一种瑞美吉泮冻干口崩片及制备方法与流程

1.本发明涉及一种瑞美吉泮冻干口崩片及其制备方法，制剂规格以瑞美吉泮计75mg。属于医药技术领域。


背景技术：

2.偏头痛是慢性神经血管性疾病，目前全球发病率第三，疾病导致的经济负担在全部脑部疾病中居第二位，是导致残疾的最主要原因。全球偏头痛发病人群占总人口13%以上。偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4～72小时，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛。
3.偏头痛多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为1∶2～3，人群中患病率为5%～10%，常有遗传背景。
4.偏头痛频繁发作将影响患者的生活工作，最直接的就是影响睡眠，因为睡眠不足，白天就没精神，工作也大受影响。而且有部分患者常常是一工作就发作，十分耽误事。同时，人久患头痛疾病，性格发生变化，往往性情变得暴躁。又因为久治不愈，生活受到重大影响，心理脆弱，丧失信心，时间长了对人的心脑血管将产生不利影响，临床上头痛发作后脑血栓，高血压，脑出血，是偏头痛引起的常见严重疾病。
5.瑞美吉泮一种口服降钙素基因相关肽（cgrp）拮抗剂，cgrp是已知的最强的扩血管物质，具有下降血压、外周阻力降低、肾动脉舒张、肾血流量明显增加的作用。cgrp对冠状动脉亦有强大的舒张作用，对粥样硬化的冠状动脉亦有效，其舒张作用比硝酸甘油、硝普钠约强240倍，这一舒张作用不依赖于血管内皮的存在，也不受a、b和5-羟色胺受体阻断剂的影响，cgrp结合于特异性的cgrp受体。cgrp还能使冠脉灌流压降低，冠脉血流量明显增加，心律加快，心肌收缩力增强，cgrp具有明显的正性肌力和正性变时作用，这种作用较去甲肾上腺素强，但可被b受体阻滞剂取消，其机制可能与升高心肌细胞内camp水平有关。cgrp的抗心律失常作用比钙通道拮抗剂约强220倍，其作用机制可能是调节心肌细胞的内流。cgrp对所有的血管均有明显的舒张作用，其作用较乙酰胆碱等物质强。
6.cgrp广泛分布于中枢、外周和其他系统中。在中枢神经系统cgrp主要分布于杏仁核、尾核、脊髓脊角和三叉神经束，垂体、下丘脑、延髓和海马也有一定分布，脊髓中含量最高，大脑皮层其含量则极低。但其受体密度高，均有较多的特异性结合点。心血管系统广泛分布丰富的cgrp神经纤维，cgrp几乎存在于所有的血管神经纤维内，其分布与血管紧密联系，在血管中cgrp的含量明显高于心脏。cgrp的神经纤维在血管外膜或平滑肌交织成网包绕整个血管。在心脏cgrp神经纤维一般沿心肌纤维或冠状动脉平行走向，也可交织成网形神经丛。心内cgrp分布是不均匀：心房高于心室、右心房高于左心房，近心外膜高于近心内膜。因此，cgrp是调节心血管活动的重要肽能神经纤维。研究证实，cgrp与受体结合后，激活腺苷酸环化酶，使细胞内camp升高，发挥其生物学效应。
7.cgrp受体拮抗作用是急性偏头痛治疗的最新的作用机制，既可用于偏头痛的急性
治疗，也可用于偏头痛的预防治疗。
8.根据who公布的资料（2015年）表明，全世界近60%病患人群具有不同程度吞咽障碍，包括吞咽障碍、胃肠道应激反应强烈、意识不清、无自主意识、精神异常不配合等特殊人群，其中用药过程中，全世界约有1/3的死亡病例的原因来自用药的不合理性，而非疾病本身，因此提高给药依从性、提高给药剂量准确度是提高药物治疗效果、减少不合理用药的关键节点。
9.冻干口崩片使一种由水溶性骨架材料经冷冻干燥制成的空间网状的布满缝隙的速溶制剂，特点在于冻干片剂以单剂量规格为给药单位，无需水送服，直接放入口腔后，冻干片剂接触口腔唾液即迅速溶解，分散于唾液中，口服吸收快，药物活性成分可通过口腔粘膜进入人体循环，生物利用度高，避免肝脏受过效应，获得同等治疗效果时，降低了给药剂量，降低毒副作用，提高了用药安全性。
10.采用冻干直接赋型制备的瑞美吉泮口腔速溶制剂体积小，携带方便，服用不需水送服，不受环境限制，任何时间、任何地点偏头痛急性发作时仅需将药物制剂放入口腔，口腔内极少量唾液即可使制剂在2s内完全溶化，避免因偏头痛恶心、呕吐症状导致的无法服药；对于症状稍轻的病患，亦能够杜绝常规制剂水送服药物过程中的恶心、呕吐感加重以及吞咽动作导致的眩晕、疼痛。在偏头痛预防或症状初现时，采用该制剂不受环境影响，可在任何时间、任何地点服用，最大限度的降低症状的发展。


技术实现要素：

11.本发明中所说的瑞美吉泮冻干口崩片是指在制备过程中采用瑞美吉泮或瑞美吉泮盐为制剂原料的冻干口腔速溶片剂，瑞美吉泮盐可以是瑞美吉泮无机酸盐或有机酸盐，本发明采用瑞美吉泮硫酸盐。
12.本发明中所说的瑞美吉泮冻干口崩片中瑞美吉泮及其硫酸盐微分化，其粒径要求小于70μm，便于其更好的在药液体系中分散，其粒度分布最好为0.2～30μm。
13.本发明的目的是提供一种给药量精准且便于服用的瑞美吉泮冻干口崩片，采用真空冷冻干燥技术制成，服用过程不需要任何辅助形式送服，方便偏头痛急性发作患者使用，兼顾预防偏头痛人群给药。
14.瑞美吉泮几乎不溶于水，因此选择瑞美吉泮硫酸盐、并采用无水乙醇溶解瑞美吉泮硫酸盐的方式提高该药物在药液体系中的溶解度。
15.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，该口崩片由基质和有效剂量的瑞美吉泮或瑞美吉泮盐制成，其特征在于：骨架支撑材料占制剂总固形物重量的1%～60%，冻干保护剂占制剂总固形物重量的0～5%；有效成分瑞美吉泮占制剂总固形物重量的5～80%。
16.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料由单一辅料或由多种辅料组成，骨架支撑材料包括粘合剂和骨架剂。
17.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：单一辅料组成的骨架支撑材料，其特征在于：具有较高的粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能。
18.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料可作为冻干保护剂、助悬剂。
19.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：骨架材料为水溶性材料。
20.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：骨架剂包括但不限于高聚物、高聚糖、糖醇类、糖类或氨基酸类。
21.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：骨架剂选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、乳糖、海藻糖、聚乙烯醇、甘氨酸中的一种或几种。
22.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：粘合剂包括但不限于蛋白、植物胶、氨基酸、多肽、高聚糖、高聚物类。
23.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：粘合剂选自水溶性多肽、阿拉伯胶、琼脂、右旋糖苷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇中的一种或几种。
24.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于冻干保护剂选自海藻糖、乳糖、甘露醇、普鲁兰多糖、水溶性多肽、甘氨酸中的一种或几种。
25.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于该冻干口崩片中还可以含有助悬剂、矫味剂、ph调节剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等。
26.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：助悬剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜耳豆胶、吐温80、司盘80、羧甲基纤维素钠等。
27.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：矫味剂包括甜味剂和/或不同口味的香精，其中甜味剂选自：阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或几种；香精包括但不限于：柠檬酸钠、草莓味香精、香橙味香精、柳橙味香精、西瓜味香精、牛奶味香精、巧克力味香精、香草味香精、薄荷味香精。
28.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：ph调节剂包括但不限于无机盐、有机盐、弱酸、弱碱、缓冲对；无机盐包括但不限于氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等，有机盐包括但不限于：枸橼酸钠、琥珀酸钠等；弱酸包括：枸橼酸、琥珀酸、马来酸等；弱碱包括但不限于：氢氧化钙等；缓冲对包括但不限于：磷酸氢二钠—磷酸二氢钠，枸橼酸—枸橼酸钠等。
29.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：抗氧剂包括但不限于亚硫酸钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
30.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：防腐剂可以采用水溶性材料，亦可以采用脂溶性材料，包括但不限于苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠等。
31.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：可食用着色剂可选择水溶性材料，亦可以选择脂溶性材料，包括但不限于天然色素、合成色素等。
32.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征还在于溶剂包括纯化水、乙醇、叔丁醇中的一种或几种，其中有机溶剂占溶剂总量的0～50%。
33.本发明提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片，其特征还在于：散装药液的ph≤4.5，其最佳ph范围为3.6～4.3。
34.本发明还提供了一种瑞美吉泮冻干口崩片的制备方法，步骤如下：散装药液配制：将骨架材料溶于8～80℃纯化水中，搅拌至完全溶解，加入其他辅料继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；脂溶性辅料及瑞美吉泮加入至有机溶剂中搅拌后合并上述药液并以纯化水定容至处方量，搅拌至药液均一稳定，完成散装药液配
制；灌装：将散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片或pvc/pvdc泡罩中；预冻：泡罩中药液至于-40℃～-110℃环境下使药液迅速冷冻成固态，或在-10℃～-110℃环境下连续梯度降温使药液迅速冷冻成固态；冷冻控制：在-6
±
2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-10℃～-30℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：表1 冻干曲线包装：在相对湿度5～25%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
35.对于预冻工序，药液在冷冻过程中可能因冻结速率差异导致局部药液中固形物浓度发生改变，为了降低或杜绝该现象，在制备过程中选择液氮速冻或以低温硅油作为传热介质将预冻腔体内温度降低至-50℃以下，腔体内采用低送风方式进行冷量传导，使药液迅速冻结为固体；亦可设定速冻腔体内多温度梯度降温方式：不同温度梯段腔体段温度以20℃为梯度，起始腔体内温度-10℃直至最后一个腔体内温度-110℃，使药液保持过冷形成更多的晶核。上述两种预冻方式均有利于药液中固形物的分散，防止预冻过程中相分离现象的发生。
具体实施方式
36.以下实施例是为了更好的说明本发明，不用以限定本发明的保护范围。
37.实施例1：本实施例提供了75mg规格（以瑞美吉泮计）冻干口崩片及其制备方法：表2 处方组成
冻干口崩片制备步骤如下：散装药液配制：将聚乙烯醇投入50ml煮沸的纯化水中，搅拌至药液均匀；将右旋糖苷投上述水溶液中搅拌至药液呈无色澄清透明状；加入甘氨酸、甘露醇、枸橼酸、三氯蔗糖、薄荷味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；瑞美吉泮和薄荷油加入无水乙醇中搅拌至药液均一；合并上述两种药液并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液均一，完成散装药液配制；灌装：吸取0.2ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；预冻：泡罩中药液至于-80℃
±
10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；冷冻控制：在-6
±
2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：表3 冻干曲线包装：在相对湿度≤25%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
38.实施例2：本实施例提供了75mg规格（以瑞美吉泮计）冻干口崩片及其制备方法：表4 处方组成
冻干口崩片制备步骤如下：散装药液配制：将聚乙烯醇投入50ml煮沸的纯化水中，搅拌至药液均匀；将普鲁兰多糖和阿拉伯胶投上述水溶液中搅拌至药液呈无色澄清透明状；加入甘氨酸、枸橼酸、三氯蔗糖、薄荷味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；瑞美吉泮和薄荷油加入无水乙醇中搅拌至药液均一；合并上述两种药液并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液均一，完成散装药液配制；灌装：吸取0.2ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；预冻：泡罩中药液至于-80℃
±
10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；冷冻控制：在-6
±
2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：表5 冻干曲线包装：在相对湿度≤25%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
39.实施例3：本实施例提供了75mg规格（以瑞美吉泮计）冻干口崩片及其制备方法：表6 处方组成
冻干口崩片制备步骤如下：散装药液配制：将普鲁兰多糖投入50ml煮沸的纯化水中，搅拌至药液呈无色澄清透明状态；加入阿拉伯胶搅拌至药液呈无色澄清透明状态；继续加入甘氨酸、枸橼酸、三氯蔗糖、薄荷味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；瑞美吉泮和薄荷油加入无水乙醇中搅拌至药液均一；合并上述两种药液并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液均一，完成散装药液配制；灌装：吸取0.2ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；预冻：泡罩中药液至于-80℃
±
10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；冷冻控制：在-6
±
2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：表7 冻干曲线包装：在相对湿度≤25%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
40.实施例4：本实施例提供了75mg规格（以瑞美吉泮计）冻干口崩片及其制备方法：表8处方组成
冻干口崩片制备步骤如下：散装药液配制：将普鲁兰多糖投入50ml煮沸的纯化水中，搅拌至药液呈无色澄清透明状态；加入甘氨酸、枸橼酸、三氯蔗糖、薄荷味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；瑞美吉泮和薄荷油加入无水乙醇中搅拌至药液均一；合并上述两种药液并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液均一，完成散装药液配制；灌装：吸取0.2ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；预冻：泡罩中药液至于-80℃
±
10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；冷冻控制：在-6
±
2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：表9 冻干曲线包装：在相对湿度≤25%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
41.实施例5：本实施例提供了75mg规格（以瑞美吉泮计）冻干口崩片及其制备方法：表10 处方组成
冻干口崩片制备步骤如下：散装药液配制：将普鲁兰多糖投入100kg煮沸的纯化水中，搅拌至药液呈无色澄清透明状态；加入阿拉伯胶搅拌至药液呈无色澄清透明状态；继续加入甘氨酸、枸橼酸、三氯蔗糖、薄荷味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；瑞美吉泮和薄荷油加入50kg无水乙醇中搅拌至药液均一；合并上述两种药液，无水乙醇5kg荡洗配制瑞美吉泮和薄荷油的配制容器与合并液继续合并，并以纯化水定容至199kg，搅拌至药液均一，完成散装药液配制；灌装：吸取199mg/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；预冻：泡罩中药液至于-80℃
±
10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；冷冻控制：在-6
±
2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：表11 冻干曲线包装：在相对湿度≤25%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
42.实施例6：本实施例提供了75mg规格（以瑞美吉泮计）冻干口崩片及其制备方法：表12 处方组成
冻干口崩片制备步骤如下：散装药液配制：将普鲁兰多糖投入100kg煮沸的纯化水中，搅拌至药液呈无色澄清透明状态；加入甘氨酸、枸橼酸、三氯蔗糖、薄荷味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；瑞美吉泮和薄荷油加入无水乙醇中搅拌至药液均一；合并上述两种药液并以纯化水定容至199kg，搅拌至药液均一，完成散装药液配制；灌装：吸取199mg/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；预冻：泡罩中药液至于-80℃
±
10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；冷冻控制：在-6
±
2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：表13 冻干曲线包装：在相对湿度≤25%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
43.口感测试：自愿受试者60名，年龄25岁～45岁间，分别取具体实施例1～具体实施例6制备的瑞美吉泮冻干口崩片5片进行口感测试，每片次测试前以120ml纯化水漱口3次，测试结果如表14所示：表14 口感测试结果
含量及均匀度测定结果：对实施例5～6进行含量均匀度测试，结果如下：表15 含量及均匀度测试结果