一种含有中药有效成分的无创真皮渗透技术透皮吸收剂的制备方法与应用

1.本发明涉及一种中药组合物及其透皮吸收剂，具体涉及一种含有中药有效成分的无创真皮渗透技术透皮吸收剂的制备方法与应用。


背景技术：

2.类风湿关节炎是一类以滑膜炎、慢性侵蚀性关节炎为特征的由自身免疫障碍导致免疫系统攻击关节的长期慢性炎症。除侵犯手足关节外，其他器官或组织，如肺、心、神经系统等亦可受累，具有易反复、病程长、高致残率等特点，由于ra具有较高的致残率，严重影响患者的生活质量。
3.目前，针对ra的治疗药物主要有非甾体抗炎药(nsaids)、慢作用抗风湿药物(saards)，糖皮质激素(gc)、生物制剂和中药/中药制剂，中药抗ra作用已愈来愈受到人们的重视，其在抗ra作用的效果显著，同时具有抗炎镇痛、免疫调节等作用，避免了西药的毒副作用，适宜长期服用，显示出了中医药治疗ra独特的优势。类风湿关节炎归属于中医“痹症”范畴，基本病机为本虚标实，即以肺、脾、肾3个脏腑功能减弱为本，风、寒、湿等外邪及痰浊致气滞血瘀，引起经络痹阻为标实。
4.洋金花其味辛性温，具有行痹通络、止痛镇静之效，调节免疫、抗炎、抑制增殖等功能，是临床治疗类风湿关节炎常用药物之一，可有效减轻类风湿关节炎的滑膜炎症反应，调节免疫应答，阻止其病理进程进一步发展。
5.地龙具有活血、化瘀、通络、凉血等作用，可调节血液循环，促进新陈代谢，广泛应用于皮肤烧烫伤的镇痛和治疗，效果明显。
6.白鲜皮具有清热燥湿，祛风解毒之功效，多用于治疗湿热疮毒、黄水淋璃、湿疹、风疹、皮肤瘙痒、疥癣、黄疽、急慢性肝炎等病症，前期研究表明其具有镇痛效果。
7.马钱子其味苦、性温，有大毒，归肝、脾经，具有通络止痛、散结消肿的功效，主要用于治疗跌打损伤、风湿顽痹、骨折肿痛、麻木瘫痪、咽喉肿痛等症，可用于治疗肿瘤、重症肌无力、周围神经病变、关节炎、脊髓损伤、脑梗死、骨折、骨质增生等疾病，具有调节免疫、抗炎等药理活性。
8.经皮药物传递系统(transdermal drug delivery system，tdds)是继口服、注射之后的第三大给药系统。它能绕过肝脏首过效应，避免药物在胃肠道被破坏，具有减少血药浓度波动、降低毒副反应、用药方便、患者顺应性好等优点。其在中医临床治疗中的应用历史悠久，属于外治疗法，可应用于各科疾病。“外治法，用膏贴之，闭塞其气，使药性由毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较服药尤力”。内病外治已成为中西医理论共识。
9.而毛囊及皮脂腺对局部或透皮给药系统也有重要作用，毛囊是表皮向内凹陷直至真皮形成的腔隙,这使吸收的实际表面积大大增加。毛囊皮脂腺途径是脂质体促进透皮吸收的机理之一，不但可以促进药物的透皮吸收,还能保持药物在皮肤中的高浓度，有利于药
物在表皮和真皮的蓄积,而在其它器官的药量明显较少。毛囊皮脂腺释放的皮脂也可通过提供类脂途径影响药物的吸收。在毛囊的三个主层中,较外面的根鞘对毛囊给药最重要。这一层与表皮相连,使吸收的表面积增加。人毛囊的直径根据类型的不同是10～70μm。有时皮脂腺和毛囊共存,或单独存在,特别是在面部皮肤中。经毛囊开口药物透皮的速度明显高于经过皮质层的透皮速度,特别是水溶性药物，毛囊分布于整个皮肤表面,除了手足掌、红唇和性器官的部分区域外。
10.本发明的有益之处在于：本发明所述透皮吸收剂可通过毛囊或角质层，能提高药物经皮吸收、缓释药物、避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活、维持恒定药效血液浓度和生理效应，而选取毛囊皮脂腺单位作为药物的靶向,作为药物储存库，药物通过皮脂由皮脂腺管进入毛囊,可以迫使一定程度脂化的药物复合物进入毛囊，毛囊是表皮向内凹陷直至真皮形成的腔隙,这使吸收的实际表面积大大增加，毛囊皮脂腺释放的皮脂也可通过提供类脂途径影响药物的吸收。
11.并且对于洋金花和马钱子这类毒性较强，其有效成分脂溶性较好，半衰期短，生物利用度低的药物，采用不同载体、优化制备工艺可提高药物的缓释性、靶向性，从而降低其整体毒性，增强疗效；采用不同促透剂可提高药物的渗透量从而增强疗效。纳米粒可以靶向给药，有利于药物的吸收与持续释放，降低给药量和给药次数，从而起到降低毒性和增加患者顺应性的作用。


技术实现要素：

12.本发明的目的在于提供一种含有中药有效成分的无创真皮渗透技术透皮吸收剂的制备方法与应用，使用了白鲜皮、地龙、马钱子和洋金花，制成吸收透皮贴剂，并结合穴位贴敷理论，可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，尤其适用于糖尿病这种代谢性疾病，减少用药的个体差异，维持恒定药效血液浓度和生理效应。
13.其具体技术方案为：
14.一种含有中药有效成分的无创真皮渗透技术透皮吸收剂，其特征在于，透皮吸收剂所含活性成分为白鲜皮、地龙、马钱子和洋金花提取物；所述白鲜皮、地龙、马钱子和洋金花的质量比为：2：1：1：0.5，其主要成分为白鲜碱、马钱子碱和天仙子碱，所述透皮吸收剂为粒径为5-20微米的毛囊靶向吸收制剂。
15.一种含有中药有效成分的无创真皮渗透技术透皮吸收剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
16.(1)白鲜皮、马钱子、洋金花按照2:1:0.5的比例投料后粉碎，用8倍量的50-95％的乙醇溶液提取1-3次，每次1-2小时，收集乙醇提取液，浓缩至无醇味。
17.(2)地龙按照1的比例投料，用8倍量的酸水提取后，加入一定量的无水乙醇调节至80％乙醇含量进行醇沉，离心，取沉淀。
18.(3)将步骤(1)和(2)所得样品混合，用甲醇溶解，采用湿法上样，过硅胶柱，用甲醇：水＝2:3比例洗脱，6bv，收集洗脱液，浓缩，冻干后得到冻干粉，备用。
19.(4)将上述冻干粉溶于1.5倍量的肉豆蔻酸异丙酯中，于40℃加热至两者完全熔融形成低共熔混合液，与聚氧乙烯氢化蓖麻油∶丙三醇(2:1)，涡旋混合均匀，同时滴加40℃温水适量，待溶液由浑浊变至澄清透明时，即得。
20.进一步的，所述制备方法中步骤(4)为：将上述冻干粉加入ph值为5.0的pbs中溶解，称取适量卵磷脂、胆固醇，用适量氯仿-乙醚(1∶1)的混合液溶解，加入上述冻干粉配制而成的ph为5.0的pbs，超声至均匀乳剂，加缓冲盐溶液超声至w/o/w复乳，旋蒸除去有机溶剂，再加入少量的pbs水化，静置放冷制得脂质体。
21.优选的，所述制备方法中步骤(4)中所述卵磷脂和胆固醇比例为2:1
22.优选的，所述制备方法中步骤(4)中所述pbs的ph值为4.5
23.优选的，步骤(2)所述的酸水ph值为5-6。
24.优选的，步骤(4)所述的肉豆蔻酸异丙酯可以是氮酮、油酸、柠檬烯中的一种。
25.进一步的，所述的透皮吸收剂在治疗类风湿关节炎方面药物的用途。
具体实施方式
26.如前所述，本发明旨在提供一种含有中药有效成分的无创真皮渗透技术透皮吸收剂的制备方法与应用，以下将结合实施例的内容进行具体描述。
27.特别需要指出的是，针对本发明所做出的类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
28.本发明如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
29.中间体的制备
30.实施例1：
31.(1)称取白鲜皮50g、马钱子25g、洋金花12.5g混合后粉碎，用8倍量的50％的乙醇溶液提取3次，每次1小时，收集乙醇提取液，浓缩至无醇味。
32.(2)称取地龙25g，用8倍量的酸水(ph值为5)提取后，加入一定量的无水乙醇调节至80％乙醇含量进行醇沉，离心，取沉淀。
33.(3)将步骤(1)和(2)所得样品混合，用甲醇溶解，采用湿法上样，过硅胶柱，用甲醇：水＝2:3比例洗脱，6bv，收集洗脱液，浓缩，冻干后得到冻干粉，备用。
34.实施例2
35.(1)称取白鲜皮50g、马钱子25g、洋金花12.5g混合后粉碎，用8倍量的95％的乙醇溶液提取1次，每次2小时，收集乙醇提取液，浓缩至无醇味。
36.(2)地龙按照1的比例投料，用8倍量的酸水提取后，加入一定量的无水乙醇调节至80％乙醇含量进行醇沉，离心，取沉淀。
37.(3)将步骤(1)和(2)所得样品混合，用甲醇溶解，采用湿法上样，过硅胶柱，用甲醇：水＝2:3比例洗脱，6bv，收集洗脱液，浓缩，冻干后得到冻干粉，备用。
38.实施例3
39.(1)称取白鲜皮50g、马钱子25g、洋金花12.5g混合后粉碎，用8倍量的65％的乙醇溶液提取3次，每次2小时，收集乙醇提取液，浓缩至无醇味。(2)地龙按照1的比例投料，用8倍量的酸水提取后，加入一定量的无水乙醇调节至80％乙醇含量进行醇沉，离心，取沉淀。
40.(3)将步骤(1)和(2)所得样品混合，用甲醇溶解，采用湿法上样，过硅胶柱，用甲
醇：水＝2:3比例洗脱，6bv，收集洗脱液，浓缩，冻干后得到冻干粉，备用。
41.制剂的制备
42.实施例4
43.将实施例3所得冻干粉溶于1.5倍量的肉豆蔻酸异丙酯中，于40℃加热至两者完全熔融形成低共熔混合液，与聚氧乙烯氢化蓖麻油∶丙三醇(2:1)，涡旋混合均匀，同时滴加40℃温水适量，待溶液由浑浊变至澄清透明时，即得。
44.实施例5
45.将实施例2所得冻干粉加入ph值为5.0的pbs中溶解，称取10ml卵磷脂、5ml胆固醇，加入20ml氯仿-乙醚(1∶1)的混合液溶解，加入上述冻干粉配制而成的ph为5.0的pbs，超声至均匀乳剂，加缓冲盐溶液超声至w/o/w复乳，旋蒸除去有机溶剂，再加入少量的pbs水化，静置放冷制即得。
46.对比例1
47.配方中不添加白鲜皮，其余制法与实施例4相同。
48.对比例2
49.配方中不添加马钱子，其余制法与实施例4相同。
50.对比例3
51.配方中不添加洋金花，其余制法与实施例4相同。
52.对比例4
53.配方中不添加地龙，其余制法与实施例4相同。
54.对比例5
55.取8份羧甲基纤维素钠，10份聚乙烯吡咯烷酮k30，混合后加入120份60℃水，之后静置24小时充分溶胀，得凝胶a；取聚乙烯醇10份，加入110份水，在95℃水浴上溶解，搅拌均匀后超声除气，静置24小时充分溶胀后，得凝胶b。在60℃水浴上混合凝胶a和凝胶b，搅拌至凝胶混合均匀，加入20份甘油，充分搅拌，将实施例3所得冻干粉用4份聚乙二醇400分散并浸润之后加入上述混合物中，搅拌至充分混匀，最后加入20份氮酮，充分搅拌后趁热涂布于背衬层上，干燥后覆上防粘层，切割成适宜的大小，包装即得。
56.对比例6
57.将大豆卵磷脂80份、胆固醇1份及实施例3所得冻干粉一份溶解于适量的乙醇中，将3份神经酰胺溶解于10份ph7.4的pbs磷酸盐缓冲液中，加热至60℃，进行搅拌的同时，将所得乙醇溶液缓慢滴入所得磷酸盐缓冲液中，持续搅拌，乙醇挥发后即得。
58.制剂粒径检查
59.实施例6
60.采用电位粒径分析仪测定实施例4-5，对比例6的平均粒径，结果见下表。
61.样品名称平均粒径(nm)实施例480.23实施例587.19对比例6131.22
62.透皮吸收及毛囊蓄积
63.实施例7
64.取昆明种雌性小鼠，10％水合氯醛(35mg/kg)麻醉后取腹部皮肤，10％硫化钠脱毛，洗净，于-20℃保存备用。皮肤真皮层面向接收池，固定在透皮实验仪中，药物有效透过面积为2.9cm2。以6ml甲醇-生理盐水(1∶1)为接收液，将实施例4、对比例6所得透皮剂均匀涂抹于受试皮肤上，于给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24h取样1ml，同时补加等体积接收液，0.22μm微孔滤膜过滤，hplc法测定药物含有量。
65.分析采用c18色谱柱；水(0.1％的甲酸、3％三乙胺)：乙腈＝85：15；体积流量1.0ml/min；检测波长254nm；柱温35℃；进样量10μl。
66.透皮实验结束后，沿着扩散池边缘剪下小鼠皮肤，5ml蒸馏水冲洗未吸收的药物，将皮肤剪碎后加入甲醇，转移至10m l量瓶中，超声1h后甲醇定容，0.22μm微孔滤膜过滤，hplc法测定药物在皮肤中的滞留量。分析采用c18色谱柱；水(0.1％的甲酸、3％三乙胺)：乙腈＝85：:1；体积流量1.0ml/min；检测波长254nm；柱温35℃；进样量10μl。
67.具体检测结果如下表所示：
68.成分名称马钱子碱白鲜碱天仙子碱对比例6透皮量μg
·
cm-2
38.1055.9278.43对比例6皮肤蓄积量μg
·
cm-2
3.9110.295.99实施例4透皮量μg
·
cm-2
42.3779.8887.02实施例4皮肤蓄积量μg
·
cm-2
9.5413.086.21
69.从上述数据可以看出，对比例6中三种主要成分的透过量均低于实施例4制剂，并且其皮肤蓄积量也均低于实施例4，说明实施例4所得制剂的主要成分的透皮效果和皮肤蓄积效果均好于对比例6，说明在该粒径下，药物通过毛囊皮脂腺达到促进透皮吸收的目的，在该粒径下不但可以促进药物的透皮吸收,还能保持药物在皮肤中的高浓度，有利于药物在表皮和真皮的蓄积。
70.毒性试验
71.实施例8
72.选择20只健康小鼠，体重80-120g，随机分为2组，每组雌雄各半，背部进行脱毛处理，分别以实施例3、4制成的透皮吸收剂涂抹于背部，每日涂抹一次，连续观察14d，各组小鼠均未见死亡和异常毒性反应，饮食及活动均正常，无一死亡，给药90天后，各组小鼠无异常表现，行为活泼，背毛光滑，饮食正常，血象、生化指标、尿常规指标、脏器系数均无显著性差异。
73.镇痛动物实验
74.实施例9
75.采用icr品系雌性，体重19～21g，饲养7天后，采用热板法测定小鼠出现舔足、嘶叫、跳跃等反应的时间，将小鼠置于可调恒温热板仪上，温度控制在50
±
2℃，记录其自放在热板上至出现舔后足所需时间(s)作为该鼠的痛阈值，每只小鼠重复测定3次，两次测定之间间隔半小时，取3次测定结果的均值代表该该鼠的药前痛阈值，凡痛阈值超出30s范围外的按照30s计算，跳跃次数超过3次的小鼠舍弃。重复测定其痛阈值2次，取两次痛阈平均值，作为该鼠给药前痛阈值。
76.选择痛阈值符合实验要求的小鼠60只，随机分为5组，每组10只，分别为对照组、观察组1、观察组2、空白组，小鼠背部剃毛，在剃毛区域涂抹相关实验制剂，对照组不涂抹，空
白组给予空白基质进行涂抹，每只50mg；其他组按50mg/只在背部剃毛区涂抹相关实验制剂，其中观察组1制剂为实施例4所得，观察组2制剂为实施例5所得，对比例组分别为每组对应的制剂进行涂抹，每日更换一次，连续给药7天。按照上述热板法测定小鼠舔足时间，投入热板仪内至出现舔后足的时间，达到60s还未舔足的则停止测试，时间按60s计。采用统计软件对各组大鼠给药前、给药后痛阈值进行比较，组间比较采用t检验，p《0.05视为差异显著。
77.各组大鼠给药前、给药后热缩足潜伏期测定结果见下表：
78.表1给药前后小鼠痛阈值比较
[0079][0080]
注：其中给药前后p值*：p《0.05，**：p《0.01；
[0081]
给药后与对照组p值#：p《0.05，##：p《0.01；
[0082]
由结果可见，对照组与空白组给药前后痛阈值均无显著差异，观察组1、观察组2给药后痛阈值相对于给药前有显著性提高，对照组与空白组给药后痛阈值无显著差异，说明本发明所用空白基质对小鼠痛阈值无影响，观察组1、观察组2给药后痛阈值相对于对照组给药后痛阈值显著提高，而观察组1与观察组2给药后痛阈值无显著性差异，说明本发明所述透皮吸收剂具有止痛效果，在该剂量下均可达到较好的止痛效果。对比例1-4组给药前痛阈值与观察组1-2无显著性差异，而给药后痛阈值有明显低于观察组1-2，且缺少白鲜皮的对比例1和缺少马钱子的对比例2给药后痛阈值显著低于实施例1-2，说明白鲜皮和马钱子是该组方的起止痛效果的主要组成，并且实施例1-2止痛效果均明显高于对比例组，说明4味药材中的成分对止痛效果起到了协同作用，联合使用显著优于单独或缺省使用。
[0083]
关节变形动物实验
[0084]
实施例10
[0085]
4周龄sd大鼠共70只，雌雄各半，平均体重130
±
20g。按体重相近的原则随机将sd大鼠分成模型组(30只)、给药组(30只)和对照组(10只)，自由摄食与饮水。
[0086]
将ii型天然胶原溶解于0.1mol/l醋酸溶液中，制成4mg/ml的溶液，并置于4℃冰箱过夜。实验当日将弗氏完全佐剂与ii胶原等体积冰上充分震荡乳化即制成cii乳剂。
[0087]
需造模的大鼠首先用微量注射器于cia造模大鼠背部进行多点皮下注射，注射量为cii乳剂0.2ml，并于第一次刺激7天后用同等剂量免疫原在相同部位加强免疫一次，定期观察测定大鼠双后足的足爪肿胀度。
[0088]
体征观察：于sd大鼠初次免疫前称重1次，而后每周称重1次，并对其摄食情况、毛色变化、足肿胀度进行观察记录，第3周开始采用排水法测量大鼠足肿胀度。通过关节炎指数(arthritis index，ai)进行评定：无肿胀记0分，1-2个趾间关节受累记1分，关节和足趾轻度肿胀记2分，足趾和踝关节全部肿胀记3分，全爪严重关节炎记4分。每肢最高4分，共计最高16分，共积分超过6分即建模成功。
[0089]
各组动物具体的给药方法如下：对照组给予50mg/只空白基质涂抹于正常小鼠背
部，每天1次；模型组给予50mg/只空白基质涂抹于模型小鼠背部，每天1次；给药组给予50mg/只实施例3所得制剂涂抹于模型小鼠背部，每天1次；给药周期为2个月，每天对模型大鼠进行观察，包括大鼠生活习性、精神状态、关节肿胀度的变化等。
[0090]
相比模型组大鼠，类风湿关节炎模型大鼠经过实施例4所得制剂的治疗，大鼠跛行、行动缓慢等症状明显改观，并且饮食状态、精神状态等也逐渐好转，关节肿胀程度也明显降低，说明本发明所述制剂能够改善关节肿胀及变形情况。
[0091]
临床试验
[0092]
实施例11
[0093]
所有入组病例均为类风湿关节炎患者。其中，男性患者63例，女性患者93例，将上述病例分为4组，分别为实验组1(实施例4给药)、实验组2(实施例5给药)、对比例组(对比例5给药)、常规治疗组(常规给药方式)，结果显示4组患者分别在性别、年龄、病程、治疗中医证候积分及实验室指标等方面，均无显著性差异，数据具有可比性，所有治疗组治疗周期均8周。
[0094]
诊疗标准
[0095]
参照美国风湿病学会类风湿关节炎诊断标准，即：持续1小时以上的晨僵(6周或6周以上)；具有3个或3个以上关节脾胀(超过6周)；这些关节包括双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、膝关节、躁关节和距耻关节；腕、掌关节或近端指间关节肿(超过6周以上)；关节对称性肿胀(超过6周以上)；类风湿因子(rf)阳性(滴度大于1：32)；皮下类风湿结节；手和腕后前位的x线片见骨质侵蚀或明显的骨质疏松；上述七条中具备条或条以上即可诊断为类风湿性关节炎。
[0096]
参照年《中药新药临床研究指导原则》风湿免疫系统疾病的有关标准：妊娠或者哺乳期妇女；关节严重畸形、残疾、丧失劳动力者；重叠其他风湿病等；合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；
[0097]
采用本研究治疗方案后，入组前服用的免疫抑制剂、激素、非甾体消炎止痛药等继续服用，不再加用上述药物及影响疗效和安全性评价的药物。
[0098]
按照上述方式进行治疗，所有治疗组治疗周期均8周，每隔两周对患者各项临床指标、理化指标进行检查，根据eular疗效标准das28评估临床疗效。
[0099]
(1)临床指标：包括晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、自我总体评价治疗前、治疗后每个2周后各检查记录一次
[0100]
(2)理化检查：魏氏法、治疗前、后各检查记录一次；
[0101]
表2患者治疗前后esr(mm/h)比较
[0102][0103]
表3患者治疗前后crp(mg/l)比较
[0104][0105]
表4患者治疗前后晨僵时间比较
[0106][0107][0108]
表5患者治疗前后关节压痛数比较
[0109][0110]
表6患者治疗前后关节肿胀数比较
[0111][0112]
表7患者治疗前后自我评价值(vas，10cm)
[0113][0114]
表8患者das28评分治疗前后比较
[0115]
[0116][0117]
注：das28＝0.56*sqrt(tjc28)+0.28*sqrt(sjc28)+0.70*inesr+0.14*gh。其中：tjc28指特定的28个关节中疼痛的关节数，sjc28指特定的28个关节中肿胀的关节数，esr为血沉，gh指自我总体评价(vas，10cm)进行评价。28个关节包括：双手近端指间关节共10个、双手掌指关节共10个、双腕关节2个、双肘关节2个、双肩关节2个、双膝关节2个，共计28个关节。
[0118]
由结果可见，给药前实验组与常规治疗组无显著差异，给药1-2周时，实施例给药组即实验组1-2能够较快起效，且在给药4周后仍可以维持较好的效果，给药后2周常规治疗组和实验组相对治疗前各项指标均有所改善，实验组略优于常规治疗组，对比例组与常规治疗组相当，治疗4周后常规治疗组及实验组相对治疗前各项指标均有明显改善，治疗8周时，常规治疗组及实验组相对治疗前各项指标均有显著改善，且实验组治疗效果优于对比例组与常规治疗组。3组患者在治疗前各项指标无显著性差异，在治疗后8周，实验组治疗效果优于对比例组与常规治疗组，对比例组与常规治疗组无显著性差异，说明本发明所述透皮吸收剂，具有类风湿关节炎及镇痛的疗效，在本发明所述的组方在常规透皮剂型下即可达到与常规治疗方案相同的效果，经过选择后的毛囊靶向制剂其效果优于常规治疗及普通透皮制剂，并且起效快，可稳定治疗效果，并且随着给药时间增加，效果有显著提高，提示该制剂具有一定缓释作用，在一定给药周期内可维持一定的体内血药浓度，维持起止痛功效。
[0119]
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。