一种吸附结晶制备高效替米考星预混剂的方法及其应用与流程

1.本发明涉及a61k，更具体地，本发明涉及一种吸附结晶制备高效替米考星预混剂的方法及其应用。


背景技术：

2.替米考星作为一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素，具有内服和注射吸收快，对革兰氏病菌等多种病害均有好的防治作用，广泛用于畜牧业中，目前替米考星的给药方法主要有：注射，制成预混剂和其他饲料或饮料一起使用，或者溶液等，其中相比于直接注射或制成溶液，制成固体的预混剂对替米考星的保存、运输和使用具有独特优势。
3.cn111821264a提供一种具有好的适口性、生物利用度的替米考星预混剂，通过将替米考星均匀吸附在载体中，在保证替米考星溶出的过程中，还避免替米考星粘附聚集或者变质，有利于提高替米考星保存或使用效率。
4.但是在替米考星吸附干燥等过程中，难以结晶，容易在贮存过程中发生替米考星形态发生变化，影响后续使用，故需要提供一种替米考星吸附同时，快速结晶的方法，用于畜牧给药。


技术实现要素：

5.为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种吸附结晶制备高效替米考星预混剂的方法，包括：
6.吸附结晶：将替米考星混合液喷入多孔材料中，在50～100℃沸腾干燥10～15min；优选地，所述吸附结晶的温度为50～70℃。
7.所述多孔材料的含水量小于5wt％，优选为小于3wt％，更优选为小于1.5wt％，所述多孔材料的吸附力为60～70％，所述吸附力1克多孔材料能够吸附的碘的克数，如吸附力为60～70％，为1克多孔材料可以吸附0.6～0.7克碘，可参考活性炭碘值测定法d4607测试得到，本发明采用高吸附力的多孔材料，可使最大吸水量达到350％及以上，最大吸水量为1克多孔材料可吸附的水的量。
8.所述多孔材料为玉米芯粉或分子筛，优选为玉米芯粉。本发明采用天然材料制备得到的多孔材料，可促进替米考星颗粒剂均可被猪等牲畜吸收。
9.作为本发明一种优选的技术方案，所述多孔材料的目数为36～60目。目数为每平方厘米面积内的目孔数。
10.作为本发明一种优选的技术方案，所述替米考星混合液包括替米考星和/或磷酸替米考星；
11.当替米考星混合液包括替米考星时，所述替米考星占替米考星混合液的重量百分数为20～40wt％，优选为25～35wt％；
12.当替米考星混合液包括磷酸替米考星时，所述磷酸替米考星占替米考星混合液的重量百分数为30～50wt％，优选为35～45wt％；
13.当替米考星混合液包括替米考星和磷酸替米考星时，所述替米考星和磷酸替米考星占替米考星混合液的重量百分数为20～50wt％，优选为25～45wt％。
14.作为本发明一种优选的技术方案，当替米考星混合液包括磷酸替米考星时，所述替米考星混合液还包括酸性成分，所述酸性成分占替米考星混合液的重量百分数为10～20wt％。
15.本发明不对酸性成分做具体限定，可列举的有，柠檬酸、磷酸、碳酸、盐酸、酒石酸、苹果酸。
16.作为本发明一种优选的技术方案，所述替米考星和/或磷酸替米考星的总重量和多孔材料的重量比为1～2：1～2，优选为2～3：2～3，更优选为3～4：3～4。
17.作为本发明一种优选的技术方案，所述吸附结晶制备高效替米考星预混剂的方法，还包括包覆：将包覆溶液喷入吸附结晶后得到的结晶替米考星颗粒，在50～100℃沸腾干燥10～15min。优选地，所述包覆的温度为50～70℃。
18.作为本发明一种优选的技术方案，所述包覆溶液包括植物提取物，本发明不对植物提取物做具体限定，只要可用于畜牧业均可以，优选为中药提取物，且本发明所述植物提取物可为植物经过水提等的含有多种活性成分的粗提物，也可为植物提取物经粗提后进一步提纯得到的纯的植物有效成分，不做具体限定。来发挥提高牲畜免疫力，预防或治疗疾病，提高适口性等作用。
19.而当为了降低多孔材料吸湿性等时，优选地，所述植物提取物的成分包括多糖或多糖衍生物，其中多糖衍生物可为苷、含有配糖物的成分，不做具体限定，可列举的有，粗提物，如甘草提取物(成分包括：甘草甜素、甘草酸，甘草甙等)，黄芪提取物(成分包括：黄芪甲苷、黄芪多糖等)，刺五加提取物(成分包括：刺五加苷)，或者经植物提取物提纯后得到的多糖或多糖衍生物，如羧甲基淀粉钠、羧甲基茯苓多糖、虫草多糖、新橙皮苷二氢查耳酮等。
20.此外，发明人也发现，当直接使用未经包覆的预混剂时，其替米考星会对胃肠产生一定的刺激作用，严重时甚至可能造成呕吐，而当包覆上一层植物提取物时，可减轻替米考星的刺激作用，减弱对胃肠粘膜的作用，且尤其是添加羧甲基茯苓多糖时，还能促进单核巨噬细胞对替米考星的吞噬，在趋炎因子的作用下，向病灶富集，快速提高药物作用浓度，提高疗效。
21.作为本发明一种优选的技术方案，所述植物提取物占包覆溶液的质量百分数为5～20wt％，优选为10～20wt％。所述替米考星混合液和包覆溶液中溶剂均为纯净水。
22.作为本发明一种优选的技术方案，所述替米考星和/或磷酸替米考星的总重量，和植物提取物的重量比为3～30：1，当植物提取物为植物提取后的粗提物时，因为除多糖类物质外，还有其他成分，故优选地替米考星和/或磷酸替米考星的总重量，和植物提取物的重量比为3～10：1，更优选为3～8：1，而当植物提取物为植物提取、提纯后得到的多糖或多糖衍生物时，优选地重量比为10～30：1，更优选为15～25：1。
23.本发明经过吸附结晶、包覆得到的替米考星颗粒剂可进一步干燥，来满足不同使用过程中含水量的要求。
24.本发明第二个方面提供了一种所述的吸附结晶制备高效替米考星预混剂的方法制备得到的替米考星颗粒在畜牧业的应用。
25.本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
26.(1)本发明提供一种替米考星吸附结晶的方法，通过控制多孔材料的含水量和吸附力，促进对替米考星混合液吸附的同时，利用高吸附力的多孔材料的孔道中一定温度沸腾干燥气流的吸入和排出，来控制替米考星混合液中溶剂水等的带出，从而促进替米考星或磷酸替米考星短时间快速结晶，并吸附在多孔材料孔道中，形成吸附结晶。
27.(2)且在吸附结晶过程，对于水溶性较好的磷酸替米考星可采用较大浓度，促进脱水结晶，而对于难溶于水的替米考星，为了促进结晶，本发明还添加了酸性成分，促进替米考星的溶解和浓度提高，且发明人还发现，酸的添加还促进了吸附干燥过程水的挥发，使得替米考星浓度较低时也可快速结晶。
28.(3)通过本发明吸附结晶处理，从显微观察到基本完全结晶，且发现通过结晶处理，可消除替米原料中刺鼻的气味，虽然还是有苦味，但不影响采食量。
29.(4)此外，在吸附结晶后还可进一步添加植物提取物成分，来提供替米考星颗粒剂更多地功能，如发挥增强免疫力，抗炎、抗氧化、改善药效，降低药物副作用的等功效，或者改善制剂的味道，当和饲料共混时，提高第一口选择性和长期采食量。
30.(5)且发明人发现，因为本发明采用的多孔材料具有较好的吸水性，存在贮存过程中吸湿等问题，而本发明通过控制替米考星和多孔材料的用量，使得多孔材料孔道覆有替米考星结晶，可减少吸湿性的同时，添加含有多糖或多糖衍生物的植物提取物吸附在结晶表面，在合适沸腾干燥温度下干燥，可进一步填充替米考星结晶在孔道中空隙的同时，不影响替米考星结晶结构，得到更具有耐湿和流动性的替米考星颗粒剂。
附图说明
31.图1为实施例1提供方法制备得到的结晶替米考星颗粒的显微镜图片。
具体实施方式
32.实施例
33.本发明实施例制备原料均为市售，且不局限于该市售原料。
34.实施例1
35.本例提供一种吸附结晶制备高效替米考星预混剂的方法，包括：
36.吸附结晶：将替米考星混合液喷入多孔材料中，在60℃沸腾干燥13min，得到结晶替米考星颗粒；所述多孔材料的含水量小于1.5wt％，所述多孔材料的吸附力为60～70％之间，多孔材料的目数为45目，所述多孔材料为玉米芯粉；所述替米考星混合液包括替米考星，所述替米考星占替米考星混合液的重量百分数为28wt％，所述替米考星混合液还包括柠檬酸，所述柠檬酸占替米考星混合液的重量百分数为14wt％，所述替米考星和多孔材料的重量比为为1：1；
37.包覆：将包覆溶液喷入吸附结晶后得到的结晶替米考星颗粒，在60℃沸腾干燥15min，得到包覆替米考星颗粒，所述包覆溶液包括植物提取物，所述植物提取物为羧甲基茯苓多糖，所述植物提取物占包覆溶液的质量百分数为15wt％，所述替米考星和植物提取物的重量比为20：1。
38.实施例2
39.本例提供一种吸附结晶制备高效替米考星预混剂的方法，包括：
40.吸附结晶：将替米考星混合液喷入多孔材料中，在70℃沸腾干燥10min，得到结晶替米考星颗粒；所述多孔材料的含水量小于1.5wt％，所述多孔材料的吸附力为60～70％之间，多孔材料的目数为60目，所述多孔材料为玉米芯粉；所述替米考星混合液包括替米考星，所述替米考星占替米考星混合液的重量百分数为35wt％，所述替米考星混合液还包括磷酸，所述磷酸占替米考星混合液的重量百分数为20wt％，所述替米考星和多孔材料的重量比为为3：4；
41.包覆：将包覆溶液喷入吸附结晶后得到的结晶替米考星颗粒，在70℃沸腾干燥10min，得到包覆替米考星颗粒，所述包覆溶液包括植物提取物，所述植物提取物为新橙皮苷二氢查耳酮，所述植物提取物占包覆溶液的质量百分数为20wt％，所述替米考星和/或磷酸替米考星的总重量，和植物提取物的重量比为20：1。
42.实施例3
43.本例提供一种吸附结晶制备高效替米考星预混剂的方法，包括：
44.吸附结晶：将替米考星混合液喷入多孔材料中，在55℃沸腾干燥15min，得到结晶替米考星颗粒；所述多孔材料的含水量小于1.5wt％，所述多孔材料的吸附力为60～70％之间，多孔材料的目数为45目，所述多孔材料为玉米芯粉；所述替米考星混合液包括磷酸替米考星，所述磷酸替米考星占替米考星混合液的重量百分数为40wt％，所述磷酸替米考星的总重量和多孔材料的重量比为为1：1；
45.包覆：将包覆溶液喷入吸附结晶后得到的结晶替米考星颗粒，在55℃沸腾干燥15min，得到包覆替米考星颗粒，所述包覆溶液包括植物提取物，所述植物提取物为羧甲基茯苓多糖，所述植物提取物占包覆溶液的质量百分数为15wt％，所述替米考星和/或磷酸替米考星的总重量，和植物提取物的重量比为20：1。
46.实施例4
47.本例提供一种吸附结晶制备高效替米考星预混剂的方法，包括：
48.吸附结晶：将替米考星混合液喷入多孔材料中，在65℃沸腾干燥12min，得到结晶替米考星颗粒；所述多孔材料的含水量小于1.5wt％，所述多孔材料的吸附力为60～70％之间，多孔材料的目数为60目，所述多孔材料为玉米芯粉；所述替米考星混合液包括磷酸替米考星，所述磷酸替米考星占替米考星混合液的重量百分数为45wt％，所述磷酸替米考星的总重量和多孔材料的重量比为为3：4；
49.包覆：将包覆溶液喷入吸附结晶后得到的结晶替米考星颗粒，在65℃沸腾干燥15min，得到包覆替米考星颗粒，所述包覆溶液包括植物提取物，所述植物提取物为甘草提取物(购自甘肃兰州水溶性甘草提取物10:1)，所述植物提取物占包覆溶液的质量百分数为15wt％，所述替米考星和/或磷酸替米考星的总重量，和植物提取物的重量比为5：1。
50.性能评价
51.1、结晶测试：用显微镜测试结晶替米考星颗粒的显微结构，其中实施例1的显微结构如图1所示，可发现替米考星完全结晶，实施例2～4类似，也均完全结晶。
52.2、气味：观察结晶替米考星颗粒的气味，发现实施例1～4提供的结晶替米考星无刺鼻气味。
53.3、吸湿性：观察实施例1～4提供的结晶替米考星颗粒和包覆替米考星颗粒在80％相对湿度，25℃下测试放置5天、10天、15天的流动性和结块性，并和单独的含水量小于
1.5wt％，吸附力为60～70％之间，目数为45目的玉米芯粉作对比，来判断吸湿性，其中所有颗粒可自然流动时吸湿性优，颗粒经一外加力推动后可自然流动，无结块时吸湿性良，颗粒经一外加力推动后部分颗粒不能自然流动，出现部分结块，基本完全结块记为差，其中颗粒剂不结块为好，结果见表1。
54.表1
[0055][0056][0057]
由测试结果可知，本发明提供的替米考星结晶吸附方法可用于制备结晶性的替米考星颗粒，来提高替米考星的保存期，可和饲料等混合后用于猪等多种牲畜的疾病防治。