用于治疗疾病的方法和组合物
1.相关申请的交叉引用本专利申请要求2020年2月3日提交的美国临时专利申请号62/969,404和2020年3月26日提交的美国临时专利申请号63/000,265的优先权，并且其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
2.本公开总体上涉及疾病的治疗，并且更具体地但不作为限制，涉及用于疾病治疗的方法和组合物。
背景技术：
3.该部分提供背景信息以便于更好地理解本公开的各个方面。应当理解，本文件的该部分中的陈述应以这种角度来阅读，而不是作为对现有技术的承认。
4.疾病是特定的异常病况，通常不是由于直接的外部损伤，其负面地影响生物体的功能和/或结构。在人类中，疾病通常已知为具有相关迹象和症状的医学病况，并且可以由外部和/或内部因素引起，例如但不限于病原体或内部功能障碍。例如，免疫系统的内部功能障碍可能造成多种不同的疾病，包括各种形式的免疫缺陷、超敏反应、过敏、自身免疫病症等。存在各种类型的疾病，其可以包括但不限于传染病、缺陷病、遗传性疾病(包括基因遗传性疾病和非基因遗传性疾病两者)、生理学疾病、病毒性疾病等。另外，疾病可以是传染性疾病或非传染性疾病。
5.若干环境因素(例如，饮食和活性水平)连同各种遗传因素在确定获得不同疾病的易感性中起作用，所述疾病例如心血管或肝病和不同类型的癌症。另外，老化引起正常生理功能的逐渐衰退，并代表感染若干疾病的另外的风险因素。
6.特定的疾病(癌症(或恶性肿瘤))是细胞的异常生长。存在超过100种类型的癌症，包括但不限于结肠癌、血癌(例如，淋巴瘤或白血病)、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、皮肤癌和许多其它癌症。症状根据类型而变化，并且当前的癌症治疗包括化学疗法、放射、手术或其它各种疗法及其组合。
7.癌症已经引起数百万的死亡，并且最近的研究指示每年发生约14,100,000的新癌症病例，不包括除黑素瘤以外的皮肤癌。通常，男性中最常见的癌症类型是肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和胃癌。而在女性中，最常见的癌症类型是乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌和宫颈癌。如果除黑素瘤外的皮肤癌每年包括在总的新的癌症病例中，则癌症病例将占所有医疗病例的约40%。在儿童中，急性成淋巴细胞白血病和脑瘤是最常见的。另一项最近的研究指示，在前一年中约165,000名儿童被诊断患有癌症，每名小于15岁。癌症的风险随着年龄显著增加，并且许多癌症更常见于发达国家。随着更多的人活到更大的年龄以及随着在发展中世界生活方式的改变，比率在增加。
8.存活率随癌症类型和诊断所处的阶段而变化。存活率的范围从大多数存活到诊断后五年完全死亡。一旦癌症已经转移，预后通常变得更糟。接受侵袭癌症治疗的约一半患者
死于该癌症或其治疗(或治疗相关的疾病)。在发展中世界存活较差，部分是因为这里最常见的癌症类型比与发达国家相关的那些更难治疗。癌症存活者显示发展第二原发性癌症的比率是从未诊断过的人的约两倍。据信，增加的风险是由于发展任何癌症的随机机会、第一癌症存活的可能性、产生第一癌症的相同的风险因素和治疗第一癌症(特别是放射疗法)的不期望的副作用。
9.另外，通常，研究已经显示抑制血纤维蛋白溶酶的形成和提供抗纤维蛋白溶解所需的氨甲环酸的接受的血液浓度为约10-20 μg/ml (即约10-20 mg/kg的静脉内剂量)。研究进一步指示80-100 mg/kg和更高的静脉内剂量对于抗纤维蛋白溶解是不必要的，并且此外，认为在利用这些剂量的情况下，例如在心脏手术期间，产生癫痫的风险。然而，与这些研究相反，本文描述的一个方面证明赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)以比先前研究的量高得多的浓度抑制参与各种疾病(例如癌症)的蛋白-蛋白相互作用，并且认为可能太接近细胞毒性剂量。例如，如本文在下文进一步详细地证明，350 mg/kg用于小鼠研究，并且特别是体外测试，所需的氨甲环酸的浓度为约2%，或约2 mg/ml (是抗纤维蛋白溶解所需的10-20
ꢀµ
g /ml的100-200倍)。
10.鉴于上述情况，非常期望预防疾病发展和抑制患病细胞存活和增殖的方法和组合物。因此，本公开总体上寻求用各种方法和组合物解决上述问题用于改善疾病和疾病病况。
技术实现要素：
11.提供本概述以介绍将在以下具体实施方式中进一步描述的一系列概念。本概述不旨在标识所要求保护的主题的关键或必要特征，也不旨在用于帮助限制所要求保护的主题的范围。
12.在实施方案中，本公开涉及改善或预防疾病或疾病病况的方法。在一些实施方案中，所述方法包括给药具有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物。在一些实施方案中，所述合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物和与所述疾病或疾病病况相关的细胞相互作用，以抑制或预防细胞的复制、存活或形成。
13.在另一个实施方案中，本公开涉及用于改善或预防疾病或疾病病况的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，所述合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物和与所述疾病或疾病病况相关的细胞相互作用，以抑制或预防细胞的复制、存活或形成。
14.在另外的实施方案中，本公开涉及改善患者的老化或影响老化过程的方法，所述患者经受引起所述老化过程的环境因素。在一些实施方案中，所述方法包括给药具有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物。在一些实施方案中，所述合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物抑制组蛋白被p300乙酰化，从而改变乙酰化模式。在一些实施方案中，所述方法进一步包括激活自噬途径和促进自噬体形成。
15.在进一步的实施方案中，本公开涉及用于改善患者的老化或影响老化过程的组合物，所述患者经受引起所述老化过程的环境因素。在一些实施方案中，所述组合物包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，所述合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物抑制组蛋白被p300乙酰化，从而改变乙酰化模式。在一些实施方案中，所述合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物激活自噬途径，从而促进自噬体形成。
16.在另一个实施方案中，本公开涉及用于治疗癌症的方法，其中所述治疗包括抑制癌细胞的增殖或存活。在一些实施方案中，所述方法包括给药包含赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物。在一些实施方案中，所述合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物与所述癌细胞相互作用，以抑制或预防癌细胞的复制、存活或形成。
17.在另外的实施方案中，本公开涉及用于预防癌症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括预防性地给药包含赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物。在一些实施方案中，所述合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物与潜在的癌细胞相互作用，以抑制或预防癌细胞的形成。
18.在另一方面，本公开涉及用于治疗或预防癌症的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，所述合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物与癌细胞相互作用，以抑制或预防所述癌细胞的复制、存活或形成并抑制所述癌细胞的增殖或存活。
附图说明
19.结合附图，通过参考以下具体实施方式，可以获得对本公开的主题的更完整的理解，其中：图1说明3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓(mtt)测定，显示对于用氨甲环酸治疗，sh-sy5y成神经细胞瘤和hci-001乳腺癌细胞的反应存活力降低。
20.图2说明mtt测定，显示多种癌细胞(包括sh-sy5y和hci-001)对氨甲环酸的反应。
21.图3说明mtt测定，显示已经被改变以过表达myc的乳腺癌细胞(mcf10a)比没有被改变的相同类型的细胞对氨甲环酸显著更敏感(生长被抑制)。
22.图4说明氨甲环酸(ta)对癌细胞和非转化上皮细胞的作用的结果。
23.图5说明随着氨甲环酸浓度的增加，mtt细胞存活力测定的结果。
24.图6说明mda-mb-231乳腺癌细胞提取物，指示氨甲环酸通过预防血纤维蛋白溶酶活化来阻断cdcp1裂解。
25.图7说明检验氨甲环酸对乳腺癌细胞系(bt474)中组蛋白赖氨酸乙酰化的作用的数据。
26.图8说明氨甲环酸降低致癌蛋白表皮生长因子受体(egfr)的表达并降低细胞蛋白的赖氨酸乙酰化水平。
27.图9说明在mda-mb-468和bt474乳腺癌细胞中，1%氨甲环酸提高细胞周期有丝分裂期的标记物。
28.图10说明氨甲环酸早在4小时就降低蛋白赖氨酸乙酰化。
29.图11说明检验氨甲环酸对p300乙酰转移酶活性的作用的酶测定的结果。
30.图12说明检验氨甲环酸对p300乙酰转移酶活性的作用的酶测定的结果。
31.图13说明当以375 mg/kg的每天一次剂量口服给药时，氨甲环酸比媒介物更有效地抑制肿瘤生长。
32.图14说明在治疗第20天两个治疗组中肿瘤体积的分析，其证明媒介物组中的肿瘤体积是氨甲环酸治疗组的八倍。
33.图15说明氨甲环酸抑制myc过表达mcf10a细胞和mda-mb-468人乳腺癌细胞系两者
中的akt活性，如磷酸-akt底物抗体染色减少所指示的。
34.图16说明氨甲环酸抑制信号转导子和转录激活子(stat3)癌基因的激活酪氨酸磷酸化。
35.图17说明用氨甲环酸衍生物进行的mtt测定。
36.图18说明高浓度的氨甲环酸衍生物降低程序性死亡配体1 (pd-l1)表达。
具体实施方式
37.应当理解，以下公开提供了用于实现各种实施方案的不同特征的许多不同实施方案或实例。下面描述部件和布置的具体实例以简化本公开。当然，这些仅仅是实例，而不旨在是限制性的。本文所用的章节标题是出于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
38.对于疾病(例如，癌症)的增殖和存活，细胞需要涉及三种带正电荷的氨基酸(赖氨酸、精氨酸和组氨酸)的蛋白-蛋白、蛋白-dna和蛋白-rna相互作用。这三种带正电荷的氨基酸(赖氨酸、精氨酸和组氨酸)在涉及各种生物活性(例如但不限于病原体和患病细胞(例如，癌细胞)的增殖和存活)的多种蛋白-蛋白、蛋白-dna和蛋白-rna连接中所需的带正电荷和带负电荷的残基之间的静电键中提供正电荷。这三种氨基酸具有相似的化学结构。因此，加入补充量的一种或多种可以阻断未补充的一种或多种氨基酸的活性。类似地，提供足够量的适当的赖氨酸、精氨酸或组氨酸的合成的类似物、衍生物、模拟物、类似物前药、衍生物前药和/或模拟物前药可以阻断三种氨基酸中的一种或多种的活性。简言之，合成的赖氨酸类似物、衍生物、模拟物、赖氨酸类似物前药、赖氨酸衍生物前药和/或赖氨酸模拟物前药(本文中称为“赖氨酸类似物”)可以通过拮抗蛋白上的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基来破坏蛋白-蛋白、蛋白-dna和蛋白-rna相互作用。例如，氨甲环酸(赖氨酸类似物的一个实例)通过拮抗赖氨酸以抑制血纤维蛋白溶酶形成，类似于它如何引起抗纤维蛋白溶解，抑制病原体的生长，所述病原体例如病毒、癌细胞、寄生虫、疾病、疾病病况、患病细胞等。如本文所用，“赖氨酸类似物”可以指合成的赖氨酸类似物、衍生物、模拟物、赖氨酸类似物前药、赖氨酸衍生物前药和/或赖氨酸模拟物前药，如上所述，并且另外，可以指上述物质和另外的带正电荷的氨基酸的组合，或指被精氨酸或组氨酸类似物或衍生物、具有与赖氨酸类似或相当的性质的氨基酸衍生物或类似物取代的赖氨酸(和赖氨酸的形式)。
39.关于特定疾病(例如癌症)，研究显示，通过给药赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)，小鼠中由长期紫外(uv)照射诱导的非黑素瘤皮肤癌减少。也就是说，通过给药氨甲环酸改善癌症发展。氨甲环酸治疗抑制在经受长期uv照射的小鼠中出现的基质金属蛋白酶-9和白介素(il)-6的血浆水平的增加，以及血纤维蛋白溶酶、cc趋化因子2、巨噬细胞、信号转导子和转录激活子(stat3)、细胞周期蛋白d和血管内皮生长因子(vegf)-a的皮肤表达的增加。这指示氨甲环酸通过调节血纤维蛋白溶酶/巨噬细胞/il-6/stat3/细胞周期蛋白d信号传递途径改善长期照射诱导的非黑色素瘤皮肤癌。这种对皮肤癌的改善作用可以经由抑制il-6诱导的vegf-a表达来介导，并因此，抑制血纤维蛋白溶酶形成降低多种生物化学作用，这进而降低癌症形成。这说明赖氨酸类似物在预防癌细胞发育中的潜在的预防性用途。
40.另外，在患病细胞(例如癌细胞)中，血纤维蛋白溶酶裂解允许癌细胞增殖的酶。因此，通过占据血纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合点来阻断血纤维蛋白溶酶的形成并阻断血纤维蛋白溶酶原激活子，赖氨酸类似物抑制含cub结构域的蛋白1 (cdcp1)的裂解。cdcp1是
已经与癌症进展相关的跨膜分子。鉴定与高肿瘤转移风险相关的不同分子的研究已指出cdcp1是促癌分子。cdcp1是跨膜糖蛋白，其高表达水平与结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、肾癌、胰腺癌和皮肤癌相关。cdcp1在多种类型的癌症中增强的表达使其成为有吸引力的治疗靶。
41.体内发现提示cdcp1用作促进癌细胞存活的抗凋亡分子。赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)抑制cdcp1的裂解，cdcp1的裂解是癌细胞增殖所需的。这是令人感兴趣的，因为各种研究已经指示，阻断cdcp1裂解预防akt依赖性存活，并通过聚adp-核糖聚合酶1 (parp1)介导的癌细胞凋亡抑制转移性定植。另外，已经在癌细胞迁移和肺癌转移至脑中鉴定了跨膜细胞粘附蛋白adam9。研究指示adam9增强组织血纤维蛋白溶酶原激活子(tpa)裂解和刺激前迁移蛋白cdcp1促进肺转移的功能的能力。已经显示，阻断癌细胞迁移的这种机制延长了携带肿瘤的小鼠的存活，并且与其它治疗协同以增强细胞毒性治疗。研究显示adam9通过促进tpa介导的cdcp1裂解来调节肺癌转移至脑，这显示其作为预防或治疗脑转移性疾病(例如癌症)的策略是有潜力的。
42.此外，已经显示，通过血纤维蛋白溶酶样丝氨酸蛋白酶特异性裂解cdcp1诱导信号转导，其促进早期自发转移，导致肿瘤细胞内渗，例如，细胞从原发性肿瘤逃逸，发生基质侵入，或发生跨内皮迁移。研究已经鉴定了cdcp1裂解代表cdcp1阳性癌症的治疗靶。因此，癌细胞增殖所需的抑制cdcp1裂解的作用代表通过抑制癌细胞增殖的能力治疗癌症的潜在的作用机制。赖氨酸类似物在抑制cdcp1裂解的能力中的贡献是值得注意的考虑，因为该血纤维蛋白溶酶依赖性途径预防癌细胞侵袭和转移，因此提供抗癌作用。
43.另外，赖氨酸类似物具有通过阻断赖氨酸、精氨酸或组氨酸残基的乙酰化和/或甲基化而作用于与疾病增殖和存活(例如癌症)相关的特定蛋白的能力。例如，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)引起赖氨酸乙酰化的抑制，其代表氨甲环酸抑制p300组蛋白乙酰转移酶(p300)的乙酰化的作用机制。p300是具有多个结构域的大蛋白，所述结构域结合包括许多转录因子的多种蛋白。p300是赖氨酸乙酰转移酶，其催化乙酰基附着于组蛋白和其它细胞蛋白的赖氨酸残基。组蛋白和其它蛋白的p300催化的乙酰化用于基因活化，其中p300是若干转录因子的共激活子。另外，在各种疾病(例如但不限于癌症)中观察到升高的p300表达和相关的活性。
44.组蛋白乙酰化是将从核小体的组蛋白核心突出的n-末端尾部内的赖氨酸残基乙酰化作为基因调节的一部分的过程。组蛋白乙酰化在基因调节中起作用，并且反应通常由具有组蛋白乙酰转移酶活性或组蛋白脱乙酰酶活性的酶催化。组蛋白乙酰转移酶是通过将乙酰基从乙酰辅酶a转移以乙酰化组蛋白蛋白质上的保守赖氨酸氨基酸而形成ε-n-乙酰赖氨酸的酶。dna包裹在组蛋白周围，并且通过将乙酰基转移到组蛋白上，基因可以被“打开”或“关闭”。通常，组蛋白乙酰化增加基因表达。
45.乙酰化的组蛋白代表染色质内的一类表观遗传标记物，染色质是真核细胞中发现的dna和蛋白的复合物。乙酰化去除组蛋白上的正电荷，从而减少组蛋白的n末端与dna的带负电荷的磷酸基团的相互作用。结果，密集的染色质转变成更松弛的结构，这与更高水平的基因转录相关。核小体中组蛋白尾部的赖氨酸的乙酰化减弱这些组蛋白与dna的相互作用，能够激活基因转录。这种松弛可以被组蛋白脱乙酰酶活性逆转。松弛的、转录活性的dna称为常染色质，而更密集的dna称为异染色质。缩合可以通过脱乙酰化和/或甲基化过程来进
行。
46.由于基因中表观遗传修饰的转录期间的调节作用，表观遗传标记物(例如乙酰化)的变化可以有助于疾病(例如癌症)发展。患病细胞(例如肿瘤)中的组蛋白脱乙酰酶表达和活性不同于正常细胞。关于癌症，组蛋白脱乙酰酶的过表达和活性增加已显示是肿瘤发生和转移的特征，提示组蛋白脱乙酰化对癌基因表达的重要调节作用。组蛋白脱乙酰化以有利于抑制基因转录的方式改变染色质的静电性质。组蛋白乙酰化和脱乙酰化两者都涉及许多细胞信号传导途径和疾病，并且鉴于赖氨酸脱乙酰酶调节组蛋白乙酰化和基因表达，可以抑制这些酶活性的化合物具有许多治疗益处。另外，赖氨酸乙酰化调节非组蛋白蛋白质在许多细胞过程中的活性，包括基因转录、mrna剪接、信号转导、代谢活性和细胞存活，使其成为抑制患病细胞增殖和存活的有利途径，所述患病细胞可以引起例如神经障碍、心血管疾病、脂肪肝病、代谢疾病、非酒精性脂肪性肝炎、病毒性疾病、癌症等。
47.关于癌症，一个实例是p300中组蛋白乙酰化和脱乙酰化的调节作用，其有助于肿瘤形成。p300是若干致癌转录因子(例如stat3、nf-kb和低氧诱导因子-1a (hif-1a))的共激活子。由这些转录因子调节的基因参与细胞因子诱导的或低氧诱导的癌细胞存活和持续增殖。因此，抑制p300乙酰化是癌症治疗疗法的有利途径。另外，血癌(例如但不限于淋巴瘤和白血病)对赖氨酸乙酰转移酶活性敏感，并因此可能是靶。在一些情况下，由于除了起源于原发性中枢神经系统淋巴瘤(pcnsl)的淋巴瘤之外的来自肺的转移性扩散引起的脑癌也是特别关注的。
48.可逆的赖氨酸乙酰化在多种细胞信号传导途径和疾病中起调节作用。一个实例是组蛋白被p300乙酰化和脱乙酰化的调节作用，其促进若干种疾病，包括但不限于高血压、心血管疾病、心律失常、心力衰竭、血管生成、肝病、癌症等。p300起组蛋白乙酰转移酶的作用，所述组蛋白乙酰转移酶通过允许组蛋白蛋白质不太紧密地包裹dna经由染色质重塑调节基因的转录。p300还在调节细胞生长和分裂中起作用，这促使细胞成熟并承担专门的功能，并且还可以预防各种细胞的扩散和生长。因此，被p300乙酰化的抑制是疾病治疗和预防的有利途径。另外，容易预期p300的间接作用。
49.通过酶(例如p300)与蛋白上的赖氨酸残基的相互作用而乙酰化那些蛋白，对于基因转录和影响许多疾病的其它活性具有广泛的适用性。因此，可以证明引起抑制赖氨酸乙酰化的赖氨酸类似物(例如抑制被p300乙酰化的赖氨酸类似物)在治疗和预防受p300活性影响的许多疾病中是有益的。这些疾病可以包括但不限于心血管疾病、肝病、代谢疾病、自身免疫疾病、神经障碍、病毒性疾病、癌症或其组合等。p300和creb结合蛋白(cbp)两者都被提出是疾病改善的良好靶，并因此，经由抑制赖氨酸乙酰转移酶而靶向这些蛋白的疗法提供了停止疾病增殖和存活的有利作用机制。p300和cbp是非常密切相关的赖氨酸乙酰转移酶，因此，适用于赖氨酸类似物和p300的原理和作用机制通常也适用于cbp。
50.类似地，赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基上的甲基化也涉及特定组蛋白和/或非组蛋白蛋白质对基因表达具有刺激还是抑制作用。组蛋白甲基化是将甲基转移到构成核小体的组蛋白蛋白质的氨基酸的过程，dna双螺旋环绕所述核小体以形成染色质。组蛋白的甲基化可以增加或减少基因的转录，这取决于组蛋白中哪些氨基酸被甲基化，以及附着了多少甲基。减弱组蛋白尾和dna之间的化学吸引力的甲基化事件增加转录，因为它们使得dna能够从核小体解旋，使得转录因子蛋白和rna聚合酶可以接近dna。该方法用于调节基因表达，使
不同的细胞表达不同的基因。例如，蛋白赖氨酸甲基化是可以调节蛋白稳定性和功能的翻译后修饰。这种翻译后修饰受赖氨酸甲基转移酶和赖氨酸脱甲基酶调节。除了组蛋白，大量的转录因子也被甲基化，通常在多个位点并且达到不同程度。干扰转录因子赖氨酸甲基化可以抑制细胞增殖和存活，从而逆转疾病进展。因此，除了乙酰化和脱乙酰化抑制剂之外，靶向赖氨酸甲基转移酶和赖氨酸脱甲基酶的组合物(例如赖氨酸类似物，例如氨甲环酸)证明改善疾病和疾病病况的能力。
51.由于赖氨酸残基的乙酰化和甲基化调节组蛋白和非组蛋白蛋白质的各种活性，例如抑制细胞的增殖和存活，进一步预期，通过组蛋白和非组蛋白蛋白质的精氨酸和组氨酸残基的乙酰化/脱乙酰化和甲基化/脱甲基化也可以实现相同的作用。因此，本公开的一个方面总体上涉及利用赖氨酸类似物(例如但不限于氨甲环酸)经由抑制赖氨酸、精氨酸和组氨酸乙酰化和/或甲基化中的至少一种来改善疾病和疾病病况。另外，本公开的一个方面涉及赖氨酸类似物抑制被p300酶乙酰化的能力以改善各种疾病和疾病病况。
52.p300的已知功能是其在转录调节蛋白的核定位中的作用。在这种作用下，p300乙酰化某些转录调节蛋白的n-末端氨基酸残基，并促进转录调节蛋白在细胞核内的定位和保留。
53.另外，当亲核或氧化还原敏感性氨基酸侧链遇到反应性代谢物时，可能发生蛋白的非酶修饰。这些修饰的生物学功能通常受到其不可逆性限制，并因此这些非酶修饰通常被认为是疾病的指示物。然而，某些非酶修饰可以被逆转，这提供了另外的调节层并使得这些修饰适于控制一组不同的细胞过程。例如，可以发生通过乙酰辅酶a或乙酰磷酸对赖氨酸残基的非酶修饰。这导致通常由赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)阻断参与各种生物过程的蛋白上的赖氨酸、精氨酸或组氨酸残基，这可以引起对各种疾病和疾病病况的改善作用。
54.此外，与p300相似，myc过表达在多种疾病(例如癌症)中发现。myc转录因子基因家族包括myc、mycn和mycl1，并且参与多种细胞过程，例如细胞增殖、生长、凋亡和分化。当mycn基因被扩增时，发现myc基因家族表达与多种疾病的进展之间存在相关性。例如，在疾病(如癌症)中，类似于p300，存在myc过表达。在癌症中，myc通常组成性和持久性地表达。这导致许多基因的表达增加，其中一些参与细胞增殖，有助于患病细胞的形成。myc癌基因在多种癌症的发生和进展中起作用。由于myc依赖p300的转录活性和其在细胞核内的致癌功能，包括赋予癌细胞永生化的端粒酶的表达，myc阳性肿瘤可能对p300抑制剂(例如赖氨酸类似物)特别敏感。p300可以作为穿梭物使用其富含赖氨酸的核定位序列促进其它货物的核定位。另外，p300可以乙酰化特定蛋白内的赖氨酸残基以调节它们向细胞核的易位。因此，赖氨酸类似物可以通过直接抑制p300催化活性，预防p300依赖性基因在细胞核内的激活，通过拮抗它们的核定位序列，或通过涉及myc及其结合配偶体的被p300乙酰化的更复杂机制，阻断p300和/或myc易位到细胞核中，来阻断myc的致癌功能。
55.最近的研究指示，在癌症以外的各种疾病中可以发现与myc和/或p300的类似相互作用。例如，p300和myc已被鉴定为在心血管疾病以及肝病(例如但不限于非酒精性脂肪肝病)中是有活性的。由于赖氨酸类似物与myc的相互作用，赖氨酸类似物表现出用于改善疾病和疾病病况的特征，因此指示比仅施加于癌细胞的范围更广。此外，由于赖氨酸类似物的作用及其如本文所讨论的相互作用，进一步预期作用方法由于如上所概述的作用而以各种方式影响蛋白合成。
56.另外，证据表明许多疾病(例如癌症)产生免疫抑制因子，并且这对免疫功能具有局部以及全身性作用。血纤维蛋白溶酶(溶解纤维蛋白系统的效应子蛋白酶)公认其参与调节免疫功能。血纤维蛋白溶酶已经被鉴定为炎症的促进剂，尽管最近的发现表明其在免疫调节中更复杂的作用。这些发现显示，通过抑制血纤维蛋白溶酶，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)增强免疫应答。
57.另外，在不存在全身性纤维蛋白溶解亢进、血纤维蛋白溶酶缺乏或赖氨酸类似物阻断的情况下，增加创伤性脑损伤后引流颈部淋巴结中常规树突细胞和各种抗原呈递细胞和t细胞的迁移和增殖。这表明赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)在临床上也可以有益于调节患有各种疾病和疾病病况(例如癌症)的患者的炎性和免疫应答。
58.由于赖氨酸类似物在预防疾病或疾病病况(例如，癌症)的形成和增殖和存活具有许多有利的性质，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)可以与其它治疗剂组合使用以对抗各种疾病和疾病病况。在一些情况下，将赖氨酸类似物与具有不同作用方法的各种治疗剂组合是有利的。以这种方式，疾病(例如癌症)或疾病病况可以经由多种模式和机制来对抗。另外，其它治疗剂可以具有不同的活性，其中它们的作用与赖氨酸类似物互补。另外，当与赖氨酸类似物组合时，另外的治疗剂可以提供较低剂量的赖氨酸类似物或另外的治疗剂。在一些情况下，组合作用可以大于由每种单独成分的单独效力所预测的作用，例如，通过需要较低浓度或通过在类似浓度下更积极地反应。这些相互作用允许例如使用较低浓度的每种成分，这是可以减少每种单独成分的不良反应的情况。例如，赖氨酸类似物可以与鞣酸或firsocostat组合以改善疾病，例如但不限于脂肪肝病。
59.此外，一种成分的继发效应可以增强另一种成分的主要作用，或提供其它益处，例如增强的免疫应答和疾病增殖的较大降低或停止。另外，可以给予可以产生协同益处的共疗法，并且可以包括但不限于免疫疗法或基因疗法以及化学疗法。在各种情况下，这些共疗法可以分开进行。例如，化学疗法输注通常在一天内递送，在下一次化学疗法治疗之前有一周或两周延迟。在该实例中，赖氨酸类似物可以在化学疗法输注之间的几天期间给药。还预期共同治疗可以与免疫疗法、基因疗法、放射疗法、手术程序及其组合等一起发生。在利用共疗法和/或共同治疗的实施方案中，赖氨酸类似物可以单独或作为单一治疗剂量递送。此外，利用赖氨酸类似物与各种其它成分或共疗法可以具有有利的益处。例如，利用赖氨酸类似物与其它成分和共疗法可以导致避免或最小化由疾病对药物的每个组分形成的抗性的能力。另外，利用赖氨酸类似物与其它成分和共疗法可以导致治疗疾病的抗性菌株的能力，包括用组分或共疗法之一治疗不再有效的那些。
60.此外，在出血期间释放损伤相关的分子模式(包括线粒体dna (mtdna))，导致内皮疾病的发展。赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)是抗纤维蛋白溶解药物，并且通常用于出血患者以增强存活率。研究显示赖氨酸类似物抑制内源性mtdna从粒细胞和内皮细胞的释放。此外，赖氨酸类似物减弱由外源mtdna诱导的内皮单层完整性的丧失。研究证明，赖氨酸类似物强烈刺激线粒体呼吸，并且赖氨酸类似物可以刺激线粒体的生物发生并抑制线粒体自噬。
61.这些发现指示赖氨酸类似物的另外的继发效应，因为它们已经显示刺激线粒体生物发生、抑制线粒体自噬和强烈刺激线粒体呼吸，这可以增加血管细胞和白细胞存活并抑制线粒体损伤相关分子模式的释放，提供炎症发展的独立减少。研究指示，赖氨酸类似物的
这些作用似乎不依赖于其对血纤维蛋白溶酶形成的抑制。
62.另外，在一些情况下，可以与本文呈现的赖氨酸类似物一起给予多于一种共疗法。例如，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)可以与抗疟治疗剂和/或抗生素剂组合。此外，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)可以与多种抗病毒疗法的组合一起使用，例如，给予两种抗病毒疗法和如本文所公开的赖氨酸类似物。另外，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)可以与抗血栓剂药物和疗法、抗癫痫药物和疗法、血液稀释剂(例如阿哌沙班)及其组合等组合使用。进一步预期可以同时给药多种赖氨酸类似物。例如，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)可以与另一种合成的赖氨酸类似物、衍生物、模拟物和/或赖氨酸类似物前药、赖氨酸衍生物前药和/或赖氨酸模拟物前药组合给药。在各种情况下，可以给药多种赖氨酸类似物和多种共疗法。例如，两种赖氨酸类似物可以与两种共疗法一起给药，例如抗疟疗法和抗生素疗法。
63.另外，自然过程(例如老化)可能促进疾病发展。老化的特征在于生理功能的进行性丧失。老化过程可以通过环境改变来调节，包括饮食、锻炼、日光暴露和压力管理。然而，最近的观察指示，组蛋白乙酰转移酶p300的抑制或p300功能的丧失改变特定的乙酰化模式并影响寿命。这些发现突出了p300对老化过程的潜在的调节作用。这不仅可以辅助调节老化过程，而且p300和老化的这种特性可以帮助预防年龄相关的疾病。研究已经指示，作为表观遗传调节因子p300的抑制剂的化合物可以在持续时间和寿命中起作用。已经证明，在组蛋白中抑制p300乙酰转移酶和抑制被p300靶乙酰化的化合物提供p300在持续时间和寿命增加中作用的机理性见解。
64.老化与年龄相关疾病的增加有关，年龄相关疾病包括许多癌症、神经变性疾病(例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和相关心血管疾病(例如心脏病发作和中风)、黄斑变性、骨关节炎、肝病、骨质疏松症和少肌症。老化或其表现为老化的慢性疾病可以通过许多干预来减缓，包括饮食、锻炼和甚至治疗剂。
65.老化的迹象包括但不限于表观遗传改变和营养物感知的失调。组蛋白乙酰化水平在老化期间变化，并且通常与乙酰辅酶a水平的增加有关。由于乙酰辅酶a是蛋白乙酰化反应的乙酰基供体，其细胞水平影响乙酰转移酶的活性。特别地，组蛋白和非组蛋白乙酰转移酶p300用作细胞酰基辅酶a水平变化的分子传感器。细胞乙酰辅酶a的任何降低都显著限制p300的活性，并降低涉及某些细胞蛋白的随后的乙酰化反应。p300通过乙酰化自噬相关的蛋白阻断自噬。自噬是进化保守的再循环途径，负责降解，然后是细胞蛋白和细胞器的周转，其与老化过程相关。不受理论束缚，认为赖氨酸类似物可以抑制p300活性并抑制被p300乙酰化，从而通过激活自噬途径(其在老化期间自然下降)和促进自噬体形成而发挥其对老化抑制的作用。以这种方式，赖氨酸类似物及其与p300的作用除了改善疾病病况之外还表现出抗老化益处。这可以在内部、在细胞水平(例如疾病预防)和在外部水平(例如外观)上表现。
66.因此，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)对p300活性的抑制在延长寿命、减少和/或减缓老化过程、降低和/或减缓老化表现、减少年龄相关疾病或其组合等方面显示有利的性质。此外，鉴于p300在老化过程中的作用，老化的物理迹象(例如但不限于皱纹、皮肤细纹、鱼尾纹、不平坦和粗糙的皮肤、组织炎症、组织功能丧失、细胞降解等)可以经由使用赖氨酸类似物或含有赖氨酸类似物的治疗剂来改善。例如，由老化引起的皮肤病况可以利用其中具有赖氨酸类似物的局部乳膏和保湿产品来减缓、减少或逆转老化的迹象。另外，可以将赖
二苯基溴化四唑鎓(mtt)测定，显示对于用氨甲环酸治疗，sh-sy5y成神经细胞瘤和hci-001乳腺癌细胞的反应存活力降低。图2说明mtt测定，显示多种癌细胞(包括sh-sy5y和hci-001)对氨甲环酸的反应。还已知对氨甲环酸最敏感的两个细胞系mda-mb-468 (图中显示为468)和sh-sy5y过表达myc。图3说明mtt测定，显示已经被改变以过表达myc的乳腺癌细胞(mcf10a)比没有被改变的相同类型的细胞对氨甲环酸显著更敏感(生长被抑制)。检验载体对照mcf10a乳腺上皮细胞或过表达myc癌基因的mcf10a细胞的敏感性，并且有趣的是，过表达myc的细胞比对照细胞更敏感。因此，过表达myc的肿瘤对氨甲环酸特别敏感。
74.数据显示，当与其它测试的细胞系比较时，sh-sy5y对氨甲环酸最敏感。由于过表达myc癌基因的癌细胞对氨甲环酸更敏感，研究了sh-sy5y中myc的过表达，并鉴定了myc在该细胞系中显示过表达。该数据证实过表达myc的细胞对氨甲环酸更敏感。认为myc是不可成药(un-druggable)的靶，然而在这种情况下，数据指示氨甲环酸以“合成致死”方式起作用，因为它选择性地杀死具有肿瘤特异性遗传改变(在这种情况下是myc过表达)的细胞。这是令人关注的，因为氨甲环酸对myc过表达细胞毒性更大。
75.总之，这些结果为氨甲环酸单独地或与另外的治疗剂或共疗法一起使用以用作抗癌治疗提供了强有力的基本原理。如上所讨论的，这些结果也支持共有共同分子驱动力的疾病病况，例如，由p300和myc引起的驱动力，或p300和myc的过表达，也可以受益于氨甲环酸治疗。数据指示p300和myc之间存在物理和功能上的相互作用，其可以包括但不限于细胞内定位，因为氨甲环酸通过拮抗一种或两种蛋白的核定位信号而起作用。另外，p300和cbp是非常密切相关的赖氨酸乙酰转移酶。因此，一般地，预期适用于氨甲环酸和p300的作用原理和机制也适用于cbp。
76.基于本文呈现的数据，并且结合下文说明的进一步研究，可以得出结论，如果氨甲环酸抑制肿瘤中的p300，则氨甲环酸另外关闭调节性t细胞(treg)，其为调节免疫抑制性免疫系统的t细胞亚群。因此，抑制p300可以增加抗癌免疫。另外，myc也抑制免疫应答。因此，由于氨甲环酸抑制p300和myc两者，氨甲环酸可以激活免疫应答，导致与检查点抑制剂组合的累加或协同作用。另外，考虑到氨甲环酸的有利性质，进一步预期使用和/或产生特异性靶向组蛋白上n末端精氨酸残基的精氨酸类似物、衍生物和/或模拟物，如氨甲环酸作用于赖氨酸残基，将证明在改善疾病和疾病病况以及减缓或减轻老化和年龄相关疾病方面高度有利。
77.图4说明氨甲环酸(ta)对癌细胞和非转化上皮细胞的作用结果。氨甲环酸影响所有受检细胞系(乳腺癌：bt474、mda-mb-468；黑素瘤：b16；胰腺癌(小鼠)：kppc；乳腺上皮细胞：hmec；和角质形成细胞：hacat)。用浓度范围为0-8%的氨甲环酸处理细胞24小时，并测量3小时窗口期间的dna合成。如在图4中说明的，bt474乳腺癌细胞对低浓度氨甲环酸最敏感，尽管氨甲环酸在所有细胞系中均表现出阳性结果。如图4指示的，氨甲环酸还影响非转化上皮系人乳腺上皮细胞(hmec)和人角质形成细胞(hacat)的增殖。图4所示的数据代表在细胞增殖期间发生的dna合成的测量。图4指示的数据显示，当暴露时间增加时，氨甲环酸在较低浓度下将可能表现出较强的作用。
78.图5说明使用增加浓度的氨甲环酸的mtt细胞存活力测定。如图5所示，mtt结果表现出与氨甲环酸对癌细胞和未转化上皮细胞的作用相似的结果，如图4所示，评价了关于氨甲环酸浓度的细胞增殖及其对单个细胞系的作用。图5证实氨甲环酸剂量依赖性地抑制广
泛的癌症和上皮细胞系的存活力。
79.图6说明mda-mb-231乳腺癌细胞提取物，指示氨甲环酸通过预防血纤维蛋白溶酶活化来阻断cdcp1裂解。氨甲环酸抑制cdcp1裂解的能力是有价值的，因为如上所讨论的，丰富的证据指示cdcp1裂解对癌症侵袭和转移的贡献。氨甲环酸以不同于例如先前已显示通过上调pai-1而阻断cdcp1裂解的tgf-β和糖皮质激素的方式起作用。因此，尽管是血纤维蛋白溶酶依赖性的，这些结果指示氨甲环酸表现出的新的抗癌作用，并且图6说明氨甲环酸作为血纤维蛋白溶酶活性的标记物对cdcp1裂解的作用。
80.如在图6中所示，氨甲环酸的最低浓度(0.5%)产生良好的cdcp1裂解抑制。这与以上讨论的mtt细胞存活力测定一起指示氨甲环酸在低浓度下阻断血纤维蛋白溶酶原活化，然而在较高浓度下作用于其它癌症靶。
81.组蛋白蛋白质结合dna并控制表达哪些基因。在组蛋白编码中理解组蛋白控制基因表达的能力，其中通过乙酰化、甲基化和若干其它翻译后修饰对组蛋白蛋白质的修饰控制其活性。对组蛋白的这些修饰和dna本身的甲基化是表观遗传基因调节的一部分，其是指dna本身不编码的信息，但由对组蛋白和dna的修饰编码。许多表观遗传药物是食品和药物管理局(fda)批准的用于癌症的药物或者正在研究之中。这些包括组蛋白乙酰转移酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶，两者都改变组蛋白乙酰化模式。
82.不受理论的约束，基于本文呈现的数据，氨甲环酸模拟赖氨酸和精氨酸，并且因此竞争蛋白中的赖氨酸和精氨酸残基，所述蛋白通常将被乙酰转移酶乙酰化或被甲基转移酶甲基化。换句话说，氨甲环酸用作赖氨酸乙酰转移酶、赖氨酸甲基转移酶和精氨酸甲基转移酶的竞争性抑制剂。另外，由于细胞核中组蛋白蛋白质中赖氨酸和精氨酸残基的乙酰化和甲基化控制它们与dna的相互作用并改变基因表达，氨甲环酸通过组蛋白编码的作用而具有抗癌活性。组蛋白甲基化酶和乙酰转移酶是有前景的酶，并且这得到本文呈现的显示氨甲环酸减少组蛋白赖氨酸乙酰化的数据的支持。
83.图7说明检验氨甲环酸对第二种乳腺癌细胞系(bt474)中组蛋白赖氨酸乙酰化的作用的实验数据。结果与先前的数据类似，因为氨甲环酸抑制组蛋白赖氨酸乙酰化，特别是在较高浓度下。如图7所示，氨甲环酸没有克服组蛋白脱乙酰酶抑制剂saha的作用。该数据表明，抑制赖氨酸乙酰化代表氨甲环酸预防癌细胞增殖的新的作用机制。
84.图8说明氨甲环酸降低致癌蛋白表皮生长因子受体(egfr)的表达，并且氨甲环酸降低细胞蛋白的赖氨酸乙酰化水平。然而，氨甲环酸不增加内质网(er)应激(atf4、grp78和xbp1)、氧化应激(nrf2)或死亡受体5 (dr5)的标记物。
85.图9说明在mda-mb-468和bt474乳腺癌细胞中，1%氨甲环酸提高细胞周期的有丝分裂期的标记物，包括细胞周期蛋白b和mpm2。另外，研究显示氨甲环酸引起g2/m期细胞周期停滞。基于染色体的“中期板”的存在，该研究证明氨甲环酸引起圆形细胞的积累，所述圆形细胞似乎被停滞在细胞周期的有丝分裂期。
86.已经提示p300和creb结合蛋白(cbp)是良好的抗癌药物靶，并因此，经由抑制赖氨酸乙酰转移酶靶向这些蛋白的抗癌疗法提供停止癌细胞增殖的有利作用机制。图10说明氨甲环酸早在4小时时就降低蛋白赖氨酸乙酰化。对乙酰化的先前的实验使用mda-mb-468细胞系，并因此，图10证明氨甲环酸在第二种乳腺癌细胞系中抑制赖氨酸乙酰化。
87.另外，氨甲环酸阻断由p300和cbp进行的对核蛋白组蛋白h3的赖氨酸27的乙酰化。
然而，不是在赖氨酸9，这是通过不受氨甲环酸影响的其它酶进行的。不受理论束缚，认为氨甲环酸抑制p300乙酰转移酶活性，证实p300为氨甲环酸的直接靶。这一证据表明氨甲环酸可以提供增强的癌细胞增殖抑制。
88.图11和图12说明检验氨甲环酸对p300乙酰转移酶活性的作用的两组酶测定的结果。p300将乙酰基从乙酰辅酶a转移至蛋白中赖氨酸侧链的氮。两个测定都显示氨甲环酸抑制p300活性。这通过用特异性识别在赖氨酸(k) 9号或27号上乙酰化(ac)的组蛋白3 (h3)的抗体进行免疫印迹来测量。a-485是在动物模型中建立的具有抗癌活性的p300抑制剂，并且在该测定中用作乙酰转移酶抑制的阳性对照。实质上，本文呈现的数据说明p300是氨甲环酸直接靶，并且氨甲环酸对p300酶活性的抑制解释了氨甲环酸表现出的许多抗癌作用。
89.结合本文呈现的数据，图11和图12中的数据显示氨甲环酸抑制癌细胞中的蛋白赖氨酸乙酰化。这表明氨甲环酸对乙酰转移酶的抑制是氨甲环酸抗癌作用的先前未知的机制。p300是基因表达的全局调节剂，并因此，该机制解释了氨甲环酸的许多非血纤维蛋白溶酶作用。
90.鉴于上述，合成的赖氨酸类似物、衍生物、模拟物和/或赖氨酸类似物前药(“赖氨酸类似物”)表现出抑制癌细胞增殖的有利性质，并因此，可以单独地或与其它抗癌治疗剂和/或各种共疗法组合用于治疗和预防癌症。如本文所公开的，特定的赖氨酸类似物(氨甲环酸)已显示通过拮抗蛋白上的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基来破坏蛋白-蛋白、蛋白-dna和蛋白-rna相互作用。另外，已经证明氨甲环酸抑制赖氨酸和精氨酸残基的乙酰化和甲基化，并因此可以通过抑制相关组蛋白的乙酰化来停止癌细胞增殖。此外，本文公开的数据说明氨甲环酸通过占据血纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合点并阻断血纤维蛋白溶酶原激活子来进一步抑制癌细胞增殖所需的cdcp1的裂解。
91.另外，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)可以与其它药物剂组合以提供更有效的癌症治疗方案。当考虑赖氨酸类似物的免疫抑制因子时，这种组合可以证明是特别有效的。由于血纤维蛋白溶酶的抑制，赖氨酸类似物(例如氨甲环酸)增强免疫应答。这在免疫系统受损的患者中尤其有益。因此，赖氨酸类似物和其它药物剂组合使用，可以在如本文所述的协同组合中起作用。
92.如本文所讨论的，氨甲环酸是抗纤维蛋白溶解药物，其可以用于控制过度出血。氨甲环酸通过预防血纤维蛋白溶酶原转变为血纤维蛋白溶酶来抑制出血，因此预防纤维蛋白溶解。氨甲环酸在体内和体外表现出抗癌活性。此外，氨甲环酸抗癌作用涉及新的作用机制，如本文详细概述。
93.例如，氨甲环酸抑制来自患者的耐药性her2+、转移性乳腺癌模型中乳腺肿瘤的生长(hci-012/lvm2/lr10)。如图13所示，当以375 mg/kg的每天一次剂量口服给药时，氨甲环酸比媒介物(水)更有效地抑制肿瘤生长。在治疗第20天，两个治疗组中肿瘤体积的分析证明，在媒介物组中的肿瘤体积是氨甲环酸治疗组的八倍(图14)。该差异是统计学上不同的，其中p值为0.035。
94.此外，如上所讨论的，氨甲环酸抑制多种癌症和非癌细胞系的增殖，如通过在细胞分裂期间将氚化胸苷掺入dna所测量的(图4)。使用mtt测定对多种癌症和非癌细胞系的存活力的分析显示，所有系都被氨甲环酸抑制，尽管是多变的(图2)。对氨甲环酸最敏感的系是sh-sy5y成神经细胞瘤细胞系，其具有n-myc癌基因的扩增。
95.n-myc相关基因c-myc或myc在许多人类癌症(包括乳腺癌)中频繁过表达。因此，进行研究以鉴定在mcf10a人乳腺上皮细胞系中表达myc癌基因是否改变细胞对氨甲环酸的敏感性。如图3所示，myc过表达引起氨甲环酸敏感性的显著增加，表明myc过表达可以用作用于鉴定氨甲环酸应答性癌症的生物标记物测定。进行更详细的机理分析以检验氨甲环酸对有助于癌细胞增殖和存活的信号传导途径的作用。氨甲环酸在myc过表达mcf10a细胞和mda-mb-468人乳腺癌细胞系两者中抑制akt活性，如用磷酸-akt底物抗体染色降低指示的(箭头，图15)。氨甲环酸还降低被s6k1酶磷酸化的核糖体s6蛋白的磷酸化。此外，氨甲环酸抑制stat3癌基因的激活酪氨酸磷酸化(图16)。研究指示氨甲环酸：(1)减少其底物的子集的akt依赖性磷酸化；(2)抑制p70s6k，其使s6蛋白磷酸化——akt和p70s6k两者在其共有磷酸化位点中具有碱性残基；和(3)降低stat3在酪氨酸705上的磷酸化，但不降低丝氨酸727——stat3转录因子的y705磷酸化是其作为癌基因所必需的。以前证明stat3的p300依赖性乙酰化控制其酪氨酸磷酸化。这说明氨甲环酸抑制促进肿瘤生长和存活的多个致癌途径。
96.另外，氨甲环酸抑制参与肿瘤侵袭和转移的cdcp1蛋白的裂解。研究显示血纤维蛋白溶酶裂解cdcp1。血纤维蛋白溶酶原激活子抑制子-1 (pai-1)阻断cdcp1裂解。tgf-β和糖皮质激素地塞米松通过增加pai-1表达来抑制cdcp1裂解(图6)。没有一种治疗改变蛋白酪氨酸磷酸化的总体模式。氨甲环酸治疗阻断cdcp1裂解而不增加pai-1水平。氨甲环酸可能通过预防血纤维蛋白溶酶原激活而阻断cdcp1裂解，尽管也有证据表明氨甲环酸直接抑制血纤维蛋白溶酶蛋白酶活性。考虑到cdcp1的裂解形式优先与细胞粘附分子(例如β1整联蛋白和e-钙黏着蛋白)结合，cdcp1的裂解可能在驱动肿瘤侵袭中起作用。因此，通过预防cdcp1裂解，预测氨甲环酸阻断cdcp1在癌症中的促侵袭功能。
97.此外，氨甲环酸抑制组蛋白乙酰化(图8)。氨甲环酸通过模拟赖氨酸并与赖氨酸结合位点结合来预防血纤维蛋白溶酶原激活。不受理论束缚，假设由于赖氨酸侧链通过乙酰转移酶的乙酰化修饰，氨甲环酸可以模拟赖氨酸侧链并用作乙酰转移酶的抑制剂。p300和cbp乙酰转移酶特别在控制全局基因表达中起作用，并且已经被鉴定为抗癌药物的治疗靶。与媒介物治疗(对照)相比，氨甲环酸抑制组蛋白乙酰化。氨甲环酸不增加内质网应激标记物(atf4、grp78和xbp1)的标记物、氧化应激标记物nrf2、死亡受体5 (dr5)上调或egfr下调。
98.研究显示，局部给药氨甲环酸诱导给药部位附近的黑素瘤细胞死亡。将带有b16鼠黑素瘤肿瘤的小鼠用氨甲环酸媒介物和20%氨甲环酸局部治疗，每天一次，连续五天。收集肿瘤，并用苏木精和曙红染色肿瘤切片。氨甲环酸杀死靠近皮肤的黑素瘤细胞，在远离皮肤处黑素瘤死亡的证据较少。相反，媒介物治疗的肿瘤没有显示邻近皮肤的坏死的证据。这些结果提供氨甲环酸可以用于小黑色素瘤或前黑素细胞痣的局部治疗的证据。
99.关于氨甲环酸衍生物，用氨甲环酸衍生物进行mtt测定(图17)。mda-mb 468细胞以6,250个细胞/孔铺板于96孔板中，并在37℃下孵育过夜。随后将细胞与浓度递增的氨甲环酸(ta)、ta-nac或ta-r2在37℃下孵育72小时。使用mtt测定评价细胞存活力。结果表示为每个测试浓度的十个重复测定的平均值
±
sd (标准偏差)。数据表示精氨酸类似物(基于氨甲环酸的效率)以查看是否观察到比传统氨甲环酸更大的活性。氨甲环酸和氨甲环酸衍生物两者都降低mda-mb 468细胞存活力。图18说明在高浓度(2%)下ta-r2降低程序性死亡-配体
1 (pd-l1)表达，而相同浓度的氨甲环酸没有。该数据提供使用合成的精氨酸类似物对抗某些癌症或其它疾病的理由，其中合成的精氨酸类似物可能比赖氨酸类似物更有效(因为被拮抗的残基是精氨酸或以其他方式比赖氨酸或组氨酸类似物更有效地被精氨酸类似物阻断)，和用于组合合成的精氨酸类似物与合成的赖氨酸类似物用于协同作用的理由。
100.鉴于上述，在实施方案中，本公开涉及改善或预防疾病或疾病病况的方法。在一些实施方案中，所述方法包括给药具有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物和与疾病或疾病病况相关的细胞相互作用，以抑制或预防细胞的复制、存活或形成。
101.在一些实施方案中，所述方法包括通过拮抗蛋白上的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基中的至少一种，通过所述组合物破坏蛋白-蛋白、蛋白-dna和蛋白-rna相互作用中的至少一种。在一些实施方案中，所述方法包括通过所述组合物直接或间接阻断组蛋白或非组蛋白蛋白质中的至少一种的赖氨酸、精氨酸或组氨酸残基中的至少一种的乙酰化、脱乙酰化、甲基化和脱甲基化过程中的至少一种。在一些实施方案中，阻断导致p300组蛋白乙酰转移酶、creb结合蛋白(cbp)和myc中的至少一种的乙酰化抑制。在一些实施方案中，疾病或疾病病况由p300或myc中的至少一种的过表达引起。在一些实施方案中，所述方法包括通过乙酰辅酶a和乙酰磷酸中的至少一种通过所述组合物修饰蛋白的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基中的至少一种，从而阻断蛋白上的结合位点。在一些实施方案中，所述方法包括通过所述组合物占据血纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合点并阻断血纤维蛋白溶酶的形成。在一些实施方案中，所述方法包括通过所述组合物调节患者的炎性和免疫应答，从而改善疾病或疾病病况。在一些实施方案中，组合物提供递送的改进、刺激线粒体生物发生、抑制线粒体自噬或刺激线粒体呼吸。在一些实施方案中，所述递送的改进是改进的细胞渗透。
102.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物可以包括但不限于氨甲环酸、氨甲环酸和另外的带正电荷的氨基酸的组合、ε-氨基己酸(eaca)和azd 6564，或被天然或合成的精氨酸或组氨酸类似物或衍生物或另一种氨基酸衍生物或类似物取代。在一些实施方案中，疾病可以包括但不限于肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代谢疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、高血压、全身性高血压、肺动脉高血压、血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病性血管疾病、血管钙化、心律失常、心力衰竭、肥大、纤维化、心肌细胞增殖和凋亡、炎症、糖尿病性心肌病、血管生成、神经障碍、病毒性疾病、药物成瘾、由药物成瘾引起的病况、脂肪组织增加、胰岛素抗性、骨质疏松症及其组合。
103.在一些实施方案中，组合物在溶液中。在一些实施方案中，溶液适于口服递送以容纳更高浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约60重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约30重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物作为适于人皮肤的媒介物的一部分施加，经由吸入施加、经由雾化方法施加、经由喷雾施加、经由鼻喷雾施加及其组合。在一些实施方案中，含有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的溶液静脉内给药。在一些实施方案中，将溶液直接给药到目的区域或给药到某一区域并输送到目的区域。在一些实施方案中，目的区域可以包括但不限于器官、肿瘤、患病位置、疾病位置、嗅觉神经和随后的脑及其组合。在一些实施方案中，经由经皮针注射到目的区域中，将溶液递送到区域。在一些实施方案中，目的区域可以
包括但不限于器官、肿瘤、患病位置、疾病位置及其组合。在一些实施方案中，所述方法包括实时测量目的区域的目标位置以递送经皮针注射。
104.在一些实施方案中，溶液经由媒介物施加，所述媒介物允许合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物口服递送、经由片剂或胶囊递送、舌下递送、经由口腔递送、或经由粘膜递送。在一些实施方案中，将组合物给药约1 mg/kg至约1000 mg/kg。在一些实施方案中，将组合物给药约20 mg/kg至约200 mg/kg。在一些实施方案中，将组合物给药约100 mg/kg至约1000 mg/kg。在一些实施方案中，剂量可以在至多约10000 mg/kg的范围内。在一些实施方案中，将组合物一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次或更多次给药。在一些实施方案中，口服给药包括给药第一片剂，然后是第二片剂。在一些实施方案中，第二片剂在至少一个位置是易碎的，用于持续给药。在一些实施方案中，将组合物给药规定的时间周期，直到疾病或疾病病况治愈，持续直到生命结束，以治疗、避免或抑制疾病或疾病病况。
105.在一些实施方案中，组合物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物的给药每天至少一次、每两天至少一次、每三天至少一次、每四天至少一次、每五天至少一次、每六天至少一次、每周至少一次、两周至少一次、每三周至少一次、每几周至少一次发生。在一些实施方案中，组合物通过机械装置、永久或可再吸收的材料和媒介物中的至少一种给药，其中合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物经由透皮贴剂给药。在一些实施方案中，组合物经由注射的或植入的脂质体递送贮库给药。在一些实施方案中，组合物包含提供快速全身性渗透或延长释放的成分。
106.在一些实施方案中，给药全身进行。在一些实施方案中，将组合物每6-8小时给药约1 mg/kg至约100 mg/kg。在一些实施方案中，组合物包含另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂具有与具有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物互补的作用机制。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物是赖氨酸前药、赖氨酸类似物前药、合成的赖氨酸类似物前药、赖氨酸衍生物前药和赖氨酸模拟物前药中的至少一种。在一些实施方案中，所述方法包括与组合物结合给予共疗法。在一些实施方案中，共疗法导致协同益处。在一些实施方案中，共疗法可以包括但不限于免疫疗法、基因疗法、氯喹、化学疗法、单克隆抗体或抗体疗法、放射、放射疗法、电场、温度疗法、手术干预、疗法性治疗、超声波疗法、超音波疗法及其组合。在一些实施方案中，组合物的给药在多个共疗法治疗之间进行。在一些实施方案中，组合物的给药单独或作为单一疗法剂量递送。
107.在另一个实施方案中，本公开涉及用于改善或预防疾病或疾病病况的组合物。在一些实施方案中，组合物包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物和与疾病或疾病病况相关的细胞相互作用，以抑制或预防细胞的复制、存活或形成。
108.在一些实施方案中，通过拮抗蛋白上的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基中的至少一种，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物破坏蛋白-蛋白、蛋白-dna和蛋白-rna相互作用中的至少一种。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物直接或间接阻断组蛋白或非组蛋白蛋白质中的至少一种的赖氨酸、精氨酸或组氨酸残基中的至少一种的乙酰化、脱乙酰化、甲基化和脱甲基化过程中的至少一种。在一些实施方案中，阻断导致p300组蛋白乙酰转移酶、creb结合蛋白(cbp)和myc中的至少一种的乙酰化抑制。在一些实施方
案中，疾病或疾病病况由p300或myc中的至少一种的过表达引起。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物用乙酰辅酶a和乙酰磷酸中的至少一种修饰蛋白的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基中的至少一种，从而阻断蛋白上的结合位点。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物占据血纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合点并阻断血纤维蛋白溶酶的形成。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物调节患者的炎性和免疫应答，从而改善疾病或疾病病况。在一些实施方案中，组合物提供递送的改进、刺激线粒体生物发生、抑制线粒体自噬或刺激线粒体呼吸。在一些实施方案中，递送的改进是改进的细胞渗透。
109.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物可以包括但不限于氨甲环酸、氨甲环酸和另外的带正电荷的氨基酸的组合、ε-氨基己酸(eaca)和azd 6564，或被天然或合成的精氨酸或组氨酸类似物或衍生物或另一种氨基酸衍生物或类似物取代。在一些实施方案中，疾病可以包括但不限于肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代谢疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、高血压、全身性高血压、肺动脉高血压、血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病性血管疾病、血管钙化、心律失常、心力衰竭、肥大、纤维化、心肌细胞增殖和凋亡、炎症、糖尿病性心肌病、血管生成、神经障碍、病毒性疾病、药物成瘾、由药物成瘾引起的病况、脂肪组织增加、胰岛素抗性、骨质疏松症及其组合。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物在溶液中。在一些实施方案中，溶液适于口服递送以容纳更高浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约60重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约30重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液作为适于人皮肤的媒介物的一部分施加，经由吸入施加、经由雾化方法施加、经由喷雾施加、经由鼻喷雾施加及其组合。在一些实施方案中，含有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的溶液静脉内给药。在一些实施方案中，将溶液直接给药到目的区域或给药到某一区域并输送到目的区域。在一些实施方案中，目的区域可以包括但不限于器官、肿瘤、患病位置、疾病位置、嗅觉神经和随后的脑及其组合。在一些实施方案中，经由经皮针注射到目的区域中，将溶液递送到区域。在一些实施方案中，目的区域可以包括但不限于器官、肿瘤、患病位置、疾病位置及其组合。在一些实施方案中，实时监测所述目的区域的目标位置以递送经皮针注射。
110.在一些实施方案中，溶液经由媒介物施加，所述媒介物允许合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物口服递送、经由片剂或胶囊递送、舌下递送、经由口腔递送或经由粘膜递送。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物给药约1 mg/kg至约1000 mg/kg。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物给药约20 mg/kg至约200 mg/kg。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物给药约100 mg/kg至约1000 mg/kg。在一些实施方案中，剂量可以在至多约10000 mg/kg的范围内。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次或更多次给药。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的口服给药包括给药第一片剂，然后是第二片剂。在一些实施方案中，第二片剂在至少一个位置是易碎的，用于持续给药。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物给药规定的时间周期，直到疾病或疾病病况治愈，持续直到生命结束，以治疗、避免或抑制疾病或
疾病病况。
111.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物每天至少一次、每两天至少一次、每三天至少一次、每四天至少一次、每五天至少一次、每六天至少一次、每周至少一次、两周至少一次、每三周至少一次、每几周至少一次给药。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物通过机械装置、永久或可再吸收的材料和媒介物中的至少一种给药，其中合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物经由透皮贴剂给药。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物经由注射的或植入的脂质体递送贮库给药。在一些实施方案中，组合物进一步包含提供快速全身性渗透或延长释放的成分。
112.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物全身给药。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物每6-8小时给药约1 mg/kg至约100 mg/kg。在一些实施方案中，组合物进一步包含另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂具有与合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物互补的作用机制。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物是赖氨酸前药、赖氨酸类似物前药、合成的赖氨酸类似物前药、赖氨酸衍生物前药和赖氨酸模拟物前药中的至少一种。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物与共疗法结合给药。在一些实施方案中，共疗法导致协同益处。在一些实施方案中，共疗法可以包括但不限于免疫疗法、基因疗法、氯喹、化学疗法、单克隆抗体或抗体疗法、放射、放射疗法、电场、温度疗法、手术干预、疗法性治疗、超声波疗法、超音波疗法及其组合。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的给药在多个共疗法治疗之间进行。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的给药单独或作为单一疗法剂量递送。
113.在另外的实施方案中，本公开涉及改善患者的老化或影响老化过程的方法，所述患者经受引起所述老化过程的环境因素。在一些实施方案中，所述方法包括给药具有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物抑制组蛋白被p300乙酰化，从而改变乙酰化模式。在一些实施方案中，所述方法进一步包括激活自噬途径和促进自噬体形成。
114.在一些实施方案中，抗老化益处在细胞水平上内在地表现。在一些实施方案中，抗老化益处经由皮肤外观外在地表现。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物可以包括但不限于氨甲环酸、氨甲环酸和另外的带正电荷的氨基酸的组合、ε-氨基己酸(eaca)和azd 6564，或被天然或合成的精氨酸或组氨酸类似物或衍生物或另一种氨基酸衍生物或类似物取代。在一些实施方案中，组合物在溶液中。在一些实施方案中，溶液适于口服递送以容纳更高浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约60重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约30重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物作为适于人皮肤的媒介物的一部分施加，经由吸入施加、经由雾化方法施加、经由喷雾施加、经由鼻喷雾施加及其组合。
115.在一些实施方案中，含有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的溶液静脉内给药。在一些实施方案中，将溶液直接给药到目的区域或给药到某一区域并输送到目的区域。
在一些实施方案中，目的区域可以包括但不限于器官、肿瘤、患病位置、疾病位置、嗅觉神经和随后的脑及其组合。在一些实施方案中，经由经皮针注射到目的区域中，将溶液递送到区域。在一些实施方案中，目的区域可以包括但不限于器官、肿瘤、患病位置、疾病位置及其组合。在一些实施方案中，所述方法包括实时测量目的区域的目标位置以递送经皮针注射。在一些实施方案中，溶液经由媒介物施加，所述媒介物允许合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物口服递送、经由片剂或胶囊递送、舌下递送、经由口腔递送或经由粘膜递送。在一些实施方案中，将组合物给药约1 mg/kg至约1000 mg/kg。在一些实施方案中，将组合物给药约20 mg/kg至约200 mg/kg。在一些实施方案中，将组合物给药约100 mg/kg至约1000 mg/kg。在一些实施方案中，剂量可以在至多约10000 mg/kg的范围内。在一些实施方案中，将组合物一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次或更多次给药。在一些实施方案中，口服给药包括给药第一片剂，然后是第二片剂。在一些实施方案中，第二片剂在至少一个位置是易碎的，用于持续给药。在一些实施方案中，将组合物给药规定的时间周期以提供抗老化益处或持续直到生命结束以提供抗老化益处。
116.在一些实施方案中，组合物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物的给药每天至少一次、每两天至少一次、每三天至少一次、每四天至少一次、每五天至少一次、每六天至少一次、每周至少一次、两周至少一次、每三周至少一次、每几周至少一次发生。在一些实施方案中，组合物通过机械装置、永久或可再吸收的材料和媒介物中的至少一种给药，其中合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物经由透皮贴剂给药。在一些实施方案中，组合物经由注射的或植入的脂质体递送贮库给药。在一些实施方案中，组合物包含提供快速全身性渗透或延长释放的成分。在一些实施方案中，给药全身进行。在一些实施方案中，将组合物每6-8小时给药约1 mg/kg至约100 mg/kg。
117.在进一步的实施方案中，本公开涉及用于改善患者的老化或影响老化过程的组合物，所述患者经受引起所述老化过程的环境因素。在一些实施方案中，组合物包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物抑制组蛋白乙酰转移酶p300的活性，从而改变乙酰化模式。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物激活自噬途径，从而促进自噬体形成。
118.在一些实施方案中，抗老化益处在细胞水平上内在地表现。在一些实施方案中，抗老化益处经由皮肤外观外在地表现。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物可以包括但不限于氨甲环酸、氨甲环酸和另外的带正电荷的氨基酸的组合、ε-氨基己酸(eaca)和azd 6564，或被天然或合成的精氨酸或组氨酸类似物或衍生物或另一种氨基酸衍生物或类似物取代。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物在溶液中。在一些实施方案中，溶液适于口服递送以容纳更高浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约60重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约30重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液作为适于人皮肤的媒介物的一部分施加，经由吸入施加、经由雾化方法施加、经由喷雾施加、经由鼻喷雾施加及其组合。在一些实施方案中，溶液静脉内给药。在一些实施方案中，将溶液直接给药到目的区域或给药到某一区域并输送
到目的区域。在一些实施方案中，目的区域可以包括但不限于器官、肿瘤、患病位置、疾病位置、嗅觉神经和随后的脑及其组合。在一些实施方案中，经由经皮针注射到目的区域中，将溶液递送到区域。在一些实施方案中，目的区域可以包括但不限于器官、肿瘤、患病位置、疾病位置及其组合。在一些实施方案中，实时监测目的区域的目标位置以递送经皮针注射。在一些实施方案中，溶液经由媒介物施加，所述媒介物允许合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。
119.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物口服递送、经由片剂或胶囊递送、舌下递送、经由口腔递送或经由粘膜递送。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物给药约1 mg/kg至约1000 mg/kg。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物给药约20 mg/kg至约200 mg/kg。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物给药约100 mg/kg至约1000 mg/kg。在一些实施方案中，剂量可以在至多约10000 mg/kg的范围内。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次或更多次给药。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的口服给药包括给药第一片剂，然后是第二片剂。在一些实施方案中，第二片剂在至少一个位置是易碎的，用于持续给药。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物给药规定的时间周期以提供抗老化益处或持续直到生命结束以提供抗老化益处。
120.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物每天至少一次、每两天至少一次、每三天至少一次、每四天至少一次、每五天至少一次、每六天至少一次、每周至少一次、两周至少一次、每三周至少一次、每几周至少一次给药。
121.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物通过机械装置、永久或可再吸收的材料和媒介物中的至少一种给药，其中合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物经由透皮贴剂给药。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物经由注射的或植入的脂质体递送贮库给药。在一些实施方案中，组合物进一步包含提供快速全身性渗透或延长释放的成分。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物全身给药。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物每6-8小时给药约1 mg/kg至约100 mg/kg。
122.在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗癌症的方法，其中治疗包括抑制癌细胞的增殖或存活。在一些实施方案中，所述方法包括给药包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物与癌细胞相互作用，以抑制或预防癌细胞的复制、存活或形成。
123.在一些实施方案中，所述方法包括通过拮抗蛋白上的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基中的至少一种，通过所述组合物破坏蛋白-蛋白、蛋白-dna和蛋白-rna相互作用中的至少一种。在一些实施方案中，所述方法包括通过所述组合物直接或间接阻断赖氨酸或精氨酸残基的乙酰化或甲基化。在一些实施方案中，阻断导致p300组蛋白和creb结合蛋白(cbp)中的至少一种的乙酰化抑制。在一些实施方案中，所述方法包括阻断血纤维蛋白溶酶的形成，从而抑制含cub结构域的蛋白1 (cdcp1)的裂解。在一些实施方案中，阻断包括通过所述组
合物占据血纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合点并阻断血纤维蛋白溶酶的形成。在一些实施方案中，所述方法包括经由抑制血纤维蛋白溶酶，通过所述组合物调节癌症患者的炎性和免疫应答，从而增强免疫应答。
124.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物可以包括但不限于氨甲环酸、氨甲环酸和另外的带正电荷的氨基酸的组合、ε-氨基己酸(eaca)和azd 6564，或被天然或合成的精氨酸或组氨酸类似物或衍生物或另一种氨基酸衍生物或类似物取代。在一些实施方案中，癌症可以包括但不限于结肠癌、血癌、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、皮肤癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤及其组合。在一些实施方案中，组合物在溶液中。在一些实施方案中，溶液具有约1至约60重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约30重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物作为适于人皮肤的媒介物的一部分施加。在一些实施方案中，含有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的溶液静脉内给药。在一些实施方案中，溶液经由媒介物施加，所述媒介物允许合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物口服递送。在一些实施方案中，组合物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物的给药每天至少发生一次。
125.在一些实施方案中，组合物通过机械装置、永久或可再吸收的材料和媒介物中的至少一种给药，其中合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物经由透皮贴剂给药。在一些实施方案中，组合物经由注射的或植入的脂质体递送贮库给药。在一些实施方案中，组合物包含提供快速全身性渗透或延长释放的成分。在一些实施方案中，给药全身进行。在一些实施方案中，将组合物每6-8小时给药约1 mg/kg至约100 mg/kg。
126.在一些实施方案中，组合物包含另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂具有与包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物互补的作用机制。
127.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物是赖氨酸前药、赖氨酸类似物前药、合成的赖氨酸类似物前药、赖氨酸衍生物前药和赖氨酸模拟物前药中的至少一种。在一些实施方案中，所述方法进一步包括与组合物结合给予共疗法。在一些实施方案中，共疗法导致协同益处。在一些实施方案中，共疗法可以包括但不限于免疫疗法、基因疗法、化学疗法、放射、放射疗法、电场、温度疗法、手术干预、疗法性治疗、超声波疗法、超音波疗法及其组合。在一些实施方案中，组合物的给药在多个共疗法治疗之间进行。在一些实施方案中，组合物的给药单独或作为单一疗法剂量递送。
128.在另外的实施方案中，本公开涉及用于预防癌症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括预防性地给药包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物与潜在的癌细胞相互作用，以抑制或预防癌细胞的形成。
129.在一些实施方案中，所述方法包括通过拮抗蛋白上的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基中的至少一种，通过所述组合物破坏蛋白-蛋白、蛋白-dna和蛋白-rna相互作用中的至少一种。在一些实施方案中，所述方法包括通过所述组合物直接或间接阻断赖氨酸或精氨酸残基的乙酰化或甲基化。在一些实施方案中，阻断导致p300组蛋白和creb结合蛋白(cbp)中
的至少一种的乙酰化抑制。在一些实施方案中，所述方法包括阻断血纤维蛋白溶酶的形成，从而抑制含cub结构域的蛋白1 (cdcp1)的裂解。在一些实施方案中，阻断包括通过所述组合物占据血纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合点并阻断血纤维蛋白溶酶的形成。
130.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物选自氨甲环酸、氨甲环酸和另外的带正电荷的氨基酸的组合、ε-氨基己酸(eaca)和azd 6564，或被天然或合成的精氨酸或组氨酸类似物或衍生物或另一种氨基酸衍生物或类似物取代。在一些实施方案中，潜在的癌细胞和癌细胞中的至少一种是来自一种癌症类型的细胞，所述癌症可以包括但不限于结肠癌、血癌、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、皮肤癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤及其组合。在一些实施方案中，组合物在溶液中。在一些实施方案中，溶液具有约1至约60重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约30重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物作为适于人皮肤的媒介物的一部分施加。在一些实施方案中，含有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的溶液静脉内给药。在一些实施方案中，溶液经由媒介物施加，所述媒介物允许合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物口服递送。在一些实施方案中，组合物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物的给药每天至少发生一次。
131.在一些实施方案中，组合物通过机械装置、永久或可再吸收的材料和媒介物中的至少一种给药，其中合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，组合物经由透皮贴剂给药。在一些实施方案中，组合物经由注射的或植入的脂质体递送贮库给药。在一些实施方案中，组合物包含提供快速全身性渗透或延长释放的成分。在一些实施方案中，给药全身进行。在一些实施方案中，将组合物每6-8小时给药约1 mg/kg至约100 mg/kg。
132.在一些实施方案中，组合物包含另外的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂具有与包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的组合物互补的作用机制。
133.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物是赖氨酸前药、赖氨酸类似物前药、合成的赖氨酸类似物前药、赖氨酸衍生物前药和赖氨酸模拟物前药中的至少一种。在一些实施方案中，所述方法进一步包括与组合物结合给予共疗法。在一些实施方案中，共疗法导致协同益处。在一些实施方案中，共疗法可以包括但不限于免疫疗法、基因疗法、化学疗法、放射、放射疗法、电场、温度疗法、手术干预、疗法性治疗、超声波疗法、超音波疗法及其组合。在一些实施方案中，组合物的给药在多个共疗法治疗之间进行。在一些实施方案中，组合物的给药单独或作为单一疗法剂量递送。
134.在另一方面，本公开涉及用于治疗或预防癌症的组合物。在一些实施方案中，组合物包含合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物与癌细胞相互作用，以抑制或预防癌细胞的复制、存活或形成。
135.在一些实施方案中，通过拮抗蛋白上的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基中的至少一种，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物破坏蛋白-蛋白、蛋白-dna和蛋白-rna相互作用中的至少一种。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物直接或间接阻断赖氨酸或精氨酸残基的乙酰化或甲基化。在一些实施方案中，阻断导致p300组蛋白和creb
结合蛋白(cbp)中的至少一种的乙酰化抑制。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物阻断血纤维蛋白溶酶的形成，从而抑制含cub结构域的蛋白1 (cdcp1)的裂解。在一些实施方案中，阻断包括合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物占据血纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合点并阻断血纤维蛋白溶酶的形成。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物调节患者的炎性和免疫应答，从而改善疾病或疾病病况。
136.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物可以包括但不限于氨甲环酸、氨甲环酸和另外的带正电荷的氨基酸的组合、ε-氨基己酸(eaca)和azd 6564，或被天然或合成的精氨酸或组氨酸类似物或衍生物或另一种氨基酸衍生物或类似物取代。在一些实施方案中，癌症可以包括但不限于结肠癌、血癌、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、皮肤癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤及其组合。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物在溶液中。在一些实施方案中，溶液具有约1至约60重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，溶液具有约1至约30重量%浓度的合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物作为适于人皮肤的媒介物的一部分施加。在一些实施方案中，含有合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的溶液静脉内给药。在一些实施方案中，溶液经由媒介物施加，所述媒介物允许合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。
137.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物口服递送。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物每天至少给药一次。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物通过机械装置、永久或可再吸收的材料和媒介物中的至少一种给药，其中合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物以定时释放的方式递送。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物经由透皮贴剂给药。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物经由注射的或植入的脂质体递送贮库给药。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物包括提供快速全身性渗透或延长释放的成分。
138.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物全身给药。在一些实施方案中，将合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物每6-8小时给药约1 mg/kg至约100 mg/kg。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物包括另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂具有与合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物互补的作用机制。
139.在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物是赖氨酸前药、赖氨酸类似物前药、合成的赖氨酸类似物前药、赖氨酸衍生物前药和赖氨酸模拟物前药中的至少一种。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物与共疗法结合给药。在一些实施方案中，共疗法导致协同益处。在一些实施方案中，共疗法可以包括但不限于免疫疗法、基因疗法、化学疗法、放射、放射疗法、电场、温度疗法、手术干预、疗法性治疗、超声波疗法、超音波疗法及其组合。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物的给药在多个共疗法治疗之间。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物或模拟物单独或作为单一疗法剂量递送。
140.术语“基本上”被定义为大部分但不必是全部的指定内容，如本领域普通技术人员
所理解的。在任何公开的实施方案中，术语“基本上”、“约”、“通常”和“约”可以用“在所规定的[某一百分比]内”来代替，其中百分比包括0.1%、1%、5%和10%。
[0141]
以上概述了若干实施方案的特征，使得本领域技术人员可以更好地理解本公开的各方面。本领域技术人员应当理解，他们可以容易地使用本公开作为基础来设计或修改用于执行相同目的和/或实现本文介绍的实施方案的相同优点的其它过程和结构。本领域技术人员还应当认识到，这样的等同构造不脱离本公开的精神和范围，并且他们可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下进行各种改变、替换和变更。本发明的范围应当仅由所附权利要求的语言来确定。权利要求中的术语“包含”旨在是指“至少包括”，使得权利要求中所列举的要素列表是开放的组。术语“一个”、“一种”和其它单数术语旨在包括其复数形式，除非明确排除。