甲苯磺酸艾多沙班制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及制药领域，具体地说，涉及一种甲苯磺酸艾多沙班制剂及其制备方法。


背景技术：

2.甲苯磺酸艾多沙班是一种选择性xa因子抑制剂，用于伴有一个或多个风险因素(如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作(tia)病史)的非瓣膜性房颤(nvaf)成人患者，预防卒中和体循环栓塞；用于治疗成人深静脉血栓(dvt)和肺栓塞(pe)，以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。与传统抗凝药物华法林的疗效相当，但安全性更好。
3.第一三共株式会社(daiichi sankyo europe gmbh)最早开发出甲苯磺酸艾多沙班片，并于2011年04月首次在日本上市。2018年12月，原研第一三共株式会社在国内进口上市甲苯磺酸艾多沙班片，商品名lixiana(里先安)。
4.甲苯磺酸艾多沙班是一种碱性化合物，在酸性水溶液中表现出良好的溶解度，但在中性水溶液(如ph6.8缓冲液)中溶解度下降。甲苯磺酸艾多沙班在中性条件介质中的溶出度差还可能影响药物在肠道内的吸收，进而会导致生物利用度降低，不利于临床治疗。因此，开发一种在不同ph范围内均可迅速溶出的甲苯磺酸艾多沙班制剂具有重要意义。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供一种临床安全性好且生物利用度高的甲苯磺酸艾多沙班制剂及其制备方法。
6.为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种甲苯磺酸艾多沙班制剂，包括如下重量份的各原料制得的固体分散体：体积平均粒径为200-400nm的甲苯磺酸艾多沙班10-40份和亲水性载体材料60-90份。
7.所述固体分散体的体积平均粒径为125-850μm，bet表面积0.5-2m2/g。
8.优选地，所述甲苯磺酸艾多沙班制剂，包括如下重量份的各原料制得的固体分散体：体积平均粒径为200-400nm的甲苯磺酸艾多沙班20-30份和亲水性载体材料70-80份。
9.本发明中，所述亲水性载体材料可以是聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类或糖醇类物质。
10.所述聚乙二醇类物质可以是peg4000和/或peg6000等。
11.所述聚维酮类物质可选自聚维酮k15、聚维酮k30、聚维酮k90等中的至少一种。
12.所述表面活性剂类物质可选自泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚羧乙烯等中的至少一种。
13.所述糖醇类物质可选自甘露醇、半乳糖、壳聚糖、右旋糖苷、山梨醇、麦芽糖醇、蔗糖等中的至少一种。
14.第二方面，本发明提供甲苯磺酸艾多沙班制剂的制备方法，包括以下步骤：
15.1)按质量百分比计称取20-30％的甲苯磺酸艾多沙班和70-80％的亲水性载体材料，加入原料总重1.5-4倍的纯化水配制成混悬液；
16.2)将上述混悬液进行纳米研磨，研磨转速1500-2400rpm，研磨温度4℃-40℃，至活性成分(即甲苯磺酸艾多沙班)体积平均粒径达到200-400nm停止研磨；
17.3)将研磨得到的混悬液进行喷雾干燥，进风温度118℃-128℃，控制喷液速度，使出风温度维持55℃-65℃，保持负压300pa-500pa，制备得到体积平均粒径125-850μm，bet表面积0.5-2m2/g的疏松多孔微球状固体分散体；
18.4)将固体分散体通过常规方法制备得到胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或口服干混悬剂的甲苯磺酸艾多沙班制剂产品。
19.上述制备方法同样适用于艾多沙班制剂的制备，以提高活性成分艾多沙班的溶出速度和溶出度及生物利用度。
20.本发明还提供按照上述方法制备的甲苯磺酸艾多沙班制剂。
21.其中，甲苯磺酸艾多沙班的溶出ph值范围为1.0-6.8。
22.借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：
23.(一)本发明的甲苯磺酸艾多沙班制剂活性成分体积平均粒径可达400nm以下，降低了药物的结晶度，增加了药物表面积；与亲水性载体材料制备成固体分散体，载体材料与药物以氢键结合，避免了超细的药物粒子团聚引起的溶出速度下降；亲水性载体材料对难溶性药物起到润湿分散的作用，改善难溶性药物的润湿度。上述三个方面均提高了产品在中性溶液(如ph6.8)中的溶出速度和溶出度，进而提高了药物在体内的生物利用度。
24.(二)本发明的甲苯磺酸艾多沙班制剂制备方法主要包含原料药研磨和喷雾干燥，并可由常规方法制备得到胶囊、片剂、散剂、颗粒剂、或口服干混悬剂。技术难度低，便于进行工业化生产。
25.(三)本发明的甲苯磺酸艾多沙班制剂产品在ph1.0-6.8范围内均能快速完全溶出，提高了药物生物利用度。
附图说明
26.图1为本发明较佳实施例中制备的甲苯磺酸艾多沙班制剂产品和市售产品里先安在ph1.0盐酸溶液中的溶出曲线。
27.图2为本发明较佳实施例中制备的甲苯磺酸艾多沙班制剂产品和市售产品里先安在ph4.5醋酸盐溶液中的溶出曲线。
28.图3为本发明较佳实施例中制备的甲苯磺酸艾多沙班制剂产品和市售产品里先安在ph6.8磷酸盐溶液中的溶出曲线。
具体实施方式
29.本方案提供一种新的甲苯磺酸艾多沙班制剂，它是由纳米粒径的活性成分和亲水性载体材料制备成混悬液后经喷雾干燥得到一种疏松多孔微球状固体分散体，体积平均粒径125μm-850μm，bet表面积0.5-2m2/g；且所述活性成分体积平均粒径为200-400nm。
30.进一步地，所述固体分散体以质量百分比计包含如下组分：甲苯磺酸艾多沙班10-40％和亲水性载体材料60-90％。
31.更进一步地，所述固体分散体以质量百分比计包含如下组分：甲苯磺酸艾多沙班20-30％和亲水性载体材料70-80％。
32.更进一步地，所述亲水性载体材料为聚乙二醇类如peg4000、peg6000，或聚维酮类如聚维酮k15、聚维酮k30、聚维酮k90，或表面活性剂类如泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚羧乙烯等，或糖醇类如甘露醇、半乳糖、壳聚糖、右旋糖苷、山梨醇、麦芽糖醇、蔗糖中的任意一种。
33.本发明还提供一种甲苯磺酸艾多沙班制剂的制备方法，包括以下步骤：
34.1)按质量百分比计称取20-30％的甲苯磺酸艾多沙班，70-80％的亲水性载体材料，加入原料总重1.5-4倍的纯化水配制成混悬液；
35.2)将上述混悬液进行纳米研磨，研磨转速1500rpm-2400rpm，研磨温度4℃-40℃，至活性成分体积平均粒径达到200-400nm即停止研磨；
36.3)将研磨得到的混悬液进行喷雾干燥，进风118℃-128℃，控制喷液速度，使出风温度维持55℃-65℃，保持负压300pa-500pa，，制备得到体积平均粒径125μm-850μm，bet表面积0.5-2m2/g的疏松多孔微球状固体分散体；
37.4)将固体分散体通过常规方法制备得到胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或口服干混悬剂的甲苯磺酸艾多沙班制剂产品。
38.以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
39.本发明中涉及到的百分号“％”，若未特别说明，是指质量百分比；但溶液的百分比，除另有规定外，是指100ml溶液中含有溶质的克数。
40.实施例1甲苯磺酸艾多沙班胶囊的制备
41.甲苯磺酸艾多沙班制剂1，固体分散体中含有甲苯磺酸艾多沙班10％、亲水性载体材料90％(以质量百分比计)。
[0042][0043]
具体制备方法如下：
[0044]
(1)将甲苯磺酸艾多沙班、甘露醇加入原料总重1.5倍的纯化水中制备成混悬液。
[0045]
(2)将上述混悬液进行纳米研磨(研磨介质为平均粒径0.3mm的氧化锆珠)，设置研磨温度10℃，转速2000rpm，研磨时间为60min，得到体积平均粒径200nm的原料药混悬液。
[0046]
(3)将研磨过的混悬液进行喷雾干燥，制备得到疏松多孔微球状固体分散体。
[0047]
设置进风温度120℃，喷液速度300g/min，出风温度55℃，保持负压300pa-500pa，制备得到的疏松多孔微球状固体分散体的体积平均粒径为125μm，bet表面积0.5m2/g。
[0048]
(4)将上述固体分散体进行灌装胶囊，得到甲苯磺酸艾多沙班胶囊。
[0049]
实施例2甲苯磺酸艾多沙班片的制备
[0050]
甲苯磺酸艾多沙班制剂2，固体分散体中含有甲苯磺酸艾多沙班20％、亲水性载体材料80％(以质量百分比计)。
[0051][0052]
具体制备方法如下：
[0053]
(1)将甲苯磺酸艾多沙班、半乳糖加入原料总重2.5倍的纯化水中制备成混悬液。
[0054]
(2)将上述混悬液进行纳米研磨(研磨介质为平均粒径0.3mm的氧化锆珠)，设置研磨温度4℃，转速2400rpm，研磨时间为50min，得到体积平均粒径300nm的原料药混悬液。
[0055]
(3)将研磨过的混悬液进行喷雾干燥，制备得到疏松多孔微球状固体分散体；
[0056]
设置进风温度118℃，喷液速度400g/min，出风温度60℃，保持负压300pa-500pa，制备得到的疏松多孔微球状固体分散体的体积平均粒径为425μm，bet表面积1m2/g。
[0057]
(4)将上述固体分散体与1％-4％用量的润滑剂(硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、peg4000、peg6000、月桂硫酸钠中的任意一种)混合后进行压片，得到甲苯磺酸艾多沙班片。
[0058]
实施例3甲苯磺酸艾多沙班颗粒剂的制备
[0059]
甲苯磺酸艾多沙班制剂3，固体分散体中含有甲苯磺酸艾多沙班30％、亲水性载体材料70％(以质量百分比计)。
[0060][0061]
具体制备方法如下：
[0062]
(1)将甲苯磺酸艾多沙班、麦芽糖醇加入原料总重3.5倍的纯化水中制备成混悬液。
[0063]
(2)将上述混悬液进行纳米研磨(研磨介质为平均粒径0.3mm的氧化锆珠)，研磨温度20℃，转速1500rpm，研磨时间为80min，得到体积平均粒径350nm的原料药混悬液。
[0064]
(3)将研磨过的混悬液进行喷雾干燥，制备得到疏松多孔微球状固体分散体。
[0065]
设置进风温度128℃，喷液速度200g/min，出风温度65℃，保持负压300pa-500pa，制备得到的疏松多孔微球状固体分散体的体积平均粒径为355μm，bet表面积1.5m2/g。
[0066]
(4)将上述固体分散体分包装得到甲苯磺酸艾多沙班颗粒剂。
[0067]
实施例4甲苯磺酸艾多沙班散剂的制备
[0068]
甲苯磺酸艾多沙班制剂4，固体分散体中含有甲苯磺酸艾多沙班40％、亲水性载体材料60％(以质量百分比计)。
[0069]
[0070]
具体制备方法如下：
[0071]
(1)将甲苯磺酸艾多沙班、壳聚糖加入原料总重4倍的纯化水中制备成混悬液。
[0072]
(2)将上述混悬液进行纳米研磨(研磨介质为平均粒径0.3mm的氧化锆珠)，设置研磨温度40℃，转速1800rpm，研磨时间为70min，得到体积平均粒径400nm的原料药混悬液。
[0073]
(3)将研磨过的混悬液进行喷雾干燥，制备得到疏松多孔微球状固体分散体。
[0074]
设置进风温度122℃，喷液速度500g/min，出风温度62℃℃，保持负压300pa-500pa，制备得到的疏松多孔微球状固体分散体的体积平均粒径为850μm，bet表面积2m2/g。
[0075]
(4)将上述固体分散体进行粉碎后分包装，得到甲苯磺酸艾多沙班散剂。
[0076]
对比例1：
[0077]
制备甲苯磺酸艾多沙班制剂d1，甲苯磺酸艾多沙班制剂5与实施例1的甲苯磺酸艾多沙班制剂1的制备方法不同之处在于：
[0078]
步骤(2)中，将上述混悬液进行纳米研磨(研磨介质为平均粒径0.3mm的氧化锆珠)，设置研磨温度20℃，转速2000rpm，研磨时间为120min，得到体积平均粒径150nm的原料药混悬液。
[0079]
对比例2：
[0080]
制备甲苯磺酸艾多沙班制剂d2，甲苯磺酸艾多沙班制剂6与实施例1的甲苯磺酸艾多沙班制剂1的制备方法不同之处在于：
[0081]
步骤(2)中，将上述混悬液进行纳米研磨(研磨介质为平均粒径0.3mm的氧化锆珠)，设置研磨温度10℃，转速2000rpm，研磨时间为40min，得到体积平均粒径500nm的原料药混悬液。
[0082]
对比例3：
[0083]
制备对比甲苯磺酸艾多沙班制剂d3，对比甲苯磺酸艾多沙班制剂d1与实施例1的甲苯磺酸艾多沙班制剂1的不同之处在于：
[0084]
固体分散体中含有甲苯磺酸艾多沙班5％、亲水性载体材料95％(以质量百分比计)。
[0085]
实验例：
[0086]
对各实施例和对比例制得的产品以及市售产品lixiana(里先安)进行溶出度的测定，测定方法如下：
[0087]
溶出度测定：照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2020版四部通则0931第二法)，溶出介质分别为ph1.0盐酸溶液，ph4.5醋酸盐，ph6.8磷酸盐，转速为每分钟50转，温度37
±
0.5℃，依法操作，分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min时，取10ml溶出液，过滤，取续滤液采用紫外分光光度计测定吸光度，计算溶出度，同时补加10ml相同的溶出介质.
[0088]
实施例1-4制得的产品和市售产品里先安在ph1.0盐酸溶液、ph4.5醋酸盐溶液和ph6.8磷酸盐溶液中的溶出曲线分别见图1、图2、图3以及表1、表2、表3。由试验结果可知，市售里先安仅在ph1.0-ph4.5介质中能达到快速溶出，在ph6.8介质中溶出缓慢，且60min时未能完全溶出。本发明制备的甲苯磺酸艾多沙班制剂在ph1.0-6.8介质中均能快速完全溶出，在体内生物利用度更高，提升药物临床疗效。
[0089]
表1实施例1-4制得的产品和市售产品里先安在ph1.0盐酸溶液溶出曲线
[0090][0091][0092]
表2实施例1-4制得的产品和市售产品里先安在ph4.5醋酸盐溶液溶出曲线
[0093][0094]
表3实施例1-4制得的产品和市售产品里先安在ph6.8磷酸盐溶液溶出曲线
[0095][0096]
实施例1和对比例1～3制得的产品与市售产品里先安在ph6.8磷酸盐溶液中的溶出曲线数值见表4。由试验结果可知，粒径200-400nm的甲苯磺酸艾多沙班比粒径150nm的甲苯磺酸艾多沙班和粒径500nm的甲苯磺酸艾多沙班制得的灌装胶囊的溶出速率快。实施例1的固体分散体中含有甲苯磺酸艾多沙班10％和亲水性载体材料90％(以质量百分比计)制得的胶囊的溶出速率优于对比例1的胶囊的溶出速率。
[0097]
表4实施例1和对比例1～3制得的产品与市售产品里先安在ph6.8磷酸盐溶液溶出曲线
[0098][0099]
本发明通过选用适合的亲水性载体材料，喷雾干燥后形成疏松多孔微球状固体分散体，纳米粒径的甲苯磺酸艾多沙班以氢键与亲水性载体材料结合，分布于微球表面。提高
了产品在中性溶液(如ph6.8)中的溶出速度和溶出度。
[0100]
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。