1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种新型双氯芬酸钠片及其制备方法。
背景技术：2.目前，双氯芬酸钠口服缓释制剂主要有缓释胶囊和片剂，缓释片剂分为凝胶型、溶蚀型、非溶蚀性骨架缓释片三种形式，而国内绝大部分为亲水凝胶骨架缓控释片、溶蚀型骨架片，是目前口服缓、控释制剂的主要类型，约占上市骨架片品种的60%-70%。双氯芬酸钠口服缓释制剂大多采用湿法制粒工艺、直接压片工艺，或者进行采用包衣膜控释工艺进行，制得的双氯芬酸钠口服缓释制剂存在药物释放前期偏快或后期释放不完全的问题，释放较不稳定。
3.药物就缓控释制剂来讲需要考虑以下特点：首先，由于该药物不良反应，控制其血药浓度平稳是必要的；其次，药物初期血药浓度不宜升高的太快，否则不良反应凸显，患者可能无法接受，初期缓慢释放，逐渐加量较为合适；最后，药物应较长时间维持在治疗浓度以上，减少服药次数能大大提高患者的顺应性。
4.现有技术中，cn112022813a公开了一种双氯芬酸钠缓释微丸的制备方法，其将双氯芬酸钠、蜡质材料、填充剂混合，加热制得泥浆状的混合物，然后经干冰制或液氮冷却，制得缓释微丸或微丸片，其生产过程复杂且能耗高。专利cn110101686a公开了一种双氯芬酸钠缓释胶囊及其制备工艺，但包衣时间较长，有机溶剂难以除去，难以实现大生产。专利cn112587493a公开了一种双氯芬酸钠的口服缓释片及其制备工艺，双氯芬酸钠与内层载体溶于内层溶剂中，外层载体溶于外层溶剂中，经同轴静电喷雾法制备而得双氯芬酸钠微囊，后加入填充剂混匀，制粒，加其他药用辅料压片即得，生产过程复杂，容易产生突释现象。
5.基于此，本技术提供一种新型双氯芬酸钠片及其制备方法，以基于基本恒定的速率递增性释放药物的新型给药机制必将达到更好的治疗效果。
技术实现要素：6.有鉴于此，本发明提供一种新型双氯芬酸钠片及其制备方法，用于解决现有技术的双氯芬酸钠片剂缓释效率不理想，治疗效果较差的问题。
7.为解决上述技术问题，本发明提供一种新型双氯芬酸钠片，双氯芬酸钠片（1）是由阻滞层（2）、含药层（3）和助推层（4）压片制备的片芯结构，所述片芯外包覆有包衣膜（5），且片芯自阻滞层至含药层开设有至少一道释药孔道（6）：所述阻滞层（2）万片重量配比为：氯化钠0.25-0.35kg；聚氧乙烯0.49-0.5kg；硬脂酸0.005kg；黄氧化铁0.005kg；所述含药层（3）万片重量配比为：双氯芬酸钠0.06kg；聚氧乙烯0.86-1.46kg；硬脂酸0.01kg；所述助推层（4）万片重量配比为：氯化钠0.3-0.4kg；红氧化铁0.01kg；聚氧乙烯1.1kg；硬脂酸0.01kg；
所述包衣膜（5）万片重量配比为：3-5%片芯重量的包衣膜。
8.优选地，所述聚氧乙烯为聚氧乙烯n10、聚氧乙烯n80和聚氧乙烯n750中的一种或组合。
9.优选地，所述含药层（3）万片重量配比中还包括0.6kg的海藻酸钠。
10.一种新型双氯芬酸钠片的制备方法，包括如权利要求1-3双氯芬酸钠片各组份含量的制备步骤：步骤1、原料制备：将氯化钠、红氧化铁、黄氧化铁分别粉碎过100目筛网，将硬脂酸、聚氧乙烯分别粉碎过40目筛网，制得原料粉料；步骤2、阻滞层的制备方法：将配比量的红氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网1-3次，制得预混物s1；将配比量的聚氧乙烯与预混物s1混匀过30目筛网1-3次，制得预混物s2；将配比量的硬脂酸与预混物s2在混合机中混匀，制得阻滞层混合物；步骤3、含药层的制备方法：将3%配比量聚氧乙烯分散于15% 配比量的95%乙醇中，制得混合液，再加入配比量的纯化水制得溶液m1；将85%配比量的95%乙醇加入溶液m1中混匀稀释制得溶液m2；将配比量的双氯芬酸钠加入溶液m2混匀制得混悬液；将97%配比量聚氧乙烯加入流化床制粒干燥机中，将双氯芬酸钠混悬液以顶喷方式喷入流化床制粒干燥机中制粒，将粒料过30目筛网过筛制得干粒料；将干粒料和配比量的硬脂酸加入混合机中混匀，制得含药层混合物备用；步骤4、助推层的制备方法：将配比量的黄氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网1-3次，制得预混物l1；将配比量的聚氧乙烯与预混物l1混匀过30目筛网1-3次，制得预混物l2；将配比量的硬脂酸与预混物l2在混合机中混匀，制得阻滞层混合物备用；步骤5、压片工序：将步骤2-4中制得阻滞层混合物、含药层混合物和助推层混合物加入压模机制成片芯；步骤6、包衣液制备方法：将万片重量配比0.267kg醋酸纤维素、5.725kg丙酮和0.301kg纯化水混合均匀，制得包衣液备用；步骤7、包衣工序：将步骤5制得片芯涂覆步骤6中制得的包衣液，包衣液用量依据片芯配比重量选用。
11.优选地，阻滞层混合物、助推层混合物及含药层混合物在混合机中以10-20r/min混匀3-15min制得。
12.优选地，步骤3中混悬液在搅拌速度100-300r/min条件下混匀10-30min制得。
13.优选地，步骤3中流化床制粒干燥机控制参数：进风温度30-50℃，控制原料药温度30-40℃，风机频率20-40hz，蠕动泵频率0.7-2.0hz，内层雾化压力0.1-0.3mpa，外层雾化压力0.1-0.3mpa；喷液结束后，蠕动泵反转以防止粘连，并保证原料温度不超过40℃干燥，取样采用水分测定仪检测干燥失重，控制干燥失重为≤1.5%。
14.优选地，步骤3中在流化床制粒工序中还添加有配比量的海藻酸钠。
15.本发明的上述技术方案的至少包括以下技术效果：
本发明提供双氯芬酸钠片，生产工艺简单，能够有效控制有效成分双氯芬酸钠的释药速率，使血药浓度曲线平稳，减少血药浓度的波动，降低副作用，提高治疗效果。
附图说明
16.图1为本技术实施例的双氯芬酸钠片剖视图；图2为本技术实施例的阻滞层原料制备流程图；图3为本技术实施例的助推层原料制备流程图；图4为本技术实施例的含药层及双氯芬酸钠片制备流程图；图5为本技术实施例的含包衣液制备流程图；图6为本技术实施例3的双氯芬酸钠片随时间变化缓释度；图7为本技术常规对照组的双氯芬酸钠片随时间变化缓释度。
17.图中：1、双氯芬酸钠片；2、阻滞层；3、含药层；4、助推层；5、包衣膜；6、释药孔道。
具体实施方式
18.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
19.一种新型双氯芬酸钠片，双氯芬酸钠片（1）是由阻滞层（2）、含药层（3）和助推层（4）压片制备的片芯结构，所述片芯外包覆有包衣膜（5），且片芯自阻滞层至含药层开设有至少一道释药孔道（6）：所述阻滞层（2）万片重量配比为：氯化钠0.25-0.35kg；聚氧乙烯0.49-0.5kg；硬脂酸0.005kg；黄氧化铁0.005kg；所述含药层（3）万片重量配比为：双氯芬酸钠0.06kg；聚氧乙烯0.86-1.46kg；硬脂酸0.01kg；所述助推层（4）万片重量配比为：氯化钠0.3-0.4kg；红氧化铁0.01kg；聚氧乙烯1.1kg；硬脂酸0.01kg；所述包衣膜（5）万片重量配比为：3-5%片芯重量的包衣膜。
20.优选地，所述聚氧乙烯为聚氧乙烯n10、聚氧乙烯n80和聚氧乙烯n750中的一种或组合；其中，聚氧乙烯n10、聚氧乙烯n80及聚氧乙烯n750为由不同聚合单体数量的聚氧乙烯，其对应分子量不同，相应的具有不同的聚合度，选用不同类型的聚氧乙烯辅料，通过控制膨胀度来实现药物释放度的调控。
21.优选地，所述含药层（3）万片重量配比中还包括0.6kg的海藻酸钠。
22.一种新型双氯芬酸钠片的制备方法，包括如权利要求1-3双氯芬酸钠片各组份含量的制备步骤：步骤1、原料制备：将氯化钠、红氧化铁、黄氧化铁分别粉碎过100目筛网，将硬脂酸、聚氧乙烯分别粉碎过40目筛网，制得原料粉料；步骤2、阻滞层的制备方法：
将配比量的红氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网1-3次，制得预混物s1；将配比量的聚氧乙烯与预混物s1混匀过30目筛网1-3次，制得预混物s2；将配比量的硬脂酸与预混物s2在混合机中混匀，制得阻滞层混合物；步骤3、含药层的制备方法：将3%配比量聚氧乙烯分散于15% 配比量的95%乙醇中，制得混合液，再加入配比量的纯化水制得溶液m1；将85%配比量的95%乙醇加入溶液m1中混匀稀释制得溶液m2；将配比量的双氯芬酸钠加入溶液m2混匀制得混悬液；将97%配比量聚氧乙烯加入流化床制粒干燥机中，将双氯芬酸钠混悬液以顶喷方式喷入流化床制粒干燥机中制粒，将粒料过30目筛网过筛制得干粒料；将干粒料和配比量的硬脂酸加入混合机中混匀，制得含药层混合物备用；步骤4、助推层的制备方法：将配比量的黄氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网1-3次，制得预混物l1；将配比量的聚氧乙烯与预混物l1混匀过30目筛网1-3次，制得预混物l2；将配比量的硬脂酸与预混物l2在混合机中混匀，制得阻滞层混合物备用；步骤5、压片工序：将步骤2-4中制得阻滞层混合物、含药层混合物和助推层混合物加入压模机制成片芯；步骤6、包衣液制备方法：将万片重量配比0.267kg醋酸纤维素、5.725kg丙酮和0.301kg纯化水混合均匀，制得包衣液备用；步骤7、包衣工序：将步骤5制得片芯涂覆步骤6中制得的包衣液，包衣液用量依据片芯配比重量选用。
23.优选地，阻滞层混合物、助推层混合物及含药层混合物在混合机中以10-20r/min混匀3-15min制得。
24.优选地，步骤3中混悬液在搅拌速度100-300r/min条件下混匀10-30min制得。
25.优选地，步骤3中流化床制粒干燥机控制参数：进风温度30-50℃，控制原料药温度30-40℃，风机频率20-40hz，蠕动泵频率0.7-2.0hz，内层雾化压力0.1-0.3mpa，外层雾化压力0.1-0.3mpa；喷液结束后，蠕动泵反转以防止粘连，并保证原料温度不超过40℃干燥，取样采用水分测定仪检测干燥失重，控制干燥失重为≤1.5%。
26.优选地，步骤3中在流化床制粒工序中还添加有配比量的海藻酸钠。
27.实施例1：一种新型双氯芬酸钠片，双氯芬酸钠片（1）是由阻滞层（2）、含药层（3）和助推层（4）压片制备的片芯结构，所述片芯外包覆有包衣膜（5），且片芯自阻滞层至含药层开设有至少一道释药孔道（6）：双氯芬酸钠片原料药万片重量配比为：
实施例2：一种新型双氯芬酸钠片，双氯芬酸钠片（1）是由阻滞层（2）、含药层（3）和助推层（4）压片制备的片芯结构，所述片芯外包覆有包衣膜（5），且片芯自阻滞层至含药层开设有至少一道释药孔道（6）：双氯芬酸钠片原料药万片重量配比为：
实施例3：一种新型双氯芬酸钠片，双氯芬酸钠片（1）是由阻滞层（2）、含药层（3）和助推层（4）压片制备的片芯结构，所述片芯外包覆有包衣膜（5），且片芯自阻滞层至含药层开设有至少一道释药孔道（6）：双氯芬酸钠片原料药万片重量配比为：
实施例4：一种新型双氯芬酸钠片，双氯芬酸钠片（1）是由阻滞层（2）、含药层（3）和助推层（4）压片制备的片芯结构，所述片芯外包覆有包衣膜（5），且片芯自阻滞层至含药层开设有至少一道释药孔道（6）：双氯芬酸钠片原料药万片重量配比为：
实施例5：一种新型双氯芬酸钠片，双氯芬酸钠片（1）是由阻滞层（2）、含药层（3）和助推层（4）压片制备的片芯结构，所述片芯外包覆有包衣膜（5），且片芯自阻滞层至含药层开设有至少一道释药孔道（6）：双氯芬酸钠片原料药万片重量配比为：
实施例6：一种新型双氯芬酸钠片的制备方法，包括如实施例1-5所述双氯芬酸钠片各组份含量的制备步骤：步骤1、原料制备：将氯化钠、红氧化铁、黄氧化铁分别粉碎过100目筛网，将硬脂酸、聚氧乙烯分别粉碎过40目筛网，制得原料粉料；步骤2、阻滞层的制备方法：将配比量的红氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网2次，制得预混物s1；将配比量的聚氧乙烯与预混物s1混匀过30目筛网2次，制得预混物s2；将配比量的硬脂酸与预混物s2在混合机中以10r/min混匀15min混匀，制得阻滞层
混合物；步骤3、含药层的制备方法：将3%配比量聚氧乙烯分散于15% 配比量的95%乙醇中，在搅拌速度200r/min条件下混匀10min制得混合液，再加入配比量的纯化水制得溶液m1，其中纯化水万片用量为0.005kg；将85%配比量的95%乙醇加入溶液m1中混匀稀释制得溶液m2，其中95%乙醇的万片用量为0.435kg；将配比量的双氯芬酸钠加入溶液m2混匀20min制得混悬液；将97%配比量聚氧乙烯加入流化床制粒干燥机中，将双氯芬酸钠混悬液以顶喷方式喷入流化床制粒干燥机中制粒，流化床制粒干燥机控制参数：进风温度30℃，控制原料药温度30℃，风机频率30hz，蠕动泵频率1.0hz，内层雾化压力0.1mpa，外层雾化压力0.1mpa；喷液结束后，蠕动泵反转以防止粘连，并保证原料温度不超过40℃干燥，取样采用水分测定仪（检测条件：105℃，10min）检测干燥失重，控制含药层颗粒干燥失重率为≤1.5%；将粒料过30目筛网过筛制得干粒料；将干粒料和配比量的硬脂酸、海藻酸钠等加入混合机中以10r/min混匀3min，制得含药层混合物备用；步骤4、助推层的制备方法：将配比量的黄氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网2次，制得预混物l1；将配比量的聚氧乙烯与预混物l1混匀过30目筛网2次，制得预混物l2；将配比量的硬脂酸与预混物l2在混合机中以10r/min混匀15min混匀，制得阻滞层混合物备用；步骤5、压片工序：将步骤2-4中制得阻滞层混合物、含药层混合物和助推层混合物加入压模机制成片芯；步骤6、包衣液制备方法：将万片重量配比0.267kg醋酸纤维素、5.725kg丙酮和0.301kg纯化水混合均匀，制得包衣液备用；步骤7、包衣工序：将步骤5制得片芯涂覆步骤6中制得的包衣液，包衣液用量依据片芯配比重量选用。
28.实施例7：一种新型双氯芬酸钠片的制备方法，包括如实施例1-5所述双氯芬酸钠片各组份含量的制备步骤：步骤1、原料制备：将氯化钠、红氧化铁、黄氧化铁分别粉碎过100目筛网，将硬脂酸、聚氧乙烯分别粉碎过40目筛网，制得原料粉料；步骤2、阻滞层的制备方法：将配比量的红氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网2次，制得预混物s1；将配比量的聚氧乙烯与预混物s1混匀过30目筛网2次，制得预混物s2；将配比量的硬脂酸与预混物s2在混合机中以20r/min混匀3min混匀，制得阻滞层混合物；步骤3、含药层的制备方法：将3%配比量聚氧乙烯分散于15% 配比量的95%乙醇中，在搅拌速度200r/min条件下混匀30min制得混合液，再加入配比量的纯化水制得溶液m1，其中纯化水万片用量为
0.005kg；将85%配比量的95%乙醇加入溶液m1中混匀稀释制得溶液m2，其中95%乙醇的万片用量为0.435kg；将配比量的双氯芬酸钠加入溶液m2混匀40min制得混悬液；将97%配比量聚氧乙烯加入流化床制粒干燥机中，将双氯芬酸钠混悬液以顶喷方式喷入流化床制粒干燥机中制粒，流化床制粒干燥机控制参数：进风温度50℃，控制原料药温度40℃，风机频率30hz，蠕动泵频率1.0hz，内层雾化压力0.3mpa，外层雾化压力0.3mpa；喷液结束后，蠕动泵反转以防止粘连，并保证原料温度不超过40℃干燥，取样采用水分测定仪（检测条件：105℃，10min）检测干燥失重，控制干燥失重为≤1.5%；将粒料过30目筛网过筛制得干粒料；将干粒料和配比量的硬脂酸、海藻酸钠等加入混合机中以10-20r/min混匀3-15min混匀，制得含药层混合物备用；步骤4、助推层的制备方法：将配比量的黄氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网1-3次，制得预混物l1；将配比量的聚氧乙烯与预混物l1混匀过30目筛网1-3次，制得预混物l2；将配比量的硬脂酸与预混物l2在混合机中以20r/min混匀3min混匀，制得阻滞层混合物备用；步骤5、压片工序：将步骤2-4中制得阻滞层混合物、含药层混合物和助推层混合物加入压模机制成片芯；步骤6、包衣液制备方法：将万片重量配比0.267kg醋酸纤维素、5.725kg丙酮和0.301kg纯化水混合均匀，制得包衣液备用；步骤7、包衣工序：将步骤5制得片芯涂覆步骤6中制得的包衣液，包衣液用量依据片芯配比重量选用。
29.实施例8：一种新型双氯芬酸钠片的制备方法，包括如实施例1-5所述双氯芬酸钠片各组份含量的制备步骤：步骤1、原料制备：将氯化钠、红氧化铁、黄氧化铁分别粉碎过100目筛网，将硬脂酸、聚氧乙烯分别粉碎过40目筛网，制得原料粉料；步骤2、阻滞层的制备方法：将配比量的红氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网2次，制得预混物s1；将配比量的聚氧乙烯与预混物s1混匀过30目筛网2次，制得预混物s2；将配比量的硬脂酸与预混物s2在混合机中以15r/min混匀10min混匀，制得阻滞层混合物；步骤3、含药层的制备方法：将3%配比量聚氧乙烯分散于15% 配比量的95%乙醇中，在搅拌速度200r/min条件下混匀20min制得混合液，再加入配比量的纯化水制得溶液m1，其中纯化水万片用量为0.005kg；将85%配比量的95%乙醇加入溶液m1中混匀稀释制得溶液m2，其中95%乙醇的万片用量为0.435kg；将配比量的双氯芬酸钠加入溶液m2混匀30min制得混悬液；将97%配比量聚氧乙烯加入流化床制粒干燥机中，将双氯芬酸钠混悬液以顶喷方式喷入流化床制粒干燥机中制粒，流化床制粒干燥机控制参数：进风温度40℃，控制原料药
温度35℃，风机频率30hz，蠕动泵频率1.0hz，内层雾化压力0.2mpa，外层雾化压力0.2mpa；喷液结束后，蠕动泵反转以防止粘连，并保证原料温度不超过40℃干燥，取样采用水分测定仪（检测条件：105℃，10min）检测干燥失重，控制干燥失重为≤1.5%；将粒料过30目筛网过筛制得干粒料；将干粒料和配比量的硬脂酸、海藻酸钠等加入混合机中以15r/min混匀10min混匀，制得含药层混合物备用；步骤4、助推层的制备方法：将配比量的黄氧化铁和氯化钠混匀过80目筛网2次，制得预混物l1；将配比量的聚氧乙烯与预混物l1混匀过30目筛网2次，制得预混物l2；将配比量的硬脂酸与预混物l2在混合机中以15r/min混匀10min混匀，制得阻滞层混合物备用；步骤5、压片工序：将步骤2-4中制得阻滞层混合物、含药层混合物和助推层混合物加入压模机制成片芯；步骤6、包衣液制备方法：将万片重量配比0.267kg醋酸纤维素、5.725kg丙酮和0.301kg纯化水混合均匀，制得包衣液备用；步骤7、包衣工序：将步骤5制得片芯涂覆步骤6中制得的包衣液，包衣液用量依据片芯配比重量选用。
30.双氯芬酸钠片体外溶出曲线：取实施例3中制备的双氯芬酸钠片，以ph 1.2的氯化钠-盐酸溶液500ml溶出双氯芬酸钠片，在溶出2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h，分别取样5ml离心（以10000r/min，离心5min），取上清液作为供试品溶液，测样品在不同时间测定释放度，如图5所示；取常规对照组的双氯芬酸钠片，以ph 1.2的氯化钠-盐酸溶液500ml溶出双氯芬酸钠片，在溶出5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min，分别取样5ml离心（以10000r/min，离心5min），取上清液作为供试品溶液，测样品在不同时间测定释放度，如图6所示；以上是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。