川蛭通络组合物在制备预防或治疗脑小血管病药物中的用途的制作方法

本发明属于中药，具体涉及川蛭通络组合物在制备预防或治疗脑小血管病药物中的用途。

背景技术：

1、神经系统疾病是发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统的以感觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病。神经系统疾病的症状体征可表现为意识障碍、感知障碍、运动障碍、肌张力异常等，常见症状为头痛、头晕、眩晕、反射异常、肌萎缩以及排尿、排粪、性功能障碍等。

2、脑小血管病是常见的神经系统疾病之一，脑小血管病是指一组病因各异、累及脑部小血管为主的脑血管病，主要受累血管是小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉、微静脉，其病因总共分为六大类：(1)小动脉硬化性(也成为年龄相关和血管危险因素相关性脑小血管病)：纤维素样坏死、脂质透明样变性、微动脉粥样硬化、微小动脉瘤、节段性动脉结构破坏。(2)散发性和遗传性脑淀粉样血管病：脑淀粉样血管病是指血管壁的外层和中层进行性的β淀粉样蛋白沉积导致血管损伤，主要累及软脑膜和皮层的小动脉、毛细血管及静脉，以认知障碍、痴呆、精神症状、反复和多发性脑叶出血为主要临床特征。(3)不同于脑淀粉样血管病的遗传性小血管病：伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑小动脉病及伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传脑小动脉、瑞典型遗传性多发梗塞性痴呆，线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作、法布里病、遗传性脑-视网膜血管病、伴视网膜病的遗传性血管内皮病、肾病和卒中、cola1突变所致小血管病等。(4)炎症及免疫介导的小血管病：如韦格纳肉芽肿病、churg-strauss综合征、微动脉炎、原发性中枢神经系统血管炎、sneddon综合征，继发于感染的中枢神经系统血管炎等。(5)静脉性胶原病。(6)其他小血管病：如放射后脑病和阿尔兹海默病中的非淀粉样微血管病变等。临床上常见的病为小动脉粥样硬化型脑小血管病，其病理改变主要是小血管管壁的脂质透明样变性、粥样硬化狭窄或闭塞、继发的小动脉瘤样扩张等。新皮质下小梗死、血管源性蛋白高信号、血管源腔隙、脑微血管出血、血管周围间隙和脑萎缩是脑小血管病常见的影像学标志物。

3、脑小血管病是导致认知功能减退、步态情感障碍和痴呆的重要脑血管疾病，脑蛋白弥漫性损伤是该病的重要影像学特征。目前临床上关于治疗脑小血管病的方法主要有：针对血管危险因素的治疗、抗血小板治疗、溶栓治疗和抗炎治疗等。其中控制血管危险因素、抗血小板和溶栓治疗降低了缺血性卒中风险的同时也增加了脑出血风险，需要平和二者关系从而保证治疗的最大获益。抗炎治疗脑小血管病目前还缺乏有效的证据，其对固醇或环磷酰胺均有良好的反应。在世界范围内，脑小血管病影响着大多数中老年人，但目前并没有特异性治疗方法。影响病变进展的相关因子可能是合理的治疗靶点，但目前对脑小血管病的发病机制认识还不足。随着对脑小血管病发病机制和生物标志认识的不断深入，希望未来能够研究出更多的特异性治疗的方法。

4、中医认为脑小血管病在一定程度上可归属为中医学上的脑络病、脑玄府病。络脉瘀滞则生络病，玄府郁闭亦易生百病，因此“瘀闭”为络病、玄病的关键病机，而脑的络脉玄府瘀闭，可以使脑髓失荣，损伤脑髓结构，最终导致神机失用，从而引发脑小血管病。

5、川蛭通络组合物由水蛭、川芎、丹参和黄芪4味中药材制成。其中水蛭为君药，具有活血化瘀，破血消积的作用；川芎为臣药，具有生发的力量，可协同水蛭到达脑络，活血通络，使整体气血流畅，脏腑功能健旺；黄芪、丹参为佐药，黄芪通过补气来治疗血短瘀滞、温通脉络，丹参具有活血祛瘀，安神养心的功效；川蛭通络胶囊整体具有活血化瘀、益气通络的功效。

6、经检索，尚未有川蛭通络组合物用于制备预防或治疗脑小血管病药物中的用途的相关研究或报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于发现川蛭通络组合物在制备预防或治疗脑小血管病药物中的用途。本发明的技术方案如下：

2、川蛭通络组合物在预防或治疗脑小血管病中的用途，其中所述的川蛭通络组合物由如下成分制成：水蛭、川芎、丹参、黄芪。

3、所述的脑小血管病为小动脉硬化性脑小血管病、散发性和遗传性脑淀粉样血管病、不同于脑淀粉样血管病的遗传性小血管病、炎症及免疫介导的小血管病、静脉胶原病和其他小血管病。

4、所述的脑小血管病的治疗方式有对因治疗、抗栓治疗、降脂治疗和改善认知和情感障碍的治疗等。

5、在本发明的一个实施方案，脑小血管病的治疗为抗栓治疗。

6、本发明所述的川蛭通络组合物的中药重量份的组分：

7、水蛭550-650重量份川芎550-650重量份

8、丹参350-450重量份黄芪350-450重量份

9、在本发明的一个实施方案，所述的中药组合物包括如下重量份的组分：

10、水蛭600重量份川芎600重量份

11、丹参400重量份黄芪400重量份

12、所述的川蛭通络组合物经常规工艺加入临床上可接受的辅料制备成临床上可接受的口服制剂。

13、所述的中药组分经常规工艺加入临床上可接受的辅料制备成临床上可接受的口服制剂。

14、所述的临床上可接受的口服制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂、口服液、合剂；优选所述的口服制剂为胶囊剂；更近一步地，所述的口服制剂为川蛭通络胶囊。

15、本发明所述的用途是已上市药物川蛭通络胶囊(国药准字z20090031)在临床应用过程中发现的，但本发明并不限于上述制剂，下面将详细介绍本发明所述制剂的制备方法。

16、本发明所述口服药物制剂的制备方法包括下列步骤：

17、a.水蛭粉碎成粗粉，加入2-10倍量水，于37℃条件下搅拌提取，离心后取上清液过滤膜预滤和除菌,再经超滤浓缩后，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；

18、b.川芎丹参和黄芪三味加2-10倍量的65-95％乙醇回流提取,过滤、浓缩回流液得其醇浓缩液，药渣加入原料药材2-6倍量的水，煎煮提取，滤过，浓缩滤液得其水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液,喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；

19、c.步骤a所得的水蛭冻干粉和步骤b所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，经常规工序直接或加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。

20、优选地，本发明所述口服制剂的制备方法包括如下步骤：

21、a.水蛭粉碎成粗粉，加入6倍量水，于37℃条件下以搅拌速度为100r/min搅拌提取20h，离心后取上清液过1μm孔径膜预滤0.2μm孔径膜过滤除菌，再经截留分子量为6-10kda超滤膜浓缩后，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；

22、b.川芎、丹参和黄芪三味加6倍量的80％乙醇回流提取2次，过滤、浓缩回流液至相对水密度为1.1-1.3，得其醇浓缩液，药渣加入原料药材4倍量的水，煎煮提取1次,滤过，浓缩滤液至相对水密度为1.1-1.3，得其水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液,喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；

23、c.将步骤a所得的水蛭冻干粉和步骤b所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，经常规工序直接或加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。

24、在一个优选的实施方式中，所述的川蛭通络制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂,其制备方法如下：

25、a.水蛭粉碎成粗粉，加入2-10倍量水，于37℃条件下搅拌提取，离心后取上清液过滤膜预滤和除菌，再经超滤浓缩后，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；

26、步骤a中优选的技术方案为，水的用量为6倍，搅拌时间为20h，搅拌速度为100r/min。离心时间为30min，离心速度为6000r/min.1μm孔径膜预滤。0.2μm孔径膜过滤除菌,浓缩用超滤膜的截留规格为6-10kda。

27、b.川芎、丹参和黄芪三味加2-10倍量的65-95％乙醇回流提取，过滤、浓缩回流液得其醇浓缩液，药渣加入原料药材2-6倍量的水，煎煮提取，滤过，浓缩滤液得其水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；

28、步骤b中优选的技术方案为：回流的醇溶液用量为6倍，醇溶液的浓度为80％，回流次数为2次，回流时间为2h；提取药渣的水量为4倍，提取次数为1次，提取时间为1h；优选50℃时醇浓缩液或水浓缩液的相对密度为11-1.3，更优选相对密度为1.2；

29、c.将步骤a所得的水蛭冻干粉和步骤b所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入适量糊精混匀，干法制粒，即得颗粒剂；颗粒压片，包肠溶衣，即得片剂；颗粒装入肠溶胶囊，即得胶囊剂。

30、在另一个实施方式中本发明所述剂型为丸剂，其制备方法包括下列步骤：

31、a.水蛭粉碎成粗粉，加入2-10倍量水，于37℃条件下搅拌提取，离心后取上清液过滤膜预滤和除菌，再经超滤浓缩后，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；

32、步骤a中优选的技术方案为：水的用量为6倍，搅拌时间为20h，搅拌速度为100r/min,离心时间为30min，离心速度为6000r/min，1μm孔径膜预滤，0.2μm孔径膜过滤除菌，浓缩用超滤膜的截留规格为6-10kda；

33、b.川芎、丹参和黄芪三味加2-10倍量的65-95％乙醇回流提取，过滤、浓缩回流液得其醇浓缩液，药渣加入原料药材2-6倍量的水煎煮提取，滤过，浓缩滤液得其水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；

34、步骤b中优选的技术方案为：回流的醇溶液用量为6倍，醇溶液的浓度为80％，回流次数为2次，回流时间为2h；提取药渣的水量为4倍提取次数为1次，提取时间为1h；优选50℃时醇浓缩液或水浓缩液的相对密度为11-13更优选相对密度为1.2；

35、c.将步骤a所得的水蛭冻干粉和步骤b所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入糊精混匀制丸干燥，包肠衣抛光，即得丸剂。

36、发明人在川蛭通络的临床应用过程中，发现其对脑小血管病的治疗有明显的作用。后经相关药效学研究证实，川蛭通络是治疗脑小血管病的有效组方：能够有效改善一般行为学表现，在认知功能损害时具有改善作用。对神经系统具有保护作用，且在治疗过程中对肝肾功能无损害，对治疗脑小血管病有显著效果。下面将详细解释本发明所述治疗脑小血管病的具体实施方式。