一种用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂的制作方法

1.本发明涉及中药技术领域，具体是涉及一种用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂。


背景技术：

2.咽喉炎是一种炎症免疫性疾病，由于空气污染、气候环境等多方面因素的影响，咽喉炎的发病率现已高达30％-50％，成为临床上的一种常见病和多发病，且仍有上升趋势。临床上主要分为急性和慢性咽喉炎，其中急性咽喉炎主要是由于细菌感染所致或者是病毒感染后继发细菌感染所导致的，临床上以局部症状为主；慢性咽喉炎是咽部黏膜与黏膜下组织和淋巴组织的慢性炎症，可为弥漫性，也可限于鼻咽、口咽或喉咽部，主要表现有咽部疼痛感、异物感、瘙痒感、灼热感、刺激感、声嘶等。
3.中医临床对咽喉炎已经积累了丰富的治疗经验，在传统医学中，慢性咽炎属于“喉痹”范畴，最早见于《素问
·
阴阳别论》：“一阴一阳结，谓之喉痹”。痹者，闭也，即咽喉闭塞不通之意。传统医学认为本病的病因病机主要为素体肺肾阴虚，复感风热之邪，肺燥津枯，咽喉失养，但缺少对相关药物活性成分的抗炎活性及可能的作用机制的细致探讨研究，无法预测疗效或者无法最大化的利用药物活性成分。


技术实现要素：

4.本发明的目的是为了克服上述背景技术的不足，提供一种用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂。该制剂具有清热、解毒、利咽之效，可用于慢性咽炎引起的咽痛、咽干及咳嗽痰少等症，临床应用效果十分良好。
5.为达到本发明的目的，本发明用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂包含以下活性成分中的至少两种：
[0006][0007]
进一步地，在本发明的一些实施例中，本发明用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂包含化合物r126-g、r30、r83中的至少两种。
[0008]
进一步地，在本发明的一些实施例中，本发明用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂包含化合物r126-g、r30和r83。
[0009]
进一步地，在本发明的一些实施例中，本发明用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂中化合物r126-g、r30和r83的质量比为1-2：1-2：1。
[0010]
进一步地，在本发明的一些实施例中，本发明用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂由一枝黄花、天冬、玄参、麦冬、干地黄、野菊花、连翘和甘草组成。
[0011]
进一步地，在本发明的一些实施例中，所述用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂按重量份数计，包含一枝黄花5-20份、天冬5-20份、玄参6-15份、麦冬6-20份、地黄10-20份、野菊花3-10份、连翘6-15份和甘草2-12份。
[0012]
合剂是指把药材用水或者其他溶剂采取适宜的方法加热提取，经过浓缩后制成的液体制剂。应在清洁避菌的环境中配制，及时灌装于无菌的洁净干燥容器中。加入适宜的附加剂、防腐剂，其品种与用量应符合有关规定，不得影响药品的稳定性。它是多剂量包装的，既能保持汤剂的特点，又能避免汤剂在临时煎煮时遇到的麻烦，同时合剂的体积小，便于携带、便于服用、便于贮存。
[0013]
口服液是指单剂量的合剂，是采取注射剂的工艺制成的一种口服液体制剂，口服液的用量小、容易被人体吸收、口感好、作用于人体的速度快，质量也稳定，同时口服液携带方便，容易保存，但是口服液的成本较高。
[0014]
喷雾剂，将原料药物或与适宜辅料填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出，直接喷至咽喉腔道黏膜的制
剂。根据需要可加入溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、表面活性剂等附加剂，在确定制剂处方时，抑菌剂的抑菌效力应符合抑菌效力检查法(《中国药典》通则1121页)的规定。所加附加剂对皮肤或黏膜应无刺激性。经雾化器雾化后供吸入用的雾滴(粒)大小应控制在10μm以下，其中大多数应为5μm以下。由于口腔黏膜的总表面积较小，口腔喷雾剂给药后药物在口腔黏膜的滞留时间通常较短，目前用口腔喷雾剂进行全身给药的制剂产品数量还很有限。该剂型特别适于儿童用药。
[0015]
进一步地，在本发明的一些实施例中，所述用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂可以是合剂、口服液或喷雾剂或其他药物剂型。
[0016]
与现有技术相比，本发明的用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂具有清热、解毒、利咽的功效，对于治疗慢性咽炎引起的咽痛、咽干及咳嗽痰少等具有很好的疗效，且无毒副作用。
附图说明
[0017]
图1是本发明用于慢性咽炎的中药有效成分的组合制剂的活性成分；
[0018]
图2是本发明实施例2qpcr定量检测il-1的mrna表达水平实验结果；
[0019]
图3是本发明实施例2qpcr定量检测il-6的mrna表达水平实验结果；
[0020]
图4是本发明实施例3用elisa试剂盒检测il-1的表达量实验结果；
[0021]
图5是本发明实施例3用elisa试剂盒检测il-6的表达量实验结果。
具体实施方式
[0022]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。应当理解，以下描述仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0023]
本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
[0024]
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
[0025]
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
[0026]
本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的
要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显只指单数形式。
[0027]
此外，下面所描述的术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不是必须针对相同的实施例或示例。而且，本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0028]
本发明进行了uplc-esi-orbitrap-ms技术分析和网络药理学分析，确定治疗咽喉炎的主要药效物质基础为stigmasterol、betulinic acid、chrysanthenone、succinic acid、aucubin、caffeate、caffeic acid dimethyl ether、lauric acid、liquiritigenin、p-methoxycinnamic acid，其作用靶点为ptgs2、esr1、drd2、fer、tnf、casp3、tlr4、akt1等，作用的信号通路包括与炎症反应密切相关的通路nf-kappa b signaling pathway(hsa04064)和tnf signaling pathway(hsa04668)等。
[0029]
现代临床或药理学实验表明，单用麦冬、野菊花对咽喉炎治疗也具有一定疗效；在中药治疗咽喉炎的复方中，玄参、地黄、甘草等也是常用药物之一。本发明通过构建治疗咽炎的“化学成分-作用靶点-信号通路”网络。通过对网络拓扑结构的分析，筛选出了作用网络的核心靶点，如表1所示。
[0030]
表1治疗咽炎的潜在活性成分和作用靶点
[0031][0032][0033]
从表中可知，治疗咽喉炎的药物可能主要通过作用于egfr,mapk1,akt1,pik3ca,nfkb1,src,tnf,mapk8,met and ptgs2等关键靶点发挥治疗咽炎的作用。治疗咽喉炎的药物关键信号通路包括htlv-i infection(hsa05166),hif-1signaling pathway(hsa04066),pi3k-akt signaling pathway(hsa04151),tnf signaling pathway(hsa04668),ras signaling pathway(hsa04014),t cell receptor signaling pathway(hsa04660),erbb signaling pathway(hsa04012),rap1 signaling pathway(hsa04015),mapk signaling pathway(hsa04010)。本发明用于慢性咽炎的中药组合物的活性成分如附图1所示。
[0034]
实施例1
[0035]
一种用于慢性咽炎的中药口服液，按重量份数计，包含一枝黄花15份、天冬15份、玄参10份、麦冬15份、地黄15份、野菊花7份、连翘10份和甘草7份。
[0036]
实施例2
[0037]
鉴于麦冬、野菊花单用对咽喉炎治疗也具有一定疗效，在中药治疗咽喉炎的复方中，玄参、地黄、甘草等是常用药物之一，为了进一步探索本发明处方组方的有效性，实验设定6个小组，分别为l模型组，1组为麦冬15份+野菊花7份的药液，2组为玄参10份、地黄15份、甘草7份、连翘10份的药液，3组为野菊花的药液，4组为一枝黄花的药液，5组本发明实施例1的药液。
[0038]
药物的制备：按配方比例称取相应的药物，加适量水煎煮两次，合并药液，过滤，浓缩成100ml，将获得的药物溶液经3000rpm离心30min后，取上清进行0.22um滤器过滤除菌，4℃冰箱保存备用。
[0039]
药物刺激对于抑制thp-1细胞炎症反应的影响：生长状态良好的thp-1细胞以每孔1x10
^6
铺至6孔板，在50ng/ul的pma下诱导24h，换1640培养液复苏培养过夜。对照组为1ug/ml的lps，实验组为用1640培养基稀释500倍的药物+lps，作用12h，收集细胞，qpcr定量检测细胞的il-1，il-6的mrna表达水平。实验结果如附图2、图3所示。
[0040]
由图2可知，实验5组il-1的表达量与模型组相比显著降低
(p《0
.05)，由附图3可知，实验1组、3组、5组il-6的表达量与模型组相比显著降低
(p《0.05)
，可见本发明药物5组具有明显的抗炎效果。
[0041]
实施例3
[0042]
药物的制备：按配方比例称取相应的化合物(如表2所示)，加适量水配成20μmol/l药液，将获得的药物溶液经3000rpm离心30min后，取上清进行0.22um滤器过滤除菌，4℃冰箱保存备用。
[0043]
表2
[0044]
实验组别配方比例1r126-g、r301:12r30、r831:13r83、r126-g1:14r126-g、r30、r832:1:15r126-g、r30、r831:2:1
[0045]
药物刺激对于抑制thp-1细胞炎症反应的影响：生长状态良好的thp-1细胞以每孔1x10
^6
铺至6孔板，在50ng/ul的pma下诱导24h，换1640培养液复苏培养过夜。对照组为1ug/ml的lps，实验组为用1640培养基稀释500倍的药物+lps，作用12h，收集细胞上清液，用elisa试剂盒检测il-1及il-6的表达量，具体操作按照说明书进行。实验结果如附图4、图5所示。
[0046]
由附图4可知，实验4组、5组il-1的表达量与模型组相比显著降低
(p《0.05)
，其中本发明组5组的表达量下降最明显
(p《0.01)
。由附图5所示，实验1组、3组、5组的il-6的表达量与模型组相比显著降低
(p《0.05)
，其中本发明组5组的表达量下降最明显
(p《0.01)
。综合以上实验的结果，认为5组的配比具有较显著的抗炎效果。可以进行进一步的研究与开发。
[0047]
实施例4
[0048]
2020年3月～2020年12月，采用简单随机法选择门诊确诊慢性咽炎患者56例为观察组，其中男性38例、女性18例，年龄5～85岁，男性大部分有吸烟史，病程3～35年、平均病
程(5.6
±
3.2)年；对照组52人，男性35例、女性17例，年龄13～79岁，病程4～37年、平均病程(5.3
±
3.8)年。两组无论在年龄、症状、临床检查等方面比较，差异均无统计学意义(p》0.05)。
[0049]
诊断标准：参照卫生部《新药(中药)治疗慢性咽炎临床研究指导原则》。临床症见：咽部有各种不适感觉：干痛，咽喉有异物感，于痒，于咳，检查咽部微红，血管扩张，黏膜增生。
[0050]
排除标准：慢性咽炎同时伴有明显的扁桃体肿大者；经检查证实由鼻、咽、喉、食管、颈部及全身某些隐匿性病变所致者；未按规定用药，无法判定疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者；妊娠或准备妊娠，或哺乳期妇女，过敏体质者；已使用过治疗慢性咽炎的药物或其他药物者。
[0051]
治疗方法：观察组：取本发明原中药配方实施例1制成的制剂，一日两次，每次15ml，7d为1疗程，服药两个疗程。对照组：口服本发明原中药配方实施例1制成的制剂，一日两次，每次15ml，同时口服头孢呋辛酯片，每次0.25g，每日两次。7d为1个疗程，服药两个疗程。用药一个月后大数据导出患者信息，随机抽取符合观察组和对照组用药的患者信息，电话随访，评估该组方治疗效果。
[0052]
疗效评定标准如下：
[0053]
治愈：用药3d内咽炎临床症状减轻，7d咽炎临床症状消失，咽部病变消失；
[0054]
显效：用药7d内咽炎症状减轻，咽部病变显著改善；
[0055]
无效：咽炎临床症状稍有减轻，咽部病变无明显变化。
[0056]
统计学方法：采用x2检验比较各组间的资料差异显著性，p《0.05差异有统计学意义。
[0057]
观察组56例中总有效率为96.42％，对照组为98.07％，两组比较无显著差异(p》0.05)，结果见表3。
[0058]
表3两组患者慢性咽炎临床疗效对比
[0059][0060]
本发明组方疗效显著，单纯本发明组方可以达到同时服用抗生素的效果，在今后的慢性咽炎的治疗中可以减少抗生素的使用。
[0061]
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。