一种头孢羟氨苄分散包衣片的制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，提供了一种头孢羟氨苄分散包衣片及其制备方法。


背景技术：

2.头孢羟氨苄，化学名称为(6r，7r)-3-甲基-7-[(r)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一-水合物，它是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素，是由美国勃列斯多-迈耶公司开发的第二代口服头孢菌素，具有抗菌谱广、抗原性弱，疗效好、毒性低和使用安全的特点。
[0003]
目前国内外上市的头孢羟氨苄的剂型主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂和混悬剂等剂型。申请号为200410007545.1的中国专利申请公开了一种头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法，其中包括有效量的头孢羟氨苄和可在口腔内迅速朋解释放药物的药用赋形剂，药用赋形剂是水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂，该片剂崩解迅速，起效快；肠道残留小，吸收充分，副作用低；用药方便，口感好。
[0004]
申请号为200610200517.0的中国专利申请公开了头孢羟氨苄制剂及其制备方法，其主要针对抗生素的快速溶出，起效迅速和生物利用度问题，提出头孢羟氨苄分散片，其药物组成是头孢氨苄80-180份，辅料：微晶纤维素20-100份、乳糖10-60份、低取代羟丙基纤维素10-120、十二烷基硫酸钠2-5、氯化钠5-15、硬脂酸镁1-10份制成。
[0005]
申请号为201510204198.x的中国专利申请公开了一种头孢羟氨苄包衣片及其制备方法，共主要对头孢羟氨苄素片进行包衣，以解决掩味问题，其药物组成是：头孢羟氨苄70-90份、蔗糖10-20份、淀粉5-15份、硬脂酸镁0.5-5份、羧甲淀粉钠0.3-3份胃溶型包衣粉的用量以质量百分比计算为55-75份，胃溶型薄膜衣由胃溶型包衣粉和30-60％乙醇配制。
[0006]
上述制剂有些解决了服快速溶出，起效迅速，有些解决了部分掩味问题。但是没有同时解决所有问题，有些还引入了有机溶剂，造成新的有机残留问题，在一定程度上限制了其应用。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于，针对现有技术中头孢羟氨苄具有特异性微臭、易吸潮氧化变质、患者不愿口服的问题，本发明的目的在于提供
‑‑
种头孢羟氨苄包衣片剂，其不但口感好、服用方便，而且片剂的质量稳定性、溶出迅速，引入杂质少，生物利用度高，制备方法简单易行；同时采用最新的水溶性薄膜衣成分，没有引入有机溶媒，不存在有机残留的风险，安全环保。
[0008]
本发明的目的之一是提供一种头孢羟氨苄分散包衣片，由以下重量份的组分制成：
[0009]
头孢羟氨苄250份、微晶纤维素185份、低取代羟丙纤维素25份、羧甲淀粉钠37.5份、硬脂酸镁1.25份、乙醇174.8份；
[0010]
所述包衣片为胃溶型，胃溶型薄膜衣由胃溶型包衣粉和纯化水配制。
[0011]
优选的，所述胃溶型包衣粉的组分为胃溶性丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和二氧化钛。
[0012]
优选的，胃溶性丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和二氧化钛的质量比为1：0.5：0.5：0.5：0.5。
[0013]
优选的，所述胃溶型包衣粉的用量为包衣片的质量的2.5～3.5％。
[0014]
优选的，所述胃溶型包衣粉和纯化水的质量比为1:4～6。
[0015]
本发明的目的之二是提供上述的头孢羟氨苄分散包衣片的制备方法，包括以下步骤：
[0016]
s1、按比例称取各原料组分；
[0017]
s2、头孢羟氨苄素片的制备：将头孢羟氨苄、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和羧甲淀粉钠进行干混，然后加入乙醇，依次进行低速湿混和高速湿混，过16目筛制得湿颗粒，再进行干燥，经过16目筛整粒后，加入硬脂酸镁总混、压片；
[0018]
s3、包衣液的配制：取胃溶型包衣粉加纯化水中进行分散；
[0019]
s4、进行包衣：取s2中的头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，将s3中的包衣液喷浆到头孢羟氨苄素片进行包衣。
[0020]
优选的，s2中，所述干混的时间为1～3min，低速湿混的时间为2～4min 和高速湿混的时间为1～2min。
[0021]
优选的，s2中，所述干燥的温度为60℃，时间为90min，干燥后颗粒的水分占比为4.0～6.5％。
[0022]
优选的，s2中，总混的时间为18～25min。
[0023]
优选的，s4中，所述包衣锅转速为15r/min，进风温度80～90℃，待排风温度达≥50℃时，开始喷浆，包衣过程中，控制温度为45～50℃、转速3.5～17rpm、喷枪压力0.35～0.50mpa；薄膜衣增重为头孢羟氨苄素片的2.5～3.5％。
[0024]
与现有技术相比其有益效果在于：
[0025]
1、本发明制备的分散包衣片剂既保留了分散片在快速溶出、起效迅速的优势，增加了水溶性薄膜包衣，由于包衣处理覆盖了臭味，避免口腔中崩解导致患者的顺应性差，易于口服；包衣处理也隔绝了空气中的水及氧，提高了药品保存期内质量稳定；采用了水溶性的包衣材料，安全可靠无有机残留，保证了生产中无有机溶剂使用，无防爆要求，患者用药也更安全。
[0026]
2、现有技术中的头孢羟氨苄包衣片剂或分散片的崩解剂吸湿性强，其长期储存由于吸收水蒸气而导致有效成分降解，引入杂质，溶出度下降等问题，本技术通过胃溶型包衣技术解决了吸湿性问题，制备得到的制剂在加速试验后的稳定性更高，优于市售的头孢羟氨苄包衣片剂；本发明制备的头孢羟氨苄包衣片剂的溶出度理想，加速试验后的溶出度变化不大，而市售头孢羟氨苄包衣片剂在加速实验后溶出度显著下降。
[0027]
3、本发明的头孢羟氨苄包衣片剂的制备方法简单，工业可行性高，且制备处方中的原料易得，价格低廉，可以明显降低头孢羟氨苄包衣片剂的生产成本。
具体实施方式
[0028]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0029]
需要说明的是，本发明中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围，除非另有特别说明，本发明以下各实施例中用到的各种原料、试剂、仪器和设备均可通过市场购买得到或者通过现有方法制备得到，其中乙醇的体积分数为70％。
[0030]
实施例1
[0031]
一种头孢羟氨苄分散包衣片，由以下重量份的组分制成：
[0032]
头孢羟氨苄250份、微晶纤维素185份、低取代羟丙纤维素25份、羧甲淀粉钠37.5份、硬脂酸镁1.25份、70％乙醇174.8份；
[0033]
所述包衣片为胃溶型，胃溶型薄膜衣由胃溶性丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和二氧化钛的质量比为1：0.5：0.5：0.5：0.5形成的胃溶型包衣粉14.5份和72.5份的纯化水配制。
[0034]
上述的头孢羟氨苄分散包衣片的制备方法，包括以下步骤：
[0035]
s1、按比例称取各原料组分；
[0036]
s2、头孢羟氨苄素片的制备：将头孢羟氨苄、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠加入湿法混合制粒机中低速干混2min，然后加入体积分数为 70％乙醇，依次进行低速湿混3min，高速湿混2min后经过16目筛制得湿颗粒，其中，低速干混为主机搅拌转速150转/分，切刀转速1500转/分，高速湿混为主机搅拌转速270转/分，切刀转速3000转/分；然后用沸腾干燥机干燥，设定进风温度60℃，时间90min，水分4.0％～6.5％；经16目筛整粒后，加入硬脂酸镁总混25min再进行干燥，经过16目筛整粒后，加入硬脂酸镁总混20min、压片；
[0037]
s3、包衣液的配制：取胃溶型包衣粉加纯化水中进行分散；
[0038]
s4、进行包衣：取s2中的头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，包衣锅的转速为 15r/min，设置进风温度80～90℃，待排风温度达≥50℃时，开始喷浆，将s3 中的包衣液喷浆到头孢羟氨苄素片进行包衣，包衣过程中，控制片床温度45℃～ 50℃、转速3.5～17rpm、喷枪压力0.35～0.50mpa下进行包衣，薄膜衣增重范围为2.5～3.5％。
[0039]
实施例2
[0040]
一种头孢羟氨苄分散包衣片，由以下重量份的组分制成为：
[0041]
头孢羟氨苄250份、微晶纤维素185份、低取代羟丙纤维素25份、羧甲淀粉钠37.5份、硬脂酸镁1.25份、70％乙醇174.8份；
[0042]
所述包衣片为胃溶型，胃溶型薄膜衣由胃溶性丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和二氧化钛的质量比为1：0.5：0.5：0.5：0.5形成的胃溶型包衣粉14.5份和58份的纯化水配制。
[0043]
上述的头孢羟氨苄分散包衣片的制备方法，包括以下步骤：
[0044]
s1、按比例称取各原料组分；
[0045]
s2、头孢羟氨苄素片的制备：将头孢羟氨苄、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲
淀粉钠加入湿法混合制粒机中低速干混2min，然后加入70％乙醇，依次进行低速湿混4min，高速湿混1min后经过16目筛制得湿颗粒，其中，低速干混为主机搅拌转速150转/分，切刀转速1500转/分，高速湿混为主机搅拌转速270转/分，切刀转速3000转/分；然后用沸腾干燥机干燥，设定进风温度 60℃，时间90min，水分4.0％～6.5％；经16目筛整粒后，加入硬脂酸镁总混 18min再进行干燥，经过16目筛整粒后，加入硬脂酸镁总混20min、压片；
[0046]
s3、包衣液的配制：取胃溶型包衣粉加纯化水中进行分散；
[0047]
s4、进行包衣：取s2中的头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，包衣锅的转速为 15r/min，设置进风温度80～90℃，待排风温度达≥50℃时，开始喷浆，将s3 中的包衣液喷浆到头孢羟氨苄素片进行包衣，包衣过程中，控制片床温度45℃～ 50℃、转速3.5～17rpm、喷枪压力0.35～0.50mpa条件下包衣，薄膜衣增重范围为2.5～3.5％。
[0048]
实施例3
[0049]
一种头孢羟氨苄分散包衣片，由以下重量份的组分制成为：
[0050]
头孢羟氨苄250份、微晶纤维素185份、低取代羟丙纤维素25份、羧甲淀粉钠37.5份、硬脂酸镁1.25份、70％乙醇174.8份；
[0051]
所述包衣片为胃溶型，胃溶型薄膜衣由胃溶性丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和二氧化钛的质量比为1：0.5：0.5：0.5：0.5形成的胃溶型包衣粉14.5份和87份的纯化水配制。
[0052]
上述的头孢羟氨苄分散包衣片的制备方法，包括以下步骤：
[0053]
s1、按比例称取各原料组分；
[0054]
s2、头孢羟氨苄素片的制备：将头孢羟氨苄、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠加入湿法混合制粒机中低速干混1min，然后加入体积分数为 70％乙醇，依次进行低速湿混2min，高速湿混2min后经过16目筛制得湿颗粒，其中，低速干混为主机搅拌转速150转/分，切刀转速1500转/分，高速湿混为主机搅拌转速270转/分，切刀转速3000转/分；然后用沸腾干燥机干燥，设定进风温度60℃，时间90min，水分4.0％～6.5％；经16目筛整粒后，加入硬脂酸镁总混20min再进行干燥，经过16目筛整粒后，加入硬脂酸镁总混20min、压片；
[0055]
s3、包衣液的配制：取胃溶型包衣粉加纯化水中进行分散；
[0056]
s4、进行包衣：取s2中的头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，包衣锅的转速为 15r/min，设置进风温度80～90℃，待排风温度达≥50℃时，开始喷浆，将s3 中的包衣液喷浆到头孢羟氨苄素片进行包衣，包衣过程中，控制片床温度45℃～ 50℃、转速3.5～17rpm、喷枪压力0.35～0.50mpa条件下包衣，薄膜衣增重范围为2.5～3.5％。
[0057]
对比例1
[0058]
市售的头孢羟氨苄包衣片剂，石药集团欧意药业有限公司生产，批准文号：国药准字h20212521。
[0059]
将实施例制备的头孢羟氨苄包衣片剂与对比例1进行有关物质测定条件，具体放入如下：
[0060]
取本发明实施例1和对比例1制备的头孢羟氨苄包衣片剂，进行研磨成细粉，加流动相a溶解并稀释制成每1ml中含头孢羟氨苄1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相a稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。称取α-对羟基苯甘氨酸对照品约10mg，置10ml 量瓶中，用流动相a适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，
作为对照品溶液(1)；称取7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸对照品约10mg，置10ml量瓶中，用ph7.0磷酸盐缓冲液(称取28.4g无水磷酸氢二钠，加水800ml使溶解，用30％的磷酸溶液调节ph至7.0，水稀释至1000ml，混匀)适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(2)。精密量取对照品溶液(1)和(2)各1ml，置100ml 量瓶中，用流动相a稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品溶液。照高效液相色谱法(通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为0.02mol/l 磷酸二氢钾溶液(取2.72g磷酸二氢钾于约800ml水中，用1mol/l氢氧化钾溶液调节溶液的ph值至5.0，用水稀释至1000ml，混匀。)；流动相b为甲醇；流速为每分钟1.0ml；检测波长为220nm；按下表进行线性梯度洗脱：取杂质对照品溶液与供试品溶液(9：1)的混合溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。头孢羟氨苄峰的保留时间约为10分钟，α-对羟基苯甘氨酸峰和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸峰的分离度应大于5.0。7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸峰与头孢羟氨苄峰的分离度应大于5.0。精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质对照品溶液各 20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，含α-对羟基苯甘氨酸和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸按外标法以峰面积计算，均不得过1.0％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0％)。(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计)
[0061]
梯度洗脱的时间及比例如下：
[0062]
时间(min)流动相a(％)流动相b(％)098219822570302898240982
[0063]
表1头孢羟氨苄包衣片剂稳定性考察
[0064][0065][0066]
由表1可以看出，在片剂加速试验中，本发明的片剂外观形状和杂质基本未发生变化，而目前市售的片剂在加速试验中杂质含量明显增加。这表明，本发明制备的头孢羟氨苄分散包衣片剂的稳定性显著高于市售片剂。
[0067]
取实施例1制备的头孢羟氨苄分散包衣片剂，经过三次采样后按照溶出度测定法(中国药典2020年版四部附录0931溶出度与释放度测定法第二法)，以水900ml为溶出介质转速为每分钟50转，依法操作，经1、2、3、4、5、10、 30min时，分别取溶液，滤过，精密量取续滤液，加水定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，作为供试品溶液，另取头孢羟氨苄对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含25μg的溶液。照紫外-可见分光光度法，在263nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出量。限度应为标示量的80％(30min)，应符合规定，如表2所示。
[0068]
表2实施例1制备的头孢羟氨苄包衣片剂溶出度考察
[0069][0070][0071]
将本发明实施例1制备的头孢羟氨苄分散包衣片剂经过三次采样后通过加速6个月后溶出度(加速条件40℃，75％rh)，其在介质为水的平均溶出度如下：
[0072]
表3实施例1制备的头孢羟氨苄包衣片剂加速6个月后溶出度考察
[0073][0074]
表4对比例1加速6个月后溶出度(介质为水)
[0075][0076]
通过表3和表4实验数据表明，本发明头孢羟氨苄包衣片剂溶出理想，在 2min时即达到质量标准要求，加速试验后的片剂的溶出度未发生明显变化，而市售产品头孢羟氨苄包衣片剂溶出速度慢，在加速实验后溶出度显著下降。
[0077]
需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
[0078]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。