一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物医用粘合剂及其制备方法

1.本发明属于生物医用粘合剂制备方法学领域，涉及一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物医用粘合剂及其制备方法。


背景技术：

2.两性离子聚合物水凝胶医用粘合剂因具有高离子密度和离子敏感性等特点而备受瞩目，并在近十余年的研究中取得了长足的发展。两性离子聚合物水凝胶医用粘合剂的三维聚合物网络主要由两性离子高分子构成，其每个结构单元中含有等量的阴阳离子基团，而整体呈电中性。自首个两性离子高分子问世以来，此类高分子在生物医药、防污涂层、蛋白质改性等领域显示了良好的应用前景。两性离子聚合物水凝胶同时具有阴阳离子基团，整体呈电中性，具有高偶极矩。两性离子水凝胶中的两性离子基团是赋予其粘附性的关键因素。
3.但现有两性离子聚合物水凝胶医用粘合剂由于其粘附、机械和抗菌等性能较弱使其在临床应用过程中受到限制。


技术实现要素：

4.针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物医用粘合剂及其制备方法，从而得到粘附性能良好，抗氧化性能良好的两性离子聚合物医用粘合剂。
5.本发明是通过以下技术方案来实现：
6.一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物的制备方法，包括以下步骤：
7.步骤1，将黏土加入去离子水中，搅拌均匀，得到第一反应液；
8.步骤2，将sbma、thma、引发剂以及活性可逆加成-断裂链转移聚合试剂加入到第一反应液中，搅拌均匀，得到第二反应液；
9.步骤3，将单宁酸加入到第二反应液中，搅拌均匀后，加热并持续搅拌，得到单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂。
10.优选的，按照重量计，所述黏土为5～8份、sbma为20～30份、thma为30～40份、引发剂为1～3份、活性可逆加成-断裂链转移聚合试剂为0.10～0.30份、单宁酸为5～50份。
11.优选的，所述步骤1以及步骤2均在冰水浴中进行；所述冰水浴的温度为0～5℃。
12.优选的，所述引发剂的质量百分浓度为2.5％～3.5％。
13.优选的，所述sbma与thma的摩尔比为(3:7)～(5:5)。
14.优选的，所述步骤s3加热至25～40℃，反应24～48h。
15.优选的，所述步骤s3中得到所述单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂之前，需对反应后的液体进行静置。
16.优选的，所述单宁酸与sbma和thma的摩尔量之和的比为(0.5:1)～(0.5:5)。
17.一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物，采用上述的方法制得，所述单宁酸原位改性的两性离子聚合物医用粘合剂的粘附力大于18kpa。
18.采用上述的方法制得的单宁酸原位改性的两性离子聚合物可在医用粘合剂领域中应用。
19.与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
20.一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物的制备方法，在sbma、thma、引发剂以及活性可逆加成-断裂链转移聚合试剂以及黏土的混合液中加入单宁酸，合成两性离子聚合物医用粘合剂。单宁酸中连苯三酚基团的引入可增加医用粘合剂的氢键密度，从而提高两性离子聚合物医用粘合剂的粘附性能；单宁酸中的邻三酚羟基、邻二酚羟基极易被氧化形成醌的结构，使医用粘合剂具有抗氧化性。同时，两性离子单体的强偶极性使两性离子医用粘合剂可通过离子－偶极或偶极－偶极相互作用与许多表面形成粘附作用；同时阳离子季铵基团可提供一定的防污抗菌能力。本发明所制得单宁酸原位改性的两性离子聚合物医用粘合剂具有良好的生物相容性、生物可降解性、高粘附性以及高机械强度。
附图说明
21.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
22.图1是本发明实施例3医用粘合剂的傅里叶变换红外光谱(ftir)图；
23.图2是本发明实施例3医用粘合剂的核磁氢谱图；
24.图3是本发明实施例4医用粘合剂的扫描电镜图；
25.图4是本发明实施例3医用粘合剂分别在塑料、橡胶、铁片、木板上的粘附力柱状图；
26.图5是本发明实施例1～5医用粘合剂的电导率测试图；
27.图6是本发明实施例3所制得医用粘合剂分别在粉末(p)和凝胶(h)状态下的溶血率的测试图。
具体实施方式
28.为使本领域技术人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
29.本文描述和公开的理论或机制，无论是对或错，均不应以任何方式限制本发明的范围，即本发明内容可以在不为任何特定的理论或机制所限制的情况下实施。
30.本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征如数值、数量、含量与浓度仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值(包括整数与分数)。
31.本文中，若无特别说明，“包含”、“包括”、“含有”、“具有”或类似用语涵盖了“由
……
组成”和“主要由
……
组成”的意思，例如“a包含a”涵盖了“a包含a和其他”和“a仅包含a”的意思。
32.本文中，为使描述简洁，未对各个实施方案或实施例中的各个技术特征的所有可能的组合都进行描述。因此，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，各个实施方案或实施例中的各个技术特征可以进行任意的组合，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。
33.本发明提供了一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物及其制备方法，单宁酸(ta，又称鞣酸)的天然丰度、突出的化学性质和多样的生物活性，使以单宁酸为基础制备的具有不同功能的生物材料被广泛应用于受损组织的修复和疾病治疗等方面。单宁酸是一种从植物中提取出的天然水解类单宁，其分子结构中含有多个连苯三酚基团，该结构能与多种金属离子发生配位络合，并具有氧化还原能力。在生物医药方面，研究学者关于单宁酸基医用粘合剂的制备方法主要有：通过单宁酸和金属离子间的螯合反应制备多配位络合物从而构筑单宁酸基生物粘合剂；通过氢键作用直接与生物基聚合物或合成聚合物复合；构筑聚合物/单宁酸/金属离子三元复合粘合剂等方法。单宁酸分子结构中的多个连苯三酚基团，是赋予单宁酸生物医用粘合剂粘附能力的关键因素。
34.一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物的制备方法包括以下步骤：
35.步骤1，在0～5℃的冰水浴中，按照重量计，将5～8份黏土加入去离子水中，搅拌均匀，得到第一反应液；
36.步骤2，按照重量计，将20～30份sbma、30～40份thma、1～3份质量百分浓度为2.5％～3.5％的引发剂以及0.10～0.30份活性可逆加成-断裂链转移聚合试剂加入到第一反应液中，在0～5℃的冰水浴中搅拌均匀，得到第二反应液；
37.引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、偶氮二异丁基脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、偶氮二氰基戊酸、偶氮二异丙基咪唑啉中的一种或两种的混合物；
38.所述活性可逆加成-断裂链转移聚合试剂为4，4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，2-巯基-s-硫代苯甲酰乙酸、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、n-(4-吡啶基)-n-甲基二硫代氨基甲酸甲基-2-丙酸、2-(硫代苯甲酰硫基)丙酸中的一种或两种的混合物；
39.其中，sbma与thma的摩尔比为(3:7)～(5:5)；
40.步骤3，将第二反应液静置处理后，按照重量计，将5～50份单宁酸加入到反应液中，单宁酸与sbma和thma的摩尔量之和的比为(0.5:1)～(0.5:5)，搅拌均匀后，加热至25～40℃，并持续搅拌反应24～48h，进行两性离子聚合物的原位聚合反应，得到单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂。
41.本发明产品单宁酸原位改性两性离子聚合物制备方法简单可控，安全环保，易于规模化制备；该单宁酸原位改性两性离子聚合物作为的医用粘合剂时，使用便捷，粘合速度快，且在表皮的粘合强度高，适用于伤口粘合、止血、修复等。本发明产品单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂中单宁酸中连苯三酚基团的引入可增加医用粘合剂的氢键密度，从而提高两性离子聚合物医用粘合剂的粘附性能；同时单宁酸中的邻三酚羟基、邻二酚羟基极易被氧化形成醌的结构，使医用粘合剂具有抗氧化性。通过单宁酸对两性离子聚合物原位改性，为医用粘合剂引入大量的连苯三酚基团，使其氢键密度增加，粘附性能提高，并赋予医用粘合剂抑菌、抗氧化、水等优异性能，使其在药物递送、创伤修复、组织支架、水下
粘附剂等领域具有良好的应用前景。其次所选用的两性离子反应单体2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(sbma)在相同单体单元中同时具有阳离子季胺基团和阴离子磺酸基团，整体电中性，具有高偶极矩。反应单体n-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(thma)可为聚合物提供三重氢键和负荷分担效应，从而产生粘附。黏土可通过物理交联起到增稠增粘的作用。各组分之间相互耦合有效提升产物的粘附性能。
[0042]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
[0043]
下列实施例中使用本领域常规的仪器设备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。下列实施例中使用各种原料，除非另作说明，都使用常规市售产品，其规格为本领域常规规格。在本发明的说明书以及下述实施例中，如没有特别说明，“％”都表示重量百分比，“份”都表示重量份，比例都表示重量比。
[0044]
实施例1
[0045]
一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：
[0046]
步骤1，在0℃冰水浴中，按照重量计，将5份黏土交联剂均匀的分散在3毫升去离子水中，得到第一反应液；
[0047]
步骤2，按照重量计，将20份反应单体2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(sbma)、30份n-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(thma)，2份质量百分浓度为2.5％的引发剂偶氮二异丁基脒盐酸盐和0.1份活性可逆加成-断裂链转移试剂4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸加入到第一反应液中，在0℃冰水浴中，搅拌成均匀的第二反应液；其中，sbma与thma的摩尔比为3:7。
[0048]
步骤3，按照重量计，将5份单宁酸加入到均匀的第二反应液，单宁酸与sbma和thma的摩尔量之和的比为0.5:1，搅拌为均匀的溶液后在25℃下进行两性离子聚合物的原位聚合反应24h；然后停止搅拌放置24h，使其充分聚合后得到单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂。
[0049]
实施例2
[0050]
一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：
[0051]
步骤1，在1℃冰水浴中，按照重量计，将6份黏土交联剂均匀的分散在3毫升去离子水中，得到第一反应液；
[0052]
步骤2，按照重量计，将25份反应单体2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(sbma)、36份n-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(thma)，2份质量百分浓度为2.7％的引发剂偶氮二异丁基脒盐酸盐和0.15份活性可逆加成-断裂链转移试剂2-巯基-s-硫代苯甲酰乙酸加入到第一反应液中，在1℃冰水浴中，搅拌成均匀的第二反应液；其中，sbma与thma的摩尔比为1:2。
[0053]
步骤3，按照重量计，将10份单宁酸加入到均匀的第二反应液，单宁酸与sbma和
thma的摩尔量之和的比为0.5:2，搅拌为均匀的溶液后在30℃下进行两性离子聚合物的原位聚合反应48h；然后停止搅拌放置24h，使其充分聚合后得到单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂。
[0054]
实施例3
[0055]
一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：
[0056]
步骤1，在3℃冰水浴中，按照重量计，将7份黏土交联剂均匀的分散在3毫升去离子水中，得到第一反应液；
[0057]
步骤2，按照重量计，将25份反应单体2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(sbma)、36份n-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(thma)，2份质量百分浓度为3％的引发剂过硫酸钾和0.22份活性可逆加成-断裂链转移试剂2-(硫代苯甲酰硫基)丙酸加入到第一反应液中，在3℃冰水浴中，搅拌成均匀的第二反应液；其中，sbma与thma的摩尔比为3:5。
[0058]
步骤3，按照重量计，将30份单宁酸加入到均匀的第二反应液，单宁酸与sbma和thma的摩尔量之和的比为0.5:3，搅拌为均匀的溶液后在30℃下进行两性离子聚合物的原位聚合反应48h；然后停止搅拌放置48h，使其充分聚合后得到单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂。
[0059]
实施例4
[0060]
一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：
[0061]
步骤1，在5℃冰水浴中，按照重量计，将7份黏土交联剂均匀的分散在3毫升去离子水中，得到第一反应液；
[0062]
步骤2，按照重量计，将30份反应单体2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(sbma)、36份n-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(thma)，2份质量百分浓度为3.5％的引发剂过硫酸铵与偶氮二氰基戊酸的混合物和0.3份活性可逆加成-断裂链转移试剂4，4'-偶氮双(4-氰基戊酸)加入到第一反应液中，在5℃冰水浴中，搅拌成均匀的第二反应液；其中，sbma与thma的摩尔比为3:4。
[0063]
步骤3，按照重量计，将40份单宁酸加入到均匀的第二反应液，单宁酸与sbma和thma的摩尔量之和的比为0.5:4，搅拌为均匀的溶液后在30℃下进行两性离子聚合物的原位聚合反应48h；然后停止搅拌放置48h，使其充分聚合后得到单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂。
[0064]
实施例5
[0065]
一种单宁酸原位改性的两性离子聚合物及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：
[0066]
步骤1，在3℃冰水浴中，按照重量计，将8份黏土交联剂均匀的分散在3毫升去离子水中，得到第一反应液；
[0067]
步骤2，按照重量计，将30份反应单体2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(sbma)、40份n-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(thma)，3份质量百分浓度为3％的引发剂偶氮二异丙基咪唑啉与偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐的混合物和0.17份活性可逆
加成-断裂链转移试剂4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸加入到第一反应液中，在冰水浴中，搅拌成均匀的第二反应液；其中，sbma与thma的摩尔比为5:5。
[0068]
步骤3，按照重量计，将50份单宁酸加入到均匀的第二反应液，单宁酸与sbma和thma的摩尔量之和的比为0.5:5，搅拌为均匀的溶液后在40℃下进行两性离子聚合物的原位聚合反应48h；然后停止搅拌放置48h，使其充分聚合后得到单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂。
[0069]
不同实例条件下制备得到的单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂的性能数据，如表1所示。
[0070]
表1 不同样品的性能汇总表
[0071][0072]
注：通过搭接剪切的方式测试粘附性能
[0073]
本发明首次合成了单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂。其优点在于通过单宁酸中连苯三酚基团的引入可增加医用粘合剂的氢键密度，从而提高两性离子聚合物医用粘合剂的粘附性能；黏土可通过物理交联起到增稠增粘的作用；单宁酸中的邻三酚羟基、邻二酚羟基极易被氧化形成醌的结构，使医用粘合剂具有抗氧化性。此外，单宁酸医用粘合剂具有良好的生物相容性、生物可降解性、高粘附性、高机械强度等众多优良的性能，可广泛应用于伤口敷料、创伤修复、组织支架、组织粘附剂等领域。
[0074]
本发明是一种单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂的制备方法，采用的是两性离子聚合物在单宁酸和黏土分散液中的原位聚合反应。其中两性离子聚合物是通过2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(sbma)和n-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(thma)的活性可逆加成-断裂链转移(raft)可控自由基聚合制备的。本发明通过在两性离子聚合物中引入单宁酸，进一步解决了两性离子聚合物医用粘合剂粘附性能、氧化性能较差的问题。使其在伤口敷料、组织粘附剂方面有广泛的应用。
[0075]
图1是实施例3医用粘合剂的傅里叶变换红外光谱(ftir)图。从图中可以看出，1715cm-1
处为酰胺中的c＝o基团的伸缩振动峰，3439cm-1
处是酰胺中n-h基团的伸缩振动峰，即为thma的特征吸收峰；1470cm-1
处为-ch
2-n
+
(ch3)
2-亚甲基的弯曲振动吸收峰，so
3-中s＝o的反对称与对称伸缩振动分别出现在1190cm-1
与1038cm-1
，即为sbma的特征吸收峰；1609cm-1
处是苯环的c＝c骨架伸缩振动，700cm-1
左右是＝c-h苯环的面外弯曲振动，即为ta的特征峰，故单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂制备成功。
[0076]
图2是实施例4医用粘合剂的核磁光谱图，核磁光谱图进一步证实了单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂的成功制备。
[0077]
图3是实施例4医用粘合剂的扫描电镜图。该医用粘合剂干燥成膜后呈现多孔形貌，具有优异的透气性。
[0078]
图4是实施例3样品分别在塑料、橡胶、铁片、木板上的粘附力柱状图。从图中可以看出，在木板上的粘附力可高达1.921mpa，在塑料上的粘附力可达到25kpa。实施例3样品在不同材料上均显示出较高的粘附性能，有利于其在不同领域的粘合应用。
[0079]
图5是实施例1～5样品的电导率测试图。从图中可以看出，随单宁酸含量的增加，电导率呈现先增加后减少的趋势。实施例4所制的医用粘合剂呈现最高的电导率，有望用于生物电子传感器领域。
[0080]
图6是实施例3所制样品分别在粉末(p)和凝胶(h)状态下的溶血率的测试图。从图中可以看出，与阳性对照相比，实施例3所制样品的不同状态溶血率均小于1％，说明该医用粘合剂没有引起溶血，无细胞毒性。
[0081]
本发明公开了一种单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂的制备方法，首先在冰水浴中，将黏土均匀的分散在去离子水中，得到第一反应液；将反应单体2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(sbma)、n-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(thma)、引发剂、可逆加成-断裂链转移raft试剂加入到第一反应液中；搅拌均匀后制得第二反应液；然后将单宁酸加入到均匀的第二反应液中，进行两性离子聚合物的原位聚合反应，促使其充分聚合后制备单宁酸原位改性两性离子聚合物医用粘合剂。本发明中单宁酸中连苯三酚基团的引入可增加医用粘合剂的氢键密度，从而提高两性离子聚合物医用粘合剂的粘附性能；单宁酸中的邻三酚羟基、邻二酚羟基极易被氧化形成醌的结构，使医用粘合剂具有抗氧化性。同时，两性离子单体的强偶极性使两性离子医用粘合剂可通过离子－偶极或偶极－偶极相互作用与许多表面形成粘附作用；同时阳离子季铵基团可提供一定的防污抗菌能力。此外，本发明产品可与生物活性物质发生部分交联，从而获得生物组织工程所获得的生物活性。本发明产品具有良好的生物相容性、生物可降解性、高粘附性、高机械强度等众多优良的性能，可望在药物递送、创伤修复、组织支架等领域都有着广泛的应用。
[0082]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
[0083]
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。