴于小鼠右颊处，记录膜脱落的时间。
[0046]
实施例1、本发明具有粘附性的组合物的制备
[0047]
将羧甲基纤维素钠0.2g、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)0.2g、甘油0.2g溶解于三蒸水(10ml)中低速搅拌均匀，置于65℃的烘箱中烘干约5h，即得。
[0048]
实施例2、本发明具有粘附性的组合物的制备
[0049]
将羧甲基纤维素钠0.1g、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)0.2g、甘油0.2g溶解于三蒸水(10ml)中低速搅拌均匀，置于65℃的烘箱中烘干约5h，即得。
[0050]
实施例3、本发明具有粘附性的组合物的制备
[0051]
将羧甲基纤维素钠0.3g、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)0.2g、甘油0.2g溶解于三蒸水(10ml)中低速搅拌均匀，置于65℃的烘箱中烘干约5h，即得。
[0052]
实施例4、本发明具有粘附性的组合物的制备
[0053]
将羧甲基纤维素钠0.4g、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)0.2g、甘油0.2g溶解于三蒸水(10ml)中低速搅拌均匀，置于65℃的烘箱中烘干约5h，即得。
[0054]
实施例5、本发明治疗口腔黏膜疾病的组合物(单层贴剂)的制备
[0055]
将羧甲基纤维素钠0.2g、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)0.2g、甘油0.2g溶解于三蒸水(9ml)中低速搅拌均匀，然后加入1ml的地塞米松磷酸钠注射液(浓度5mg/ml)，充分搅拌成黏稠状半固体流体，均匀铺在底部有蜂蜡(防止粘连，便于脱模)的培养皿中，除去气泡，置于65℃的烘箱中烘干约5h，即得。
[0056]
实施例6、本发明治疗口腔黏膜疾病的双层贴剂的制备
[0057]
实施例5制得的产品作为粘附层，将2g的玉米蛋白溶于75％的酒精(30ml)中得到喷涂液，取1～2ml喷涂液均匀喷涂于实施例5制得的粘附层的表面，至少一面不喷涂，以确保双层贴剂有至少一个面因粘附层的作用可以与口腔黏膜实现粘附。65℃烘干1h，成形的双层口腔溃疡膜颜色淡黄，压成所需厚度的薄片，切割，包装即得。
[0058]
实施例7、本发明治疗口腔黏膜疾病的双层贴剂的制备
[0059]
实施例5制得的产品作为粘附层，将4g的玉米蛋白溶于75％的酒精(30ml)中得到喷涂液，取1～2ml喷涂液均匀喷涂于实施例5制得的粘附层的表面，至少一面不喷涂，以确保双层贴剂有至少一个面因粘附层的作用可以与口腔黏膜实现粘附。65℃烘干1h，成形的双层口腔溃疡膜颜色淡黄，压成所需厚度的薄片，切割，包装即得。
[0060]
实施例8、本发明治疗口腔黏膜疾病的双层贴剂的制备
[0061]
实施例5制得的产品作为粘附层，将2g的乙基纤维素溶于95％的酒精(40ml)中得到喷涂液，取1～2ml喷涂液均匀喷涂于实施例5制得的粘附层的表面，至少一面不喷涂，以确保双层贴剂有至少一个面因粘附层的作用可以与口腔黏膜实现粘附。65℃烘干1h，成形的双层口腔溃疡膜颜色淡黄，压成所需厚度的薄片，切割，包装即得。
[0062]
实施例9、本发明治疗口腔黏膜疾病的双层贴剂的制备
[0063]
实施例5制得的产品作为粘附层，将2g的乙基纤维素溶于75％的酒精(20ml)中得到喷涂液，取1～2ml喷涂液均匀喷涂于实施例5制得的粘附层的表面，至少一面不喷涂，以确保双层贴剂有至少一个面因粘附层的作用可以与口腔黏膜实现粘附。65℃烘干1h，成形的双层口腔溃疡膜颜色淡黄，压成所需厚度的薄片，切割，包装即得。
[0064]
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
[0065]
实验例1、本发明具有粘附性的组合物的原料比例的筛选
[0066]
1、原料对成膜性和粘附性的影响
[0067]
发明人在预实验中对粘附性组合物的原料进行了筛选，包括海藻酸钠、pva、hmpc、壳聚糖等，最终发现羧甲基纤维素钠+甘油+聚乙烯吡咯烷酮(pvp)在成膜性、膜的稳定性、粘附时间等方面均具有显著优势，因此进一步对该三种原料进行筛选，发现羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油三种成份对其整体粘附性均有影响，原料中若不添加羧甲基纤维素钠，则不能成膜。因此，基于羧甲基纤维素钠对其余粘附层原料进行了选择，配方图表1所示。
[0068]
表1、实施例与对比例的配方组成
[0069][0070]
上述不同配方的成膜状态如图1所示。
[0071]
从表1和图1可以看出，以纯羧甲基纤维素钠制得的膜(配方2)较松软，不紧实，放置一段时间后，膜会变干硬，性能降低明显；加入聚乙烯吡咯烷酮后(配方4)，膜变得紧实，同时如果烘干时间或者放置时间稍久，膜收缩明显，且同样会变成非常干硬的硬片(似硬塑料)；而羧甲基纤维素钠添加甘油后(配方3)，在烘干成膜时收缩依然明显，虽然柔韧性有一定增加，但手感和粘附性差；而只有以羧甲基纤维素钠、甘油、pvp三种组分共同制备的粘附层(实施例1)具有非常优异的成膜性，随着放置时间的延长，粘附性还有进一步提升，而且不会变干硬，持久性及粘附性均有明显的改善。
[0072]
不同配方作为双层贴剂的粘附层材料，制成双层贴剂后，以旋转人工唾液法测试其粘附性能，得到的结果如图2所示。可见，本发明实施例1(配方1)的组合物相比于其它配方具有显著更优的粘附性，适合进一步作为口腔黏膜贴剂的粘附层辅料应用。
[0073]
2、原料比例对成膜性的影响
[0074]
通过调整羧甲基纤维素钠的用量，制备实施例1～4的组合物在成膜过程中随着羧甲基纤维素钠的含量变高，溶液粘稠度增加，成膜时铺展难度上升，但能够获得更好的粘附力，在羧甲基纤维素钠含量较低时，溶液粘稠度低，成膜会更佳平整，形态较好，但相对的，粘附力会略有下降。以实施例1～4的组合物作为粘附层组分制备得到的双层贴剂的旋转人工唾液法测试粘附性能结果如表2所示。但总体而言，实施例1～4均可以成功制得本发明具有粘附性的组合物，形成膜结构，从而进一步作为口腔黏膜贴剂的粘附层辅料应用。考虑到羧甲基纤维素钠浓度升高后成膜铺展难度提高，因此优选为羧甲基纤维素钠：甘油：pvp的质量比例1:1:1的比例作为本发明粘附层的优选方案。
[0075]
表2
[0076][0077]
实验例2、本发明疏水成分的筛选
[0078]
对于口腔黏膜贴剂而言，疏水层需满足如下条件：生物相容性好，能起到一定隔湿作用，尽量减少唾液侵蚀，一方面维持粘附层的粘附力和完整性，同时还能够帮助实现药物缓释。因此，发明人选用玉米蛋白和乙基纤维素作为备选的疏水成分，对其在本发明特定的粘附层表面形成疏水层的效果进行了评估。制得实施例6～9的四种粘附层相同(粘附层均为实施例5制得的)，而疏水层不同的双层贴剂，比较结果如图3所示。
[0079]
从图3中可以看出，玉米蛋白和乙基纤维素均可以在本发明特定组成的粘附组合物表面形成疏水层，成功制得双层贴剂。但相比于玉米蛋白而言，乙基纤维素的溶解需要更长时间，且疏水层均匀性略低，味道不如玉米蛋白优异，因此，更优选为以玉米蛋白作为本发明的疏水成分，制备双层贴剂的疏水层。
[0080]
实验例3、本发明双层贴剂的黏附性
[0081]
1、本发明双层贴剂与不同粘附层原料的贴剂的粘附性能比较
[0082]
通过旋转人工唾液法，滴定法，小鼠口内粘贴粘附评价本发明实施例6制备的双层贴剂的黏附性。旋转人工唾液法测试结果显示本发明双层贴剂约可以粘贴1h以上不会脱落；滴定法测试结果显示本发明双层贴剂可以在猪舌背黏膜上存留12h以上依然不会脱落；小鼠口内粘贴结果显示本发明双层贴剂可以在小鼠口腔内粘贴1h不会脱落。
[0083]
上述结果表明双层口腔溃疡膜具有良好的口腔黏膜粘附性能。
[0084]
2、本发明双层贴剂与市售口腔膜黏附性能比较
[0085]
通过旋转人工唾液法评价本发明实施例6的双层口腔溃疡膜与市售口腔膜粘附时间，分别将各类口腔膜粘附于新鲜猪舌背黏膜上，稳定10分钟，将贴有膜片的猪舌背黏膜置于装有人工唾液的烧杯中，在磁力搅拌器上以35℃以1000转的速度搅拌人工唾液，记录膜片从猪舌背黏膜的脱落时间，结果如图4、图5所示。可见，本发明制得的双层贴剂的粘附时间高达1h，粘附性能远远优于市售口腔膜。
[0086]
综上所述，本发明制备的口腔溃疡贴膜生物相容性优异，具有非常好的口腔黏膜粘附性能和力学性能，疏水层玉米蛋白味道佳，能够提高患者顺应性，同时避免贴膜被唾液快速溶解，保证较长的粘附时间，对治疗口腔黏膜疾病的药物具有良好的包裹及缓释作用。例如包载地塞米松磷酸钠时，能在口腔溃疡创面实现有效成分缓慢释放，促进溃疡愈合，具有广泛应用前景。