一种中药组合物及其制备方法、用途与流程

本发明属于中药领域，具体涉及一种中药组合物及其制备方法、用途，尤其涉及一种治疗肌张力增高的中药组合物及其制备方法。

背景技术：

1、肌张力增高(hypertonia)是一种伴随着上运动神经元损伤而出现的常见并发症，各种原因对中枢神经系统的损害都可引起痉挛性肌张力增高，可见于脑卒中、帕金森氏病、脑外伤、脊髓损伤等，尤以卒中后为多见，主要表现为肌群的肌张力增高以及由此导致的肌肉运动协调异常。肌张力增高是患者肢体功能康复的主要难题，严重影响患者的日常生活自理能力和生存质量。

2、中医对肌张力增高多以“瘛疭”或“肢体拘急”名之，把它归于中风中经络的兼证范畴。属于中医学“痉证”范畴，中医对肢体痉挛的认识有“经筋病””和“脏腑病”的不同，病机也有“阴阳失调”“偏胜偏虚”的不同。中医认为，肌张力相当于中医学之筋膜，肌肉关节的屈伸和肢体的运动与经筋有关，经筋相当肌张力增高的症状，即筋脉的牵引、拘挛，属“伤筋”、“痹证”范畴，与阴阳失调、筋脉失养等有关。经脉不通，气血运行失调，经脉失养，主“束骨而利关节”功能失调，经脉挛缩是造成痉挛的主要发病机制。

3、对肌张力增高的研究和治疗包括药物、针刺、手术、电刺激等方法。现代医学认为锥体束或锥体外系统损害可导致肌张力增高，目前西医学对中风后肌张力增高研究主要集中在分子生物学方面，如对神经肽p物质的研究等。现代医学内科治疗方面，在药物选择上有中枢解痉药和外周解痉药，如巴氯酚、a型肉毒毒素、妙纳、丹曲林、替尼扎定、苯妥英钠等。但此类药物对痉挛的抑制作用多是暂时的，需多次使用，可对患者的精神或胃肠存在一定的不良影响。外科治疗方面，可行颈上交感神经节后纤维切断术以减弱缺氧所致的脑血管收缩反应，在氧摄取量增高的情况下选择性改善皮质区域的氧供。但此法可造成一定的机体神经调节缺陷，且其远期疗效有待观察评定。物理康复治疗方面，采用脑反射治疗仪、huftschmidt电疗刺激痉挛肌及拮抗肌、早期康复治疗等，虽然疗效较好，但其疗程长、见效慢。因此从中医药方面探讨肌张力治疗方法，充分发挥中医药的巨大作用是一个亟待开发的领域。

技术实现思路

1、针对现有技术西医治疗肌张力增高存在的不足，本发明的目的在于提供一种治疗肌张力增高的中药组合物。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种中药组合物，由白芍、丹参、鸡血藤、伸筋草、炙甘草、山萸肉、木瓜、秦艽8味原料药材制成。

4、优选地，所述中药组合物由如下中药组分制成：

5、白芍40-60重量份       丹参5-25重量份         鸡血藤5-25重量份

6、伸筋草5-25重量份      炙甘草40-60重量份      山萸肉5-25重量份

7、木瓜5-25重量份        秦艽5-25重量份

8、优选地，所述中药组合物由如下中药组分制成：

9、白芍45-55重量份       丹参10-20重量份        鸡血藤10-20重量份

10、伸筋草10-20重量份     炙甘草45-55重量份      山萸肉10-20重量份

11、木瓜10-20重量份       秦艽10-20重量份

12、进一步优选地，所述中药组合物由如下中药组分制成：

13、白芍50重量份          丹参15重量份           鸡血藤15重量份

14、伸筋草15重量份        炙甘草50重量份         山萸肉15重量份

15、木瓜15重量份          秦艽15重量份。

16、方中白芍味酸入肝，养血敛阴，柔肝止痛，平抑肝阳，为君药；炙甘草味甘入脾胃经，滋阴养胃；山萸肉，益气健脾，和中通阳，补益肝肾，涩精止汗；丹参、伸筋草、木瓜、鸡血藤，活血祛瘀，通经止痛，凉血消痈，祛风除湿，舒筋活络，和胃化湿，为臣药；秦艽祛风湿，清湿热，止痹痛，退虚热，为佐药。

17、上述白芍等8味中药，诸药相互辅佐配伍，协同增效，可通经络，补肝肾，健脾胃，止痹痛，适用于肌张力增高的治疗，对多种原因导致的肌张力增高等症状均有确切的疗效。

18、本发明的另一个目的是提供一种含有上述中药组合物的中药口服制剂及其制备方法，所述中药口服制剂为口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、微囊剂中的一种。

19、所述的中药口服制剂的制备方法包括以下步骤：

20、(1)称取白芍、丹参、鸡血藤、伸筋草、炙甘草、山萸肉、木瓜、和秦艽8味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；

21、(2)取步骤(1)原料药材粗颗粒，混匀，加6-10倍量水煎煮2次，每次2-3h，煎煮液滤过，减压浓缩，得浸膏，备用；

22、(3)步骤(2)所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％-70％，静置冷沉，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，得浸膏，备用；

23、(4)取步骤(3)浸膏，按照常规工艺，加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。

24、优选地，所述步骤(2)减压浓缩为50-60℃时相对密度为1.12-1.18的浸膏。

25、优选地，所述步骤(3)减压浓缩为50-60℃时相对密度为1.25-1.30的浸膏。

26、所述的可接受的辅料包括填充剂、润滑剂、防腐剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、分散剂中的一种或几种。

27、所述药学上可接受的辅料包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、硬脂酸镁、麦芽糖、柠檬水、酒石酸、氢氧化钠、阿斯巴甜、甜菊苷、甜蜜素、蛋白糖、乙酰磺氨酸钾、阿司帕坦、三氯蔗糖、苯甲酸钠等。

28、在一种实施方式中，所述中药口服制剂是颗粒剂，所述颗粒剂的制备方法包括下列步骤：

29、(1)称取白芍、丹参、鸡血藤、伸筋草、炙甘草、山萸肉、木瓜、和秦艽8味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；

30、(2)取步骤(1)原料药材粗颗粒，混匀，煎煮两次，第一次加8倍量水，煎煮2h，第二次加6倍量水，煎煮2h，煎煮液滤过，减压浓缩至50-60℃时相对密度为1.12的浸膏，备用；

31、(3)步骤(2)所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％，静置冷沉24h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至50-60℃时相对密度为1.30的浸膏，备用；

32、(4)取步骤(3)浸膏，在真空度-0.09mpa--0.10mpa，60℃条件下进行带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入配方量的蔗糖粉、糊精、甘露醇(重量比3：1：1)，混匀，制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂。

33、在另一种实施方式中，所述的口服制剂是微丸剂，所述微丸剂的制备方法包括下列步骤：

34、(1)称取白芍、丹参、鸡血藤、伸筋草、炙甘草、山萸肉、木瓜、和秦艽8味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；

35、(2)取步骤(1)原料药材粗颗粒，混匀，煎煮两次，第一次加10倍量水，煎煮3h，第二次加6倍量水，煎煮3h，煎煮液滤过，减压浓缩至50-60℃时相对密度为1.12的浸膏，备用；

36、(3)步骤(2)所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％，静置冷沉48h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至50-60℃时相对密度为1.26的浸膏，备用；

37、(4)取步骤(3)浸膏，在真空度-0.09mpa--0.10mpa，60℃条件下进行带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入微晶纤维素、壳聚糖、糊精、微粉硅胶、糊精，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为30％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.9mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1100rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于65℃烘干，筛分得20-30目的微丸。

38、本发明提供所述中药组合物在制备治疗肌张力增高药物中的用途，对脑卒中后遗症、脊髓损伤等原因导致的肌张力增高症状，疗效确切。

39、本发明所述中药组合物由白芍、丹参、鸡血藤、伸筋草、炙甘草、山萸肉、木瓜、秦艽8味原料药材制备而成，可通经络，补肝肾，健脾胃，止痹痛，适用于肌张力增高的治疗。动物实验表明，本发明组合物能显著改善脑卒中后遗症、脊髓损伤等原因导致的肌张力增高的症状。

40、为验证本发明中药组合物治疗肌张力增高的功效，发明人开展了药效学试验研究。需要说明的是，本发明药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品。本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品所涉及的试验及其结果，限于篇幅，在此不一一穷举。

41、试验例1对线栓法致脑卒中后痉挛性肌张力增高大鼠模型的影响

42、1实验材料

43、1.1实验动物

44、84只spf级sd大鼠，雄性，8周龄，体质量为180-220g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物合格证编号syxk(鲁)2018-0008。动物于专用实验室内分笼饲养，自然光照，自由摄食、饮水，颗粒饲料饲养，室温控制在20-25℃，相对湿度控制在45％-65％，适应性喂养1周后进行试验。

45、1.2仪器、试剂及药品

46、电子天平(yb502型，上海精密仪器仪表有限公司)，电子分析天平(ag285型，梅特勒托利多公司)，生理记录仪(bl-420s型，成都泰盟软件有限公司)，一次性无菌针(0.25mm×长13mm，苏州医疗用品厂有限公司)，中动脉栓塞(mcao)线栓(503356pk5re，天津敏学科技有限公司)。受试药物为根据实施例1项下配方及制法所制得的口服液样品；芍药甘草组所需药品是根据对比实施例1项下配方及制法所制得的颗粒剂样品；阳性对照药为巴氯芬片(规格：10mg/片，国药准字h19980103)，福安药业集团宁波天衡制药有限公司产品。

47、2实验方法

48、2.1造模方法

49、取适应性饲养结束后的大鼠84只，随机分为7组，分别为假手术组、模型组、阳性药组、芍药甘草组、试验组(高剂量、中剂量和低剂量)，每组12只大鼠。除假手术组外，其余各组制备右侧大脑mcao肢体痉挛模型。手术前，大鼠禁止饮水24小时，禁止进食12小时；将大鼠仰卧位固定于实验动物解剖台上，腹腔注射2％戊巴比妥钠麻醉(0.2ml/100g)，颈部备皮，75％酒精消毒处理，铺无菌手术布，沿颈部正中偏右行纵向切口约1.5cm，钝性分离分离颈总动脉与颈内、外动脉，用5号线结扎近心端(靠近分叉处)，结扎后用显微动脉夹夹闭颈内动脉，在离cca分叉膨大处5mm处切口插入mcao线栓，松开动脉夹，线栓深度约18-20mm，稍感阻力后停止插线，再将ica近心端和线栓一起结扎，造模结束后逐层缝合切口，用无菌纱布覆盖切口，放回饲养笼，等待大鼠苏醒，造模后连续3天腹腔注射庆大霉素防止术后感染；术后注射速尿(0.1mg/kg)防止脑水肿，并采用保温灯照射保证术后大鼠肛温37℃左右。

50、2.2分组给药

51、每组取造模成功的大鼠10只，给与相应药物治疗。受试药物临床剂量为3.74g生药/kg，试验高、中、低剂量组大鼠剂量依次为7.48g生药/kg、3.74g生药/kg、1.87g生药/kg，均分别相当于人临床常用剂量的2倍、等倍和1/2倍；阳性对照组巴氯芬片给药剂量为1.35mg/kg，等倍于人临床常用剂量。给药时，将各组受试药物及阳性对照药配成等容不等浓度溶液，于动物术后第1天，各组按2ml/100g灌胃，正常对照组、模型对照组给予等容量蒸馏水灌胃，每天早晚各一次，连续2周。

52、2.3评价指标

53、(1)神经功能缺损程度评价：于造模术后2周采用bederson评分法对大鼠神经功能缺损程度进行评价，评分分为0分(无神经功能缺损)、1分(前肢出现任何屈曲成分即提尾悬空实验阳性，不伴其它不正常)、2分(侧推抵抗力下降即侧向推力实验阳性，伴前肢屈曲，无转圈行为)、3分(同2分行为，伴自发性旋转自由活动时向瘫痪侧划圈)。

54、(2)肌张力测定：于造模术后2周采用电生理描记法(bl-420s生物机能实验系统)对大鼠肌张力进行评价。大鼠经腹腔注射10％水合氯醛(3.5ml/kg)进行浅度全身麻醉，将一端电刺激针插入大鼠左后肢的肱四头肌内，另一端插入大鼠尾部，在大鼠左后肢的下端系一根低顺应性棉线，经张力传感器与bl-420s生物机能实验系统相连接，并给予0.5g后负荷，定时对大鼠股四头肌进行刺激，刺激量3ma、刺激时间30s，通过生物机能实验系统记录电刺激左后肢股四头肌所产生的电信号，间接反映大鼠肌张力，用以表示大鼠肢体痉挛程度。

55、2.4统计学方法

56、采用spss 20.0统计软件分析处理。实验数据以“均数±标准差”形式表示，采用单因素方差分析进行组间差异比较，以p＜0.05表示差异具有统计学意义。

57、3实验结果

58、实验结果如表1所示，从表1可以看出，治疗2周后，芍药甘草组和不同剂量试验组对大鼠的神经功能缺损程度均有不同程度的改善，其中试验高剂量组和中剂量组效果优于芍药甘草组，差异具有统计学意义(p＜0.05)；而阳性药巴氯芬组对大鼠神经功能缺损无显著改善。治疗2周后，阳性药组、芍药甘草组和不同剂量试验组大鼠的肌张力均有不同程度的降低，其中试验高剂量组和中剂量组效果优于芍药甘草组，差异具有统计学意义(p＜0.05)。

59、表1各组大鼠神经功能缺损程度比较

60、

61、注：与模型组比较：*p＜0.05；与芍药甘草组比较：#p＜0.05。

62、试验例2对大鼠脊髓损伤(sci)后痉挛性瘫痪模型的影响

63、1实验材料

64、1.1实验动物

65、84只spf级sd大鼠，雄性，8周龄，体质量为180-220g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物合格证编号syxk(鲁)2018-0008。动物于专用实验室内分笼饲养，自然光照，自由摄食、饮水，颗粒饲料饲养，室温控制在20-25℃，相对湿度控制在45％-65％，适应性喂养1周后进行试验。

66、1.2仪器、试剂及药品

67、电子天平(yb502型，上海精密仪器仪表有限公司)，电子分析天平(ag285型，梅特勒托利多公司)，生理记录仪(bl-420s型，成都泰盟软件有限公司)；酶标免疫检测仪(bio-rad，美国bio公司)，gaba(γ-氨基丁酸)、gly(甘氨酸)试剂盒(美国赛默飞公司)。受试药物为根据实施例3项下配方及制法所制得的颗粒剂样品；芍药甘草组所需药品是根据对比实施例1项下配方及制法所制得的颗粒剂样品；阳性对照药为巴氯芬片(规格：10mg/片，国药准字h19980103)，福安药业集团宁波天衡制药有限公司产品。

68、2实验方法

69、2.1造模方法

70、取适应性饲养结束后的大鼠84只，随机分为7组，分别为假手术组、模型组、阳性组、芍药甘草组、试验组(高剂量组、中剂量组和低剂量组)，每组12只。除假手术组外，其余各组制备脊髓损伤后痉挛模型。将大鼠固定于实验动物解剖台上，腹腔注射2％戊巴比妥钠麻醉(0.2ml/100g)，备皮，切开皮肤，使t9-t11节段硬膜囊暴露，硬膜尖刀轻轻将正中静脉推向左侧，于正中静脉下纵行切开t9节段硬膜囊，可见无色透明脑脊液流出，尖刀前部抵住椎管前缘后旋转刀片与纵行切口垂直，刀刃朝向右侧，快速横断右侧脊髓，同时可见大鼠右后肢痉挛性回缩，鼠尾迅速左偏，椎管内少量血液渗出，依次缝合伤口。假手术组仅暴露硬膜。术后青霉素注射、人工排尿等护理。

71、2.2分组给药

72、每组取建模成功的大鼠10只，接受相应药物治疗。受试药物临床剂量为3.74g生药/kg，试验高、中、低剂量组大鼠剂量依次为7.48g生药/kg、3.74g生药/kg、1.87g生药/kg，均分别相当于人临床常用剂量的2倍、等倍和1/2倍；阳性对照组巴氯芬片给药剂量为1.35mg/kg，等倍于人临床常用剂量。给药时，将各组受试药物及阳性对照药配成等容不等浓度溶液，于动物术后第1天，各组按2ml/100g灌胃，正常对照组、模型对照组给予等容量蒸馏水灌胃，每天早晚各一次，连续2周。

73、2.3评价指标

74、(1)肌张力测定：采用电生理描记法(bl-420s生物机能实验系统)对大鼠肌张力进行评价。

75、(2)gaba、gly水平检测：于治疗结束后原手术入路取出约1.0cm左右脊髓组织，称重，按照质量体积比＝1∶1加入等倍已配置好的pbs液，匀浆，加入9倍pbs液，震荡，4000r/min离心10min，取上清液。使用试剂盒检测各组脊髓组织中gaba、gly的水平。

76、2.4统计学方法

77、采用spss 20.0统计软件分析处理。实验数据以“均数±标准差()”形式表示，采用单因素方差分析进行组间差异比较，以p＜0.05表示差异具有统计学意义。

78、3实验结果

79、3.1中药组合物对大鼠肌张力的影响

80、实验结果如表2所示，给药2周后，阳性药组、芍药甘草组、试验各组的肌张力评价均有明显降低，其中试验高剂量治疗组和中剂量治疗组效果优于芍药甘草组(p＜0.05)。

81、表2各组大鼠肌张力评价比较

82、

83、注：与模型组比较：*p＜0.05；与芍药甘草组比较：#p＜0.05。

84、3.2中药组合物对大鼠脊髓中抑制性递质γ-氨基丁酸(gaba)、甘氨酸(gly)水平的影响

85、实验结果如表3所示，阳性药组、芍药甘草组和试验各组的脊髓中抑制性递质γ-氨基丁酸(gaba)、甘氨酸(gly)水平均有不同幅度的升高；其中试验中、高剂量组的gaba、gly水平与芍药甘草组相比有统计学差异(p＜0.05)。

86、表3各组大鼠gaba水平、gly水平比较

87、

88、注：与模型组比较：*p＜0.05；与芍药甘草组比较：#p＜0.05。

89、以上实验结果表明，本发明组合物能显著改善脑卒中后遗症、脊髓损伤等原因导致的肌张力增高的症状。