一种盐酸哌甲酯缓释咀嚼片及其制备方法和其应用

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸哌甲酯缓释咀嚼片及其制备方法和其应用。

背景技术：

1、盐酸哌甲酯(methylphenidate hydrochloride，α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，结构如式ⅰ所示)为中枢神经系统兴奋剂，临床广泛应用于治疗注意力缺陷多动障碍(adhd)和嗜睡症等。但盐酸哌甲酯味道极苦，大大增加了儿童服药的困难程度和用药顺应性。另外，盐酸哌甲酯半衰期短(t1/2为2-3h)，需每日服用两次，需要儿童在校期间自主服药，由此导致漏服现象。采用离子交换树脂与盐酸哌甲酯复合以掩盖盐酸哌甲酯的苦味并调控其释放速度，并在药物-离子交换树脂复合物的基础上包制缓释材料，实现药物的缓释释放，再将药物-树脂复合物制得的包衣复合物与其余辅料混合压片，制得缓释咀嚼片。但其制备工艺复杂，包衣过程容易产生静电现象，导致包衣容易失败，且批间释放速度和释放度差异较大。为此，需要优化其制剂组成与配比及其制备方法，提高药品质量及其溶出与释放均一性。

2、

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种盐酸哌甲酯缓释咀嚼片，所述咀嚼片含有0.1-10％(重量百分比)的盐酸哌甲酯、0.1-20％(重量百分比)的盐酸哌甲酯树脂复合物、1-30％(重量百分比)的涂覆有缓释材料的盐酸哌甲酯树脂复合物和药学上可接受的载体组成，其中，所述盐酸哌甲酯树脂复合物由盐酸哌甲酯和聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂按照质量比为1：1-4组成，所述涂覆有缓释材料的盐酸哌甲酯树脂复合物由盐酸哌甲酯树脂复合物、聚维酮、聚醋酸乙烯酯水分散体、甘油三乙酯、滑石粉和水组成，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、ph调节剂、矫味剂的任一种或组合。

2、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中盐酸哌甲酯的含量为0.5-5％，优选为0.75-1％。

3、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中盐酸哌甲酯树脂复合物的含量为1-8％，优选为2.6-6％。

4、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中所述涂覆有缓释材料的盐酸哌甲酯树脂复合物的含量为10-25％，优选为17-20％。

5、本发明的优选技术方案中，所述盐酸哌甲酯树脂复合物盐酸哌甲酯与聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂的质量比为1:2.5。

6、本发明的优选技术方案中，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、瓜尔胶、木糖醇、乳糖中的任一种或其组合。

7、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中填充剂的重量百分比为50-80％，优选为55-70％，更优选为60-66％。

8、本发明的优选技术方案中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素、聚乙烯醇、阿拉伯胶、糊精、聚维酮k30、聚维酮k25、聚维酮k17、聚维酮k90、聚维酮xl、聚维酮xl-10的任一种或其组合。

9、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中粘合剂的重量百分比为0.1-10％，优选为0.2-5％，更优选为0.5-1％。

10、本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、部分预胶化淀粉的任一种或其组合。

11、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中崩解剂的重量百分比为1-20％，优选为3-15％，更优选为7.5-10％。

12、本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自蔗糖、木糖醇、阿司帕坦、甜菊苷、罗汉果甙、甘草甜素、甜茶素、糖精钠、甘油、山梨醇、甘露醇、麦芽糖、三氯蔗糖、甜蜜素的任一种或其组合。

13、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中矫味剂的重量百分为0.1-10％，优选为1-8％，更优选2-5％。

14、本发明的优选技术方案中，所述ph调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、丙酸、酒石酸、酒石酸钠、富马酸钠、酒石酸钾、富马酸钾、富马酸的任一种或其组合。

15、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中ph调节剂的重量百分比为0.1-5％，优选为0.5-4％，更优选1-2.5％。

16、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中任选地含有着色剂。

17、本发明的优选技术方案中，所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄的任一种或其组合。

18、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中着色剂的重量百分比为0.01％-5％，优选为0.02％-3％，更优选0.04％-1％。

19、本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯、二氧化硅、二氧化钛、水合二氧化硅、轻质硅酸酐、胶态二氧化硅、微粉硅胶的任一种或其组合。

20、本发明的优选技术方案中，咀嚼片中润滑剂的重量百分比为0.1-5％，优选为1-4％，更优选1.5-2.5％。

21、本发明的优选技术方案中，所述片剂被制备成各种可能的形状，优选为椭圆体、两面凸起的圆形的任一种，更优为圆形片、椭圆形片、胶囊形片、三角形片、长方形片、方圆形片、异形片中的任一种。

22、本发明的优选技术方案中，所述咀嚼片的硬度在5-25kp，优选为10-16kp，更优选为12-14kp。

23、本发明的优选技术方案中，咀嚼片适用于儿童、成人、老人的任一种。

24、本发明的另一目的在于提供一种盐酸哌甲酯缓释咀嚼片的制备方法，所述咀嚼片含有0.1-10％(重量百分比)的盐酸哌甲酯、0.1-20％(重量百分比)的盐酸哌甲酯树脂复合物、1-30％(重量百分比)的涂覆有缓释材料的盐酸哌甲酯树脂复合物和药学上可接受的载体组成，其中，所述盐酸哌甲酯树脂复合物由盐酸哌甲酯和聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂按照质量比为1：1-4组成，所述涂覆有缓释材料的盐酸哌甲酯树脂复合物由盐酸哌甲酯树脂复合物、聚维酮、聚醋酸乙烯酯水分散体、甘油三乙酯、滑石粉和水组成，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、ph调节剂、矫味剂的任一种或组合，包括下述步骤：

25、(1)将盐酸哌甲酯溶于水中，在200-300r/min搅拌条件下，加入聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂，持续搅拌，1000-2000rpm下离心20-30min，收集树脂组合物，在60-80℃干燥至含水量为3-7％，研磨，过40-60目筛，制得盐酸哌甲酯树脂复合物；

26、(2)向步骤(1)制得的盐酸哌甲酯树脂复合物中加入占树脂组合物质量10-15％的pvp溶液，湿法制粒后，60-80℃干燥至含水量为3-7％，过40-60目筛，整粒，制得盐酸哌甲酯树脂复合物pvp包覆物；将盐酸哌甲酯树脂复合物pvp包覆物置于流化床中包衣，至包衣增重30％，60-80℃干燥5-10h，过40-60目筛，制得涂覆有缓释材料的盐酸哌甲酯树脂复合物，其中，包衣液为聚醋酸乙烯酯水分散体、甘油三乙酯、滑石粉和水混合得到的混悬液，包衣液中聚醋酸乙烯酯水分散体的重量百分比为30-40％，甘油三乙酯的重量百分比为0.1-5％，滑石粉的重量百分比为0.1-1％；

27、(3)称取所需量的其余药学上可接受的载体，过筛，再将其与步骤(2)制得的涂覆有缓释材料的盐酸哌甲酯树脂复合物均匀混合后，压片，制得素片，再制得的素片包衣，至包衣增重3％-5％，即得。

28、本发明的优选技术方案中，聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂的粒径为80-200μm，优选为110-130μm。

29、本发明的优选技术方案中，所述盐酸哌甲酯与聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂的混合温度为20-50℃，混合时间为0.1-5h。

30、本发明的优选技术方案中，所述盐酸哌甲酯与聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂的混合温度为25-40℃，混合时间0.6-2h。

31、本发明的优选技术方案中，步骤(2)中，pvp溶液的浓度为10-40％，优选为20-30％。

32、本发明的优选技术方案中，步骤(2)中，所述pvp溶液分3-4次加入到树脂组合物中，每次加入pvp溶液后，将pvp溶液和树脂组合物的混合物进行湿法制粒。

33、本发明的优选技术方案中，步骤(2)中，所述湿法制粒条件为，搅拌速度100-500rpm，切碎转速500-2000rpm，混合0.5-10min，优选搅拌速度200-250rpm，切碎转速1000-1500rpm，混合1-5min。

34、本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的包衣液中聚醋酸乙烯酯水分散体的重量百分比为32-38％，甘油三乙酯的重量百分比为0.5-4％，滑石粉的重量百分比为0.2-0.8％。

35、本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的包衣液中固含量小于20％，优选为10-15％。

36、本发明的优选技术方案中，步骤(2)中干燥次数为1-3次，优选为2次。

37、本发明的优选技术方案中，步骤(2)中干燥为60℃减压干燥至干燥失重为15-25％，过40目筛，湿法制粒，继续干燥至干燥失重为3-7％。

38、本发明的优选技术方案中，流化床进风温度为20-50℃，优选为30-40℃。

39、本发明的优选技术方案中，流化床进风湿度为20-50％rh，优选为40-45％rh。

40、本发明优选的技术方案中，所述干燥选自减压干燥、真空干燥、喷雾干燥的任一种或其组合。

41、本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的包衣液为固含量10％的聚乙烯醇溶液。

42、本发明的优选技术方案中，步骤(3)中，所述包衣条件为，进风温度55℃-65℃，压缩空气为0.6mpa-0.8mpa，压差范围为-0.1kpa～-0.3kpa，片床温度32℃-42℃，包衣机转速1-2.5rpm。

43、本发明的优选技术方案中，步骤(3)中，先将除硬脂酸镁之外的其他原料与步骤(2)制得的涂覆有缓释材料的盐酸哌甲酯树脂复合物均匀混合10-20min，再加入硬脂酸镁继续混合5-10min。

44、本发明的另一目的在于提供本发明制备的盐酸哌甲酯缓释咀嚼片用于制备治疗注意力缺陷多动障碍(adhd)和嗜睡症的药物中的应用。

45、除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

46、除非另有说明，本发明按照fda溶出度数据库中记载的盐酸哌甲酯缓释咀嚼片释放曲线的检测方法来检测样品中的释放量。溶出介质为0.4m磷酸二氢钾溶液，介质体积：900ml，转速：75rpm。

47、与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果：

48、1、本发明筛选和优化盐酸哌甲酯缓释咀嚼组合物的组分及配比，通过盐酸哌甲酯与聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂形成复合物，掩盖药物不良气味并显著改善交换能力强而调整释放速度，并科学筛选包衣液及其组份与配比，并科学筛选包衣参数(干燥条件、进风温度、湿度、湿法制粒等)，显著改善缓释咀嚼片批之间的释放速度差异，实现产品质量稳定且质量可控，改善片剂口感，提高患者尤其是儿童患者用药的顺应性，保障临床用药安全有效。

49、2、本发明的制备方法具有操作简便，显著缩短生产周期，成本效益显著，适合工业化大生产等优点。