使用氯硝柳胺的治疗方法与流程

使用氯硝柳胺的治疗方法


背景技术：

1.本发明涉及用于如下治疗的方法的领域，所述方法通过吸入向受试者给予处于雾化形式的医学活性液体，用于治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症，或者病毒感染，或者病毒疾病、紊乱或病症的方法，其中，所述医学活性液体包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐，并且其中，使用吸入装置给予处于雾化形式的所述医学活性液体。更具体地说，本发明涉及如下的治疗：诸如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(copd)等的呼吸道疾病、紊乱或病症，或者诸如冠状病毒感染等的病毒感染，或者由冠状病毒感染引起或导致的病毒疾病、紊乱或病症。
2.雾化器或用于液体的其它气溶胶发生器在本领域是已知的。除此之外，此类装置用于医疗科学和治疗。在那里，它们用作吸入装置，用于以气溶胶形式(即，嵌入气体中的小液滴)施用活性成分。这种吸入装置是已知的，例如来自文献ep 0627230 b1。该吸入装置的必需组件是其中含有待气溶胶化的液体的储库；用于产生对于雾化而言足够高的压力的泵送装置；以及处于喷嘴形式的气雾化装置。通过泵送装置，液体从储库中以离散量(即非连续地)抽取，并供给喷嘴。泵送装置工作时不使用推进剂，并机械性地产生压力。
3.氯硝柳胺是fda批准的用于治疗蠕虫感染的驱虫药。随后，已经对氯硝柳胺的其它潜在药物用途进行研究。例如，已对氯硝柳胺进行研究以用于使用纳米悬浮液技术治疗囊性纤维化(cf)的肺部感染。参见例如costabile,g等，mol.pharm.第12卷，第8期，2015年，2604(doi：10.1021/acs.molpharmaceut.5b00098)，通过引用将其内容以其整体并入本文。此外，氯硝柳胺已被证明在体外对各种病毒感染具有抗病毒作用，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)、流感病毒、中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)、寨卡病毒(zikv)、日本脑炎病毒(jev)、丙型肝炎病毒(hcv)、埃博拉病毒(ebov)、人类鼻病毒(hrvs)、基孔肯雅病毒(chikv)、人类腺病毒(hadv)和epstein-barr病毒(ebv)。更具体地说，氯硝柳胺已显示出对2019年首次检测到的新型冠状病毒具有抗病毒作用，该病毒被称为sars-cov-2(又名2019-ncov)，该病毒引起了被称为covid-19的冠状病毒疾病的爆发。参见例如jimin xu等，acs infectious diseases，2020年3月3日(doi：10.1021/acsinfecdis.0c00052)；sangeun jeon等，biorxiv，2020年3月28日(doi：10.1101/2020.03.20.999730)；andreas jurgeit等，plos pathogens，第8卷，第10期，2012年，e1002976(doi：10.1371/journal.ppat.l002976)，将它们的内容通过引用以其整体并入本文。us 7,544,712公开了通过口腔、鼻腔或肠胃外给予治疗冠状病毒感染的方法，所述冠状病毒感染包括严重急性呼吸道综合征和猪传染性肠胃炎病毒感染。尽管做出了这些努力，但尚未开发出用于通过吸入进行肺部递送以治疗呼吸系统疾病或病症的氯硝柳胺的可溶性液体制剂。此外，尚未开发出用于通过吸入进行肺部递送以治疗病毒感染、或者病毒疾病或病症的氯硝柳胺的液体制剂。这样的制剂将通过高渗透性和大的肺表面积，以无创的方式以更准确的剂量有利地将药物递送给患者。
4.因此，本发明的目的是提供一种尤其是以准确、有效且患者友好的方式用于如下的治疗的方法：受试者中的呼吸系统疾病、紊乱或病症，或者病毒感染，或病毒疾病、紊乱或
病症的方法。基于以下的发明描述、实施例和权利要求，本发明的进一步目的将变得清晰。


技术实现要素：

5.在第一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的方法，所述方法包括通过吸入将处于雾化形式的医学活性液体给予所述受试者的步骤，其中，所述医学活性液体包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐，并且其中，使用吸入装置以雾化形式给予所述医学活性液体。
6.在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体，其中，使用吸入装置通过吸入以雾化形式将所述医学活性液体给予所述受试者。
7.在另一方面，本发明提供了氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的医学活性液体中的用途，其中，使用吸入装置通过吸入以雾化形式将所述医学活性液体给予所述受试者。
8.在又一方面，本发明提供了吸入装置用于预防或治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的用途，其中，使用吸入装置以雾化形式给予所述医学活性液体，并且其中，所述医学活性液体包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐。
附图说明
9.图1示出了首次使用之前的可在本发明的方法中使用的吸入装置的实施方式；
10.图2示出了类似于图1的吸入装置但无出口阀的吸入装置；
11.图3示出了具有填充的泵送室的图1的实施方式；
12.图4示出了图1的吸入装置在首次致动过程中的情况；
13.图5示出了首次致动结束时的情况；并且
14.图6示出了重新填充泵送室后的情况；
15.图7示出了实施例1的平均粒度分布结果。
16.图8示出了实施例2的平均粒度分布结果。
17.图9示出了实施例3的平均粒度分布结果。
18.图10示出了实施例1-实施例3的平均粒度分布结果的叠加。
具体实施方式
19.在第一方面，本发明提供了一种治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的方法，所述方法包括通过吸入向所述受试者给予处于雾化形式的医学活性液体，其中，所述医学活性液体包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐，并且其中，使用吸入装置以雾化形式给予所述医学活性液体。
20.在第二个方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体，其中，使用吸入装置通过吸入向所述受试者给予处于雾化形式的医学活性液
体。
21.本文所用的术语“治疗”是指将化合物或组合物给予受试者，以至少改善、减轻或阻抑受试者经受的感染、疾病、紊乱或病症的现有征象或症状。
22.本文所用的术语“预防”是指预防性地将配方给予不表现出感染、疾病、紊乱或病症的征象或症状，但在缺乏预防的情况下被预期或预计可能会表现出这种征象或症状的受试者。预防性治疗可以至少减轻或部分改善预期的症状或征象。
23.本文所用的术语“有效量”是指足以预防所治疗病症的症状发生、或阻止症状恶化、或治疗并缓解或至少减轻症状严重程度的相关化合物或组合物的给予量。有效量将以本领域技术人员所理解的方式随着患者的年龄、性别、体重等而变化。
24.本文所用的术语“受试者”或“个体”或“患者”可以是指期望对其进行治疗的任何受试者、尤其是脊椎动物受试者、并且甚至更特别是哺乳动物受试者。合适的脊椎动物包括但不限于灵长类动物、禽类、家畜动物(例如羊、牛、马、驴、猪)、实验室试验用动物(例如，兔、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、伴侣动物(例如猫、狗)和圈养的野生动物(例如狐狸、鹿、澳洲野狗)。优选的受试者、个体或患者是人。
25.本文所用的术语“医学活性”是指具有药理学活性的化合物，其改善与如下相关的症状：呼吸系统疾病、紊乱或病症，或者病毒感染，或者病毒疾病、紊乱或病症。
26.后续描述中提供了进一步的定义。
27.为了避免疑问，应注意的是，如下所述的本发明的所有实施方式和特征以及它们的组合，无论被作为“具体”、“特定”、“优选”、“有利”提及或以其它方式提及，均可指如上所概述以及如下额外描述的本发明的所有方面。
28.本文所用的术语“氯硝柳胺”是指国际纯粹与应用化学联合会(iupac)名称为5-氯-n-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺的化合物，并且具有化学文摘社(cas)号[50-65-7]。氯硝柳胺的分子量为327.12g/mol，并具有以下结构：
[0029][0030]
术语“氯硝柳胺”还包括氯硝柳胺的任何药学上可接受的盐。
[0031]
本发明提供了一种用于治疗或预防受试者中的呼吸系统疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的方法，以及用于所述用途的医学活性液体。在一些具体方面，呼吸道疾病可以是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(copd)。在其它具体方面，所述疾病、紊乱或病症与病毒感染相关、由病毒感染引起、或者通过病毒感染介导，所述病毒感染例如冠状病毒感染，或尤其是由严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov-2)引起的疾病covid-19。
[0032]
一般而言，根据本发明的病毒疾病、紊乱或病症可以由病毒感染引起或造成，并且可以是免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾脏系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病、紊乱或病症，或者可以是由病毒病原体引起或与之相关的癌症或其它恶性肿瘤。根据本发明，病毒疾病也可以是对抑制病毒复制有反应的病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症。
[0033]
更具体地说，本文所指的病毒疾病、紊乱或病症可以由病毒感染引起或由病毒感染造成，并且可以是免疫系统疾病、紊乱或病症，炎症性疾病、紊乱或病症，或自身免疫性疾病、紊乱或病症，心血管系统疾病、紊乱或病症，癌症、肿瘤或其它恶性肿瘤，肾脏系统疾病、紊乱或病症，胃肠道疾病、紊乱或病症，呼吸系统疾病、紊乱或病症，内分泌系统疾病、紊乱或病症和/或中枢神经系统(cns)疾病、紊乱或病症。
[0034]
在具体实施方式中，呼吸道疾病、紊乱或病症是炎症性疾病、紊乱或病症，可选地由病原体引起或引发，例如由下面详细描述的病毒感染引起或引发。
[0035]
在进一步的具体实施方式中，呼吸道疾病、紊乱或病症由病原体引起或与病原体相关。通常，所述病原体选自于由病毒、细菌、原生物、蠕虫、真菌和能够感染哺乳动物的其它生物体组成的组。
[0036]
然而，在进一步的具体实施方式中，根据本发明治疗或预防的呼吸道疾病、紊乱或病症或者病毒疾病、紊乱或病症由病毒感染造成。
[0037]
根据这些具体实施方式，根据本发明的方法和用于所述用途的医学活性液体允许治疗患者或受试者中的病毒感染。这种病毒感染可以选自于多种病毒感染，包括冠状病毒、流感病毒(例如h1n1流感或禽流感h5n1)、鼻病毒(例如人类鼻病毒(hrvs))、腺病毒(例如人类腺病毒(hadv))、严重急性呼吸综合征病毒(sars)(例如严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov或sars-cov-2))、中东呼吸综合征病毒(例如中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)、寨卡病毒(zikv)、日本脑炎病毒(jev)、丙型肝炎病毒(hcv)、埃博拉病毒(ebov)、基孔肯雅病毒(ch1kv)和epstein-barr病毒(ebv)。然而，在具体实施方式中，待通过本发明的方法预防或治疗的病毒感染是冠状病毒感染。在一些实施方式中，病毒感染是肺部感染，诸如下呼吸道感染(例如肺炎)。
[0038]
在进一步的具体实施方式中，待通过根据本发明的方法和根据本发明的用于所述用途的医学活性液体预防或治疗的病毒感染是sars-cov或sars-cov-2病毒感染。sars-cov-2病毒感染被认为是大规模流行疾病covid-19的病因。因此，在具体实施方式中，根据本发明的方法和用于所述用途的医学活性液体允许治疗被诊断为患有covid-19的受试者或患者中的病毒感染和/或与这种病毒感染相关的疾病、紊乱或病症，或由这种病毒感染引起的疾病、紊乱或病症。
[0039]
如上所述，在进一步的具体实施方式中，根据本发明的待治疗或预防的疾病、紊乱或病症是下呼吸道感染，其影响受试者(特别是人)的下呼吸道的至少一部分，例如受试者或患者的一个肺或两个肺(例如肺炎)。根据这些实施方式，呼吸道疾病、紊乱或病症可以是肺部疾病、紊乱或病症，而术语“肺部”意味着这种疾病会影响受试者或患者的一个或两个肺，或者与受试者或患者的一个或两个肺有关。在一些实施方式中，呼吸道疾病、紊乱或病症或者病毒疾病、紊乱或病症可能由病毒感染引起或造成。
[0040]
具体而言，根据本发明的待治疗或预防的病毒疾病、紊乱或病症是严重急性呼吸综合征(sars)，更具体地是sars-cov-2病毒感染。
[0041]
在具体实施方式中，如上所述，待通过根据本发明的方法进行治疗的受试者优选是人或温血动物，尤其是人。在病毒感染或由这种病毒感染引起的疾病、紊乱或病症的情况下，所述受试者被诊断为患有病毒感染，诸如冠状病毒感染，尤其是由sars或mers冠状病毒引起的病毒感染。在进一步的具体实施方式中，所述受试者被诊断为患有covid-19。
[0042]
在进一步的具体实施方式中，根据本发明的待治疗或预防的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒疾病、紊乱或病症可以是由病原体(尤其是病毒病原体)初次感染导致或引起的疾病、紊乱或病症。这种呼吸道或病毒疾病、紊乱或病症包括但不限于由诸如因冠状病毒(例如sars-cov或sars-cov-2)感染引起的肺炎等感染引起的炎症或信息过程。
[0043]
根据本发明的方法包括通过吸入将处于雾化形式的所述医学活性液体给予受试者的步骤，其中，所述医学活性液体包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐，并且其中，使用吸入装置以雾化形式给予所述医学活性液体。
[0044]
在具体实施方式中，根据本发明的待给予并被包含在医学活性液体中的抗病毒有效物质是氯硝柳胺或其药学上可接受的盐。不受任何理论的约束，在进一步的实施方式中，待给予并被包含在医学活性液体中的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐可抑制sars-cov或sars-cov-2复制。在进一步的实施方式中，待给予并被包含在医学活性液体中的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐可以抑制sars-cov或sars-cov-2的细胞病变效应(cpe)。
[0045]
在一些实施方式中，氯硝柳胺作为药学上可接受的盐给予。示例性的，非限制性的药学上可接受的盐包括2-氨基乙醇盐(也称为贝螺杀)和哌嗪盐。在其它实施方式中，氯硝柳胺作为溶剂化物给予。在一些具体实施方式中，溶剂化物可以包含一个或多个溶剂分子，例如一个或多个水或醇分子。在一些实施方式中，盐形式(例如氯硝柳胺的2-氨基乙醇盐或氯硝柳胺的哌嗪盐)是中性分子，也可以被视为溶剂化物。
[0046]
在一些实施方式中，氯硝柳胺或其药学上可接受的盐可以作为例如根据本发明的以雾化形式给予的医学活性液体使用。然而，在替代实施方式中，待通过根据本发明的方法给予并包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体、或者换句话说液体药物组合物优选被配制为适合于且适用于吸入使用的组合物，换句话说可以被雾化或气雾化以用于吸入并且对于受试者(特别是人)的吸入而言在生理学上可以接受的组合物。
[0047]
根据本发明的通过吸入给予的医学活性液体或药物组合物可处于分散体的形式，例如具有液体连续相和固体分散相的悬浮剂，或处于溶液的形式。在一些实施方式中，医学活性液体或药物组合物处于溶液形式，其中，氯硝柳胺基本上溶解在溶液中。在一些实施方式中，通过吸入将氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的溶液给予受试者，以治疗呼吸道疾病、紊乱或病症。在其它实施方式中，通过吸入将氯硝柳胺的溶液或固体分散剂给予受试者，以治疗病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症。在其它实施方式中，通过吸入将氯硝柳胺的溶液给予受试者，以治疗病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症。
[0048]
在一些实施方式中，医学活性液体可包含溶剂，或换句话说，包含液体载体作为溶剂或连续相。在许多情况下，合适的溶剂或液体载体可以是仅包含水的水性溶剂系统，或至少水是被包含在医学活性液体中的溶剂之一，其任选地与适合于雾化且吸入性给予受试者、尤其是人受试者或患者的其它生理学上可接受的溶剂组合。进一步的生理学上可接受的溶剂包括但不限于醇，特别是具有2至4个碳原子、或优选2个或3个碳原子的醇，诸如乙醇、丙醇或异丙醇，或诸如乙二醇、丙二醇、丙三醇等多元醇，诸如半氟化烷烃等亲脂性液体。在一些实施方式中，医学活性液体包含100％的乙醇。在其它实施方式中，医学活性液体包含70vol％:30vol％的乙醇:乙二醇。在其它实施方式中，医学活性液体包含70vol％:25vol％:5vol％的乙醇:乙二醇:水。
[0049]
在一些实施方式中，医学活性液体的溶剂系统或液体载体可能包含如上所述的
醇，尤其是乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇或丙二醇作为唯一溶剂或主要溶剂，例如100wt％的醇。在这些情况下，也可以存在水作为共溶剂，例如，乙醇溶剂系统以例如至多约80wt％、或至多约50wt％、或至多约10wt％或更少的量包含水，或在其它情况下，乙二醇或丙二醇包含例如至多约80wt％、或至多约50wt％、或至多约10wt％或更少的水。在进一步的实施方式中，医学活性液体可以包含醇溶剂和水的混合物，所述醇溶剂例如乙醇、诸如乙二醇等二元醇，其中，醇(优选乙醇)优选以至少60vol％或至少65vol％或75vol％的量作为主要溶剂，二元醇(优选乙二醇)的量为至少35vol％或至少30vol％或至少25vol％，其中，以完成医学活性液体或者更具体地医学活性液体的溶剂系统的组成所需的量加入水。
[0050]
在一些实施方式中，包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体以约1μl、2μl、5μl、10μl或15μl或至少约20μl、25μl、30μl或50μl的量分配。在一些实施方式中，氯硝柳胺或其药学上可接受的盐以约15μl的量分配。在一些实施方式中，医学活性液体中的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的浓度选自于约0.10μg/μl至约15μg/μl、或约1μg/μl至约10μg/μl的范围，例如约0.10μg/μl、0.25μg/μl、0.5μg/μl、1μg/μl、2μg/μl、3μg/μl、4μg/μl、5μg/μl、6μg/μl、7μg/μl、8μg/μl、9μg/μl或10μg/μl。在一些实施方式中，医学活性液体中的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的浓度为约8μg/μl、9μg/μl或10μg/μl。在其它实施方式中，医学活性液体中的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的浓度为约8μg/μl至约9μg/μl。在其它实施方式中，医学活性液体中的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的浓度为约8.08μg/μl、8.23μg/μl或8.75μg/μl。
[0051]
在一些实施方式中，氯硝柳胺或其药学上可接受的盐以每次激活约100μg至约150μg的量分配。在其它实施方式中，氯硝柳胺或其药学上可接受的盐以每次激活约120μg至约135μg的量分配。在其它实施方式中，氯硝柳胺或其药学上可接受的盐以每次激活约120μg至约130μg的的量分配。
[0052]
在进一步的实施方式中，医学活性液体或液体药物组合物任选地可包含适用于吸入性使用的一种或多种生理学上可接受的辅料。可以在医学活性液体或液体组合物中使用的辅料包括但不限于调节或控制溶液的ph的一种或多种缓冲剂、螯合剂、盐(例如氯化钠)、掩味剂、表面活性剂、脂质、抗氧化剂和可用于增强或改善溶解度的共溶剂。
[0053]
合适的辅料对于技术人员而言是已知，并在例如标准药典(诸如u.s.p.或ph.eur.)或rowe等编著的药用辅料手册，第六版；the pharmaceutical press and the american pharmaceutical association：2009中进行描述。
[0054]
复水后适合作为缓冲剂用于调节当前的药物组合物的ph的示例性化合物包括例如磷酸二氢钠二水合物和/或磷酸氢二钠十二水合物；氢氧化钠溶液；钠、钙或镁的碱式盐，诸如例如柠檬酸盐、磷酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、乳酸盐等；氨基酸；酸式盐，诸如磷酸氢盐或磷酸二氢盐，尤其是它们的钠盐，此外，还包括有机酸和无机酸，诸如例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、色甘酸、乙酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、赖氨酸、蛋氨酸、钠或钾的酸性磷酸氢盐等，以及如上所述的另外的缓冲液系统。在进一步的具体实施方式中，根据本发明的待雾化和给予的医学活性液体可包含一种或多种进一步的辅料，所述辅料选自螯合剂，例如依地酸二钠二水合物、edta钙钠，优选依地酸二钠二水合物。
[0055]
在又进一步的具体实施方式中，根据本发明的待雾化和给予的医学活性液体可包含一种或多种防腐剂和/或抗氧化剂。合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵(bac)、对羟基
苯甲酸酯(诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、苯甲酸钠、山梨酸及其盐。在具体实施方式中，根据本发明的待雾化和给予的医学活性液体包含苯扎氯铵作为防腐剂。合适的抗氧化剂包括但不限于丁羟甲苯(bht)、维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄酯等。
[0056]
在根据本发明的待给予的包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体中可以包含的进一步的辅料包括但不限于磷脂酰胆碱，诸如二月桂酰磷脂酰胆碱(dlpc)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dtpa)、二亚乙基三胺五乙酸、氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)和大豆磷脂酰胆碱(spc)。
[0057]
在进一步的实施方式中，通过吸入给予至有需要的受试者的包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体可额外包含至少一种另外的医学活性化合物或活性药物成分(api)。
[0058]
由医学活性液体包含并待给予至有需要的患者或受试者的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的量可以根据常规实验确定，这对于本领域技术人员是已知的。
[0059]
根据本发明的方法给予的包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体可以使用在下面进一步详细描述的吸入器或吸入装置以1个单一剂量或以多个分开的剂量给予，诸如每天1剂至约6剂或4剂，或者每天2剂或3剂。
[0060]
根据本发明，使用吸入装置以雾化形式将包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体给予有需要的受试者。就待给予的医学活性液体而言，本文所用的术语“处于雾化形式”是指医学活性液体以气溶胶的形式存在，其中，包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体以分散在空气或作为连续相的其它的推进剂中的液滴或细小分散的颗粒的形式存在。
[0061]
在具体实施方式中，这种气溶胶具有可呼吸性颗粒或液滴，所述颗粒或液滴的质量中值空气动力学直径(如通过激光衍射测量的)优选分别不超过约10μm，尤其是不超过约7μm，或者不超过约5μm。
[0062]
在进一步的具体实施方式中，将由医学活性液体包含的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐给予至受试者的肺部，特别是以包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的可呼吸性气溶胶的形式。
[0063]
在进一步的具体实施方式中，根据本发明的方法待给予的医学活性液体可能基本不含推进剂，例如氢氟烷(hfa)推进剂。
[0064]
根据本发明，使用吸入装置将包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体给予有需要的受试者。本文所用的术语“吸入装置”在最广泛的意义上被理解为是指允许并适用于医学活性液体在吸入性给予(优选通过口腔吸入)中的雾化的装置。这种吸入装置的实例是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于例如，定量吸入器(mdi)、雾化器、振动网吸入器和软雾吸入器(smi)。用于包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体的给予的合适的吸入器的示例性实施方式例如在“inhalation drug delivery devices:technology update”，medical devices:evidence and research，2015：8 131-139；或“recent advances in in aerosolized drug delivery”a.chandel等，biomedicine&pharmacotherapy，第112卷，2019年4月，108601(https://doi.org/j.biopha.2019.108601)，或在“pharmaceutical inhalation aerosol technology”，第三
版，a.j.hickey等，2019年5月1日中进行描述，它们各自的内容均通过引用以其整体并入本文。
[0065]
在具体的实施方式中，可以使用手持吸入装置实施含有氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体通过吸入进行的这种雾化和给予。
[0066]
在进一步的具体实施方式中，可用于给予包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体的吸入装置是软雾吸入器。在具体实施方式中，本文中使用的术语“软雾吸入器”是指用于具有低速雾化性能的液体配方的非电气化的移动吸入装置。在进一步的具体实施方式中，这种吸入装置或更具体地这种软雾吸入器包含在下面进行详细描述的、用于医学活性液体的雾化/气溶胶化的至少一个冲击式喷嘴。
[0067]
合适的吸入装置是已知的，例如，如吸入器(boehringer ingelheim)；振动膜雾化器，例如(pari)，雾化器例如philips innospire go)等。
[0068]
进一步的示例性的合适的吸入装置是已知的，例如，来自文献ep0627230b1，其内容通过引用以其整体并入本文。该示例性吸入装置的必需组件是：其中含有待气溶胶化的医学活性液体的储库；用于产生对于雾化而言足够高的压力的泵送装置；以及处于喷嘴形式的气雾化装置。通过泵送装置，液体以离散量(即非连续地)从储库中抽取，并供给喷嘴。泵送装置工作而无需推进剂，并机械性地产生压力。
[0069]
文献wo 91/14468al中描述了合适的吸入装置的进一步示例性实施方式，其内容通过引用以其整体并入本文。在这样的装置中，连接至外壳的泵送室中的压力通过可移动的空心活塞的移动产生。该活塞可移动地设置在固定的圆筒或泵送室内。空心活塞的入口(上游设置的)流体连接至储库内部(储库管道截面)。它的(下游设置的)尖端通向泵送室。此外，在活塞的尖端内侧内设置止回阀，阻止液体逆流入储库。
[0070]
如上所述的软雾吸入器已被证明是非常有效的工具，用于将医学活性液体或组合物或其中包含的药物活性化合物提供至患者或有需要的受试者的肺部中。这种软雾吸入器通常包括一个或多个冲击式喷嘴。这种冲击式喷嘴适用于排出至少两股相对的液体射流，进而碰撞并分解成待雾化的医学活性液体的小的气溶胶液滴。单个喷嘴或多个喷嘴通常牢固地固定至吸入装置的外壳的朝向使用者的侧，以使得当使用该装置时，其相对于外壳、或者至少相对于外壳朝向使用者(例如患者)的侧或部分是固定的或不可移动的。
[0071]
适合于包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体的给予的这种软雾吸入器的具体实施方式在例如国际专利申请wo2018/197730a1中进行描述，其内容通过引用以其整体并入本文。然而，应当注意的是，本文描述的吸入器装置只是待根据本发明使用的合适的吸入器装置的一个实例，因此，不应将其解释为在任何方面对本发明范围的限制。
[0072]
在本发明的具体的实施方式中，可以用于给予包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体的吸入装置是用来递送用于吸入疗法的雾化的医学活性气溶胶的手持吸入装置，所述装置包括：
[0073]
(a)具有朝向使用者的侧的外壳；
[0074]
(b)冲击式喷嘴，用于通过至少两股液体射流的碰撞来产生雾化的气溶胶，所述喷嘴被牢固地固定至外壳的朝向使用者的侧，从而相对于外壳是固定的；
[0075]
(c)设置在所述外壳内的流体储库；以及
[0076]
(d)设置在所述外壳内的泵送单元，所述泵送单元具有
[0077]-流体连接至所述流体储库的上游端；
[0078]-流体连接至所述喷嘴的下游端；
[0079]
其中，所述泵送单元适用于将流体从所述流体储库泵送至所述喷嘴；
[0080]
其中，所述泵送单元进一步包括：
[0081]
(i)具有上游端的升流管，其中，所述升流管
[0082]-适用于在所述泵送单元中充当活塞，并且
[0083]-被牢固地固定至所述外壳的朝向使用者的侧，从而相对于所述外壳是固定的；以及
[0084]
(ii)位于所述升流管的上游的空心圆筒，其中，所述升流管的所述上游端插在所述圆筒中，使所述圆筒可在所述升流管上纵向移动；
[0085]
(iii)可锁定工具，用于在锁定时储存势能，并用于在解锁时释放所储存的能量，所述工具被设置在所述圆筒外侧并机械性地偶联至所述圆筒，从而使得解锁所述工具引起所述圆筒向所述泵送单元的所述下游端的推进式纵向移动。
[0086]
在具体的实施方式中，这种优选的吸入装置包括具有朝向使用者的侧的外壳，用于通过至少两股液体射流的碰撞生成雾化的气溶胶的冲击式喷嘴，设置在外壳内的流体储库以及设置在外壳内的泵送单元。喷嘴可以被牢固地固定至外壳的朝向使用者的侧，从而相对于外壳是固定的。泵送单元可能具有流体连接至流体储库的上游端，以及流体连接至喷嘴的下游端。此外，泵送单元适用于将流体从流体储库泵送至喷嘴，并且它包含适用于在泵送单元中充当活塞的升流管、空心圆筒和用于储存势能的可锁定工具。升流管优选被牢固地固定至外壳的朝向使用者的侧，从而相对于外壳是固定的。空心圆筒位于升流管的上游，并且将升流管的上游端插入圆筒中，以使圆筒可在升流管上纵向移动。可锁定工具通常在锁定时能够储存势能，并适用于在解锁时释放所储存的能量。可锁定工具设置在圆筒外部并以如下方式机械性地偶联至圆筒，解锁该工具引起圆筒向泵送单元的下游端的推进式纵向移动。
[0087]
如本文所用，手持吸入装置是移动装置，其可以一只手便利地握住，并且其适合于递送雾化的医学活性气溶胶以用于吸入疗法。为了适合于吸入疗法，该装置必须能够排出医学活性气溶胶，其粒子大小是可吸入的，即足够小以至被患者或如上所述的使用者的肺部吸入。通常，可吸入粒子的质量中值空气动力学直径分别不超过约10μm，尤其是不超过约7μm，或者不超过约5μm。在这方面，吸入装置实质上不同于用于口服或鼻腔给予而排出喷雾的装置，例如在us2004/0068222a1中公开的，将其内容通过引用以其整体并入本文。
[0088]
在一些实施方式中，包含氯硝柳胺的雾化的医学活性液体的平均粒度分布在dv10下为约1.0μm至约3.0μm。在另外的实施方式中，包含氯硝柳胺的雾化的医学活性气溶胶的平均粒度分布在dv50下为约2.0μm至约5.0μm。在又一实施方式中，包含氯硝柳胺的雾化的医学活性气溶胶的平均粒度分布在dv90下为约3.0μm至约10.0μm。术语“dv10、dv50和dv90”是指如下的以微米(μm)计的最大粒径，在该处分别存在着样品体积的10％、50％和90％。
[0089]
可以在本发明的方法中使用的吸入装置能够递送雾化的气溶胶。如本文所用，气溶胶是具有至少两个相的系统：气态的连续相，并且其包含处于小液滴形式的分散的液相。可选地，液相本身可以表示液体溶液、分散液、悬浮液或乳液。
[0090]
对于生成雾化的气溶胶而言重要的是合适的喷嘴。根据本发明，喷嘴优选是冲击式的。这意味着喷嘴适用于排出至少两股相对的液体射流，从而碰撞并分解成小的气溶胶液滴。喷嘴可以牢固地固定至吸入装置的外壳的朝向使用者的侧，以使得当使用该装置时，其相对于外壳、或者至少相对于朝向使用者(例如患者)的外壳的侧或部分是固定的或不可移动的。
[0091]
可被设置在外壳内的流体储库优选适用于容纳或储存医学活性液体，从该医学活性液体通过吸入装置生成并递送雾化的气溶胶。
[0092]
还设置在外壳内的泵送单元优选适用于充当活塞泵(也称为柱塞泵)，其中，升流管充当活塞或柱塞，其在空心圆筒内纵向移动。空心圆筒中的升流管的上游端移动的内部段可形成泵送室，该泵送室具有可变体积，取决于升流管相对于圆筒的位置。
[0093]
提供泵送室的空心圆筒可直接或间接(例如通过任选的储库管(或储库管段))地与流体储库流体连接。同样，升流管(其朝向储库的内端(上游端)可以在空心圆筒中被接收)在其下游端或外端处可直接或间接地以液封方式流体连接至喷嘴。
[0094]
在这一上下文中，表述“空心圆筒”是指空心的部件或构件，从这种意义上说，它包含具有圆柱形状的内部空隙、或具有圆柱形空间的区段。换句话说，并且正如可应用于其它类型的活塞泵一样，它不需要各个部件或构件的外部形状均是圆柱形的。此外，表述“空心圆筒”不排除各个部件或构件的操作状态，其中“空心”空间可以用材料填充，例如，待雾化的液体。
[0095]
如本文所用，纵向移动是沿着空心圆筒的主轴的移动，而推进式移动是部件以下游(或前进)方向进行的移动。
[0096]
在一些实施方式中，本发明的吸入装置的泵送单元的升流管设置在圆筒的下游，并优选将其牢固地固定至外壳的朝向使用者的侧，从而相对于外壳是固定的、或至少相对于包含外壳的朝向使用者的侧的外壳的部分是固定的。为了避免疑问，本文上下文中的牢固地固定是指直接或间接(即通过一个或多个连接部件)固定，从而防止各个部件之间的相对运动。由于喷嘴相对于外壳或外壳的各个部分也是固定的，升流管相对于喷嘴也是固定的，并且泵送作用受到空心圆筒的纵向移动的影响。设置在相对于升流管的上游位置的圆筒的推进式移动引起泵送室体积减小，并且圆筒的推斥式移动引起体积增加。换句话说，升流管保持其相对于外壳的位置，而空心圆筒可以改变其相对于外壳的位置，并且尤其是沿着外壳的纵轴，以使得可移动的圆柱形构件中执行固定的升流管的圆筒内活塞式移动。
[0097]
这种设置不同于依赖泵送单元的其它冲击式吸入装置，其升流管位于上游位置且其圆柱形构件位于下游位置，其中升流管是可移动的，并且圆柱形构件被固定至外壳，如在us2012/0090603a1中所公开的，将其内容通过引用以其整体并入本文。然而，应注意的是，具有这种类型的泵的吸入装置还可适合用于将吸入给予的根据本发明方法的医学活性液体雾化。
[0098]
所描述的优选吸入装置的关键优势在于，泵送室和流体储库之间的通道关于其尺寸可以被更少受限地设计。例如，它可以容纳明显更大的入口阀(也称为止回阀)，这更容易制造，因为它不必被包含在狭窄的升流管中。取而代之的是，该设置允许使用止回阀，其大小仅受限于外壳的内部尺寸或用于储存势能的工具的尺寸。换句话说，阀、升流管以及储库管(如果使用)的直径不需要相互匹配。此外，由于不需要将可移动的活塞连接至流体储库，
因此可以独立于可移动的组件(即空心圆筒)对提供与储库的流体连接的组件进行设计，从而使单个部件被改造以适配它们各自的功能。在这方面，所述泵设置提供了更高的设计灵活性，因为可移动的空心圆筒由于其稳健的结构和尺寸，比不那么稳健的可移动升流管提供了更好的机会来设计与储库的机械性地稳定连接。同样，空心圆筒和流体储库之间的连接可以被设计具有较大直径，从而使较高的流速和流体粘度变得可行。此外，可以将对储库的支撑集成到包括圆筒的任何组件中。此外，用于储库压力平衡的任何排气口都可以从储库本体本身移开至连接件，该连接件在储库和空心圆筒之间形成界面，从而便于构造并避免了提供本质上“开放”的储库本体的必要性。
[0099]
如前所述，用于储存势能的可锁定工具可适用于在其锁定状态下储存能量，并在解锁时释放所储存的能量。该工具可与空心圆筒机械性地偶联，以使得解锁该工具时引起圆筒向泵送单元的下游端的推进式纵向移动。在这一移动过程中，圆筒的内部体积，即泵送室的体积减小。反之亦然，当用于储存势能的工具处于锁定状态时，空心圆筒位于其最上游位置，其中泵送室的体积最大。锁定状态也可以被视为始发状态。当用于储存能量的工具的状态从解锁变为锁定状态(可以称为启动装置)时，空心圆筒会实施推斥的纵向移动，即从其最下游位置朝着其最上游位置进行。泵送周期通常由圆筒的两次后随和相反的移动组成，圆筒从其最下游位置开始移动至其最上游(或启动)位置并(由用于储存势能的工具驱动，现在释放其能量)回到最下游的位置。
[0100]
在所述吸入装置的优选实施方式之一中，泵送单元是高压泵送单元，并且在至少约50bar的压力下适用于操作或排出流体。在其它的优选实施方式中，泵送单元的操作压力分别为至少约10bar、或至少约100bar、或约2bar至约1,000bar、或约50bar至约250bar。如本文所用的，操作压力是泵送单元将流体(尤其是药物活性成分的医学活性液体、诸如可吸入性水性液体配方)从其泵送室沿下游方向排出、即向着喷嘴朝向排出的压力。在这种情况下，表述“适用于操作”是指泵送单元的组件在材料、尺寸、表面质量和光洁度方面进行选择，以便能够在规定的压力下操作。
[0101]
此外，这种高压泵送单元意味着用于储存势能的工具能够储存和释放足够量的能量，以用获得相应的压力的力来驱动圆筒的推进式纵向移动。
[0102]
用于储存势能的工具可以被设计为拉簧或压簧。或者，除了金属或塑料本体外，还可以将气态介质或利用磁力的材料用作储能的工具。通过压紧或拉紧，可以将势能供给至工具。该工具的一端在外壳处或外壳中的适当位置被支撑；因此，这一端本质上是不动的。以另一端连接至提供泵送室的空心圆筒；因此，这一端实质上是可移动的。载入足够量的能量后，可将工具锁定，从而可以储存能量直至发生解锁。解锁后，工具将势能(例如弹簧能量)释放至具有泵送室的圆筒，然后将其驱动以执行(在这种情况下为纵向)移动。通常，能量释放是突然发生的，从而使得在显著量的流体排出之前，可以在泵送室内建立高压，这引起压力降低。事实上，在喷射阶段的大部分期间，由用于储存势能的工具传递的压力和已经排出的液体的量之间存在平衡。因此，在此阶段，液体的量基本上保持恒定，这对于利用使用者的手动力进行排放的装置是显著的优势，例如在文献us 2005/0039738 a1、us 2009/0216183 a1、us 2004/0068222a1或us 2012/0298694a1中描述的装置，将它们各自的内容通过引用以其整体并入本文，因为手动力取决于单个使用者或患者，并且很可能在喷射阶段发生很大变化，导致不均匀的液滴形成、大小和量。与现有技术相反，根据本发明的工具
保证了吸入装置传送高度可重现的结果。
[0103]
用于储存势能的工具也可以以高度施压的气体容器的形式提供。通过其适当的设置和可重复的间歇性激活(打开)，可以将储存在气体容器中的能量的一部分释放到圆筒内。可以重复此过程，直到剩余的能量不足以再次在泵送室内建立期望的压力。此后，必须对气体容器进行再填充或交换。
[0104]
在一个优选的实施方式中，用于储存势能的工具是在偏转状态下载荷至少为10n的弹簧。在特别优选的实施方式中，用于储存势能的工具是由钢制成的压缩弹簧，在其偏转状态下的载荷为约1n至约500n。在其它的优选实施方式中，在其偏转状态下，来自钢的压缩弹簧的载荷为约2n至约200n、或约10n至约100n。
[0105]
可在本发明的方法中使用的吸入装置优选适用于以不连续的方式(即，以离散单位的形式)递送雾化的医学活性气溶胶，其中，每个泵送周期递送一个单位。在这方面，该装置不同于常见的雾化器，例如喷射雾化器、超声雾化器、振动网雾化器或电流体动力雾化器，其通常会在数秒钟至高达数分钟的时间段内连续产生并递送雾化的气溶胶，使得气溶胶需要多次连续的呼吸动作以被患者或使用者吸入。取而代之的是，适合用于根据本发明的医学活性液体的给予的吸入装置优选适用于生成并排出离散单位的气溶胶，其中，每个单位对应于流体(即医学活性液体)的量(即体积)，该量通过泵送单元在一个泵送周期内泵送至喷嘴，在喷嘴处将其立即气溶胶化并递送至使用者或患者。反之亦然，通过泵送单元在一个泵送周期中泵送的医学活性液体的量决定了患者每次给药接收的药学活性剂的量。因此，泵送单元精确地、可靠地并且可重复地操作对于达到期望的治疗效果而言是非常重要的。发明人发现，并入如上所述的泵送单元的吸入装置的特别有利的地方在于，它确实表现出高的精度和可重复性。
[0106]
在一个优选的实施方式中，以一个单位含有单剂的药物(即，医学活性液体的雾化的气溶胶)，即，在一个单一泵送周期中从泵送单元递送至喷嘴用于生成气溶胶的体积。在这种情况下，使用者或患者将启动并使装置致动仅一次，并以一次呼吸动作吸入每次给药(即，每次给药事件)释放的气溶胶。
[0107]
在另一个优选的实施方式中，单剂的药物由两单位的气溶胶组成，并因此需要两个泵送周期。通常，使用者或患者会启动装置，使它致动，从而释放并吸入一单位气溶胶，然后重复该过程。或者，三个或更多个气溶胶单位也可构成单剂。
[0108]
通过泵送单元在一个泵送周期中泵送的流体(例如，医学活性液体)的体积优选在约2μl至约150μl的范围内。特别是，该体积的范围可分别为约0.1μl至约1,000μl、或约1μl至约250μl。这些体积的范围与由吸入装置产生的一单位气溶胶中包含的液相的体积接近，也许具有由于装置中液体的微小损失而造成的很小差异。
[0109]
在另一个优选的实施方式中，吸入装置的泵送单元包括入口阀，也称为止回阀或入口止回阀，位于空心圆筒中。根据该实施方式，空心圆筒的内部空间(即泵送室)经由入口止回阀与流体储库流体相连。入口阀使得液体能够流入泵送室中，但防止液体逆流至流体储库或逆流入流体储库。入口阀的位置可以处于圆筒的上游端或上游端附近，从而使空心圆筒的几乎整个内部体积作为泵送室发挥功能。或者，它可以更集中地沿空心圆筒的(纵向)主轴定位，以定义圆筒的上游段和下游段，上游段为入口阀门的上游，并且下游段为阀门的下游。在这种情况下，泵送室位于下游段。
[0110]
如所述的，有利效果之一是可以在该位置(即在泵送室的上游端)容纳具有相对大的尺寸的入口阀。这是特别有利的，因为它允许阀内的流体导管具有大的尺寸，从而实现高的流体速度，在吸入装置启动过程中，高的流体速度转化为泵送室的快速填充。此外，使用具有比用于吸入的普通液体配方更高粘度的液体(比如可溶性活性成分的高浓度溶液)对于吸入疗法而言变得可行。
[0111]
根据进一步优选的实施方式，入口阀可适用于仅当阀的上游侧和下游侧(即流体储库侧和泵送室侧)之间的压力差高于预定义的阈值才打开，并且只要压力差低于阈值，就保持关闭。在这种情况下使用的术语“压力差”意味着，无论绝对压力值如何，决定是否关闭或打开阀门仅与两侧之间的相对压力差有关。例如，如果上游(储库)侧的压力已经为正(例如，由于热膨胀而引起的1.01bar)，但是下游(泵送室)侧的压力是环境压力(1.0bar，未激活装置)，压力差(此处：0.01bar)低于阈值(例如20mbar)，这使得即使在打开方向上承受正压，阀也可以保持关闭。这意味着例如，当不使用吸入装置时，止回阀保持关闭直到达到阈值压力，从而使储库和泵送室之间的通道保持安全地关闭。阈值压力差的实例处于如下范围：1mbar至1,000mbar、并且更优选约10mbar至500mbar、或者约1mbar至20mbar。
[0112]
当使吸入装置致动时，用于储存势能的工具会将其状态从锁定状态变为解锁状态，能量可得以释放，这引起圆筒执行其推进式纵向移动，泵送室中会建立巨大的压力。这产生明显的压力差(归因于泵送室中的高压和流体储库中显著较低的压力)，该压力差超过压力差的阈值，由此止回阀打开并使得压力室被来自储库的液体填充。
[0113]
可以被设计为以这种阈值压力差进行操作的阀类型是例如预装载有弹簧的球阀。弹簧将球推入其阀座，并且只有当针对弹簧力起作用的压力超过后者时，球阀才会打开。可能会以这种阈值压力差进行操作的其它阀类型(取决于其构造)是鸭嘴阀或瓣阀。
[0114]
这种以阈值压力差进行操作的阀门的优势在于，可以保持储库关闭，直到激活使用吸入装置，从而减少装置运输过程中储库液体的不必要飞溅，或在装置长期储存过程中的蒸发。
[0115]
在进一步优选的实施方式中，可以根据本发明的方法使用的吸入装置进一步包含升流管内或在升流管末端的出口阀，以避免液体或空气从升流管逆流入空心圆筒。在许多情况下，使用这种出口阀将被证明是有利的。通常，升流管的下游端位于喷嘴附近。喷嘴与外部空气流体连接。以气溶胶形式喷射后，从泵送单元递送穿过喷嘴的液体的量通过圆筒的推进式纵向移动而被驱动，必须对泵送室进行重新填充。为此目的，它在升流管中逆滑回其先前的上游位置(即，执行推斥式纵向移动)，以使泵送室的内部体积增加。随之而来的是，在泵送室内产生了负压(有时也称为“低压”)，引起液体从位于泵送室上游的流体储库被吸入泵送室。但是，这种负压也可以通过升流管向下游传导直至喷嘴的外部，并可能引起空气分别通过喷嘴或喷嘴开口被吸进装置。此问题可以通过提供出口阀(也称为出口止回阀)来避免，该阀门朝向喷嘴开口打开，并以相反方向关闭。
[0116]
可选地，出口阀是在低于上述的入口阀的上下文中描述的阈值压力差(并在高于时打开)关闭的类型。如果使用带有弹簧的球阀，则弹簧力必须针对泵送室，以便当泵送室的内压与环境压力之间的差异超过阈值压力差值时，将出口阀打开。这种阀的优势对应于相应的上述的优势。
[0117]
如所述的，可以将出口阀定位于升流管中。或者，吸入装置可包含未集成在升流管
中的出口阀，而是定位于升流管的一端或附近，尤其是在其下游端或附近，例如在升流管和喷嘴之间的分离连接件中。这种实施方式在某些情况下可能是有利的，例如，如果需要直径特别小的升流管时，这使阀门的集成变得困难。通过容纳升流管下游的出口阀，可以使用直径相对大的阀，从而简化对阀门设计的要求。
[0118]
在进一步的替代实施方式中，不存在出口阀。该实施方式可能是可行的，因为冲击式喷嘴的流体通道可能具有相对小的横截面，因此在装置启动过程中，在给定的压力条件下，仅引起较小或非常缓慢的逆流。如果对于特定产品应用而言认为逆流的量是可以接受的，则可以通过避免出口阀来简化吸入器设计。
[0119]
在任何情况下，无论吸入装置被设计具有或没有出口阀，关于其它的装置特征描述的所有其它选项和优选项均可应用于这两个可选的实施方式。
[0120]
在进一步的优选实施方式中，根据本发明的吸入装置包含流体储库，其牢固地附着至空心圆筒，从而可与外壳内的空心圆筒一起移动。这意味着，在泵送周期的每个喷射阶段中，流体储库与空心圆筒一起从初始(“上游”)位置(其中，泵送室具有其最大的内部体积)向末端(“下游”)位置(其中，泵送室的体积是最小的)移动；并且在随后的“启动”步骤中，流体储库与空心圆筒一起返回其初始(“上游”)位置。
[0121]
如本文所使用的，表述“牢固地附着”包括永久性和非永久性(即，可释放的)形式的附着。此外，它包括直接和间接(即，通过一个或多个连接部件)的附着类型。同时，如上所述，“牢固地附着”意味着相应的部分相互固定，以实质性地防止它们彼此的相对移动。换句话说，彼此牢固地附着的两个部分可以仅一起移动，并且对于彼此而言，它们是不可移动的或固定的。
[0122]
其中流体储库牢固地附着至空心圆筒的这种实施方式的优点之一是，它在储库和泵送室之间提供了尽可能小的死区容积。
[0123]
根据替代的实施方式，流体储库通过柔性管状元件流体连接至空心圆筒，并牢固地附着至外壳。根据这个实施方式，储库不会牢固地附着至空心圆筒，并且当圆筒执行其纵向移动时，储库不会与之一起移动。取而代之的是，它牢固地、但可选地是可拆卸地直接或间接附着至外壳或外壳的一部分。这种实施方式的一个优点在于，在解锁用于储存势能的工具时突然释放的能量仅作用于空心圆筒，而不作用于流体储库。在其开始使用时处于其初始状态(完全充满状态)的流体储库具有相对大的质量，这减少了过度使用，在这种情况下可能是特别有利的。空心圆筒的较高加速度将转化为泵送室中的较高的压力。
[0124]
为了避免疑问，本文上文及以下关于其它的装置特征的所有其它选项和优选项均可应用于这两种替代方式，即无论流体储库是否牢固地附着至空心圆筒。
[0125]
在一个实施方式中，流体储库被设计为可折叠的，例如通过柔性或弹性壁的方式。这种设计的效果是，在重复使用该装置(其涉及储库的逐渐排空)后，柔性或弹性壁扣住或折叠，从而减小储库的内部体积，以便在使用期间，无需大幅度增加提取一定量的液体所必需的负压。特别是，储库可以被设计为可折叠袋。可折叠袋的优点是储库内部的压力几乎不依赖于填充水平，并且热膨胀的影响几乎可以忽略不计。同样，这种储库类型的构建非常简单，并且已经很好地建立。
[0126]
用具有可移动底部(或壁)的刚性容器可以实现类似的效果，通过这种方式，可以连续地减小储库的内部体积。
[0127]
软雾吸入器(例如上面详细描述的具体的软雾吸入器)允许在短的时间段内给予离散剂量的包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体，这是由于待通过吸入而给予的医学活性液体的气溶胶的生成通常在最多3s(秒)的一段时间内(此处也称为“喷雾持续时间”或“事件持续时间”)完成，通常在选自于范围为约0.5秒至3秒、或约0.5秒或约1秒至2秒的一段时间内完成。
[0128]
在第三方面，本发明提供了氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的医学活性液体中的用途，其中，使用吸入装置通过吸入以雾化形式将所述医学活性液体给予所述受试者。
[0129]
在第四方面，本发明提供了吸入装置用于预防或治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的用途，其中，使用吸入装置以雾化形式给予所述医学活性液体，并且其中，所述医学活性液体包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐。
[0130]
在第五方面，本发明提供了包含氯硝柳胺的医学活性液体用于预防或治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的用途，其中，使用吸入装置通过吸入以雾化形式将所述医学活性液体给予所述受试者。
[0131]
在第六方面，本发明提供了一种试剂盒，尤其是用于治疗或预防受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的试剂盒，所述试剂盒包括：
[0132]-包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体，其中，所述医学活性液体适用于通过吸入以雾化形式给予所述受试者；以及
[0133]-吸入装置，优选手持吸入装置，诸如软雾吸入器。
[0134]
根据本发明的这一方面，还可以以如上所述的包含该医学活性液体的液体储库的形式提供包含氯硝柳胺的医学活性液体。
[0135]
在第七方面，本发明提供了包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体在制造用于预防或治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的试剂盒中的用途，所述试剂盒包含：
[0136]-包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的医学活性液体，所述医学活性液体用于预防或治疗受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症，其中，所述医学活性液体适用于通过吸入以雾化形式给予所述受试者；以及
[0137]-吸入装置，优选手持吸入装置，诸如软雾吸入器。
[0138]
应该指出，与本发明的第一方面的方法以及根据本发明的第二方面的用于所述用途的医学活性液体相关的上述公开的所有实施方式、特征及其组合同样应用于本发明的所有的进一步的方面。
[0139]
附图详述
[0140]
在图1中，对用于根据本发明的方法的吸入装置的优选实施方式中的一种进行示意性、而未按尺寸的描述。图1示出了首次使用前的情况。
[0141]
所述吸入装置包括外壳(1)，其具有优选形状和尺寸，使其可以用一只手握住，并且可以用一根手指(例如，拇指或食指)操作(未示出)。用于储存根据本发明的待给予的医
学活性液体(f)的流体储库(2)位于外壳(1)内。所描绘的储库(2)被设计为可折叠的，以便在通过重复使用该装置将储库排空过程中，软壁或弹性壁变形，以至于从储库中抽取流体所需的负压随着时间的流逝基本上保持恒定。用具有可移动底部的刚性容器可以实现类似的效果，通过可移动底部还可以使储库内部体积连续减少(未示出)。
[0142]
此外，所示出的吸入装置包括在外壳(1)内的具有空心圆筒(9)的泵送单元，其形成泵送室(3)，用于生成排出液体(f)(即，医学活性液体)和将其雾化所需的期望压力。泵送单元还可以包含图中未描绘的另外的组件，例如按钮、锁定装置等。
[0143]
作为用于储存势能的工具(7)，提供弹簧，该弹簧的一端(向上朝向的或下游)偶联至圆筒(9)，并被支撑在外壳(1)处(图的下部)。
[0144]
所示出的吸入装置进一步包含升流管(5)，其具有至少一个朝向储库的或上游的内端(5a)，其可以被接纳到所述圆筒(9)中。换句话说，升流管(5)可以被至少部分地推入空心圆筒(9)，引起泵送室(3)的内部体积减少。术语“内部体积”描述了从圆筒(9)的朝向储库的入口延伸至升流管(5)的内端(5a)所在的位置的空间的体积。在所描绘的情况下，升流管(5)几乎被完全包含在圆筒(9)中。结果是，位于入口阀(4)和升流管(5)的内端(5a)之间的泵送室(3)的内部体积最小。
[0145]
优选地，充当泵送室(3)或容纳泵送室(3)并且接纳升流管(5)的空心圆筒(9)的节段(或段)显示出圆形的内横截面，其直径相对紧密地(例如，除了小的间隙)与升流管(5)的相应段的圆形的外截面的直径匹配。当然，其它的横截面形状(例如，非圆形的)也是可以的。
[0146]
根据所描述的实施方式，将入口阀(4)设置在储库(2)和由圆筒(9)构成的泵送室(3)的入口之间。
[0147]
此外，吸入装置包括喷嘴(6)，所述喷嘴不透液地连接至升流管(5)的外端(或下游端)(5b)。喷嘴(6)是冲击式喷嘴，用于通过至少两股流体射流碰撞生成雾化的气溶胶。优选地，含液通道的横截面相对较小，通常在微米区域。
[0148]
还描绘的是升流管(5)内部的可选的出口阀(8)，用以避免液体或空气从外部逆流入其外端(5b)。出口阀(8)设置在升流管(5)的内端(5a)中。液体(f)可以朝喷嘴(6)方向通过出口阀(8)，但是出口阀(8)阻断相反方向的任何不期望的逆流。
[0149]
如从图1中可以看出的，升流管(5)被设计为相对于外壳(1)是固定的，并牢固地附着至外壳(1)，表示为外端(5b)的区域与外壳(1)的连接。升流管(5)也牢固地附着至喷嘴(6)，反过来，喷嘴也附着至外壳(1)。相比之下，提供泵送室(3)的空心圆筒(9)被设计为相对于外壳(1)和喷嘴(6)而言是可移动的。该设计的好处已进行解释；对上面描述的各个部分进行参考。
[0150]
参考图2，对类似于图1中的装置进行描述。但是，图2中所示的实施方式缺少(可选的)出口阀(8)。所有其它的组件都存在，并且功能是可比较的。在这个实施方式中，泵送室(3)从阀(4)的下游延伸至喷嘴(6)，这是流体阻力显著增加的位置。在升流管(5)内径特别小的替代实施方式中，泵送室(3)仅从阀(4)的下游延伸至升流管(5)的上游的内端(5a)。
[0151]
图3示出了图1的实施方式，其具有经填充的泵送室。空心圆筒(9)已经移动至其最上游位置，从而对用于储存势能的工具(7)进行载荷。出口阀(8)由于泵送室(3)内的负压而关闭，并且入口阀(4)朝向流体储库(2)打开。储库(2)的渐增折叠的壁允许储库(2)中的内
部压力保持近乎恒定，而泵送室(3)内的压力由于空心圆筒(9)的推进式纵向移动而降低，因此泵送室(3)的体积增加。结果是，泵送室(3)已充满了来自储库(2)的医学活性液体(f)。
[0152]
在图4中，示出了图1的吸入装置的首次致动后的情况。用于储存势能的工具(7)已从如图3所示的加载位置释放出来。它将圆筒(9)推向下游方向，以滑过升流管(5)。升流管(5)的内端(5a)更加接近现在关闭的入口止回阀(4)。结果是，泵送室(3)内部的压力升高并保持入口阀(4)关闭，但出口阀(8)打开。液体(f)从升流管(5)流经其外端(5b)至喷嘴(6)。
[0153]
图5示出了在气溶胶排放阶段结束时的情况下的图1的吸入装置。用于储存势能的工具(7)处于其最放松的端位置(弹簧完全伸展)。另外，空心圆筒(9)几乎完全被推向升流管(5)，以使泵送室(3)的内部体积达到其最小值。先前在泵送室(3)中包含的大多数液体(f)已经穿过出口阀(8)进入升流管(5)的主段。一些液体(f)已被推向喷嘴(6)，在该处发生雾化，以使雾化的气溶胶朝向使用者或患者排放。
[0154]
在图6中，描述了在重新填充泵送室后的情况下的图1的吸入装置。空心圆筒(9)已向上游方向移动(推斥地)，从而增加了由圆筒(9)提供的泵送室(3)的体积。用于储存势能的工具(7)已被加载(弹簧压缩)。在圆筒(9)远离喷嘴(6)的移动过程中，泵送室(3)中已产生负压，关闭出口阀(8)并打开入口止回阀(4)。结果是，另外的液体(f)被从储库(2)抽取入泵送室(3)。吸入装置的泵送室(3)再次填充，并准备好通过释放弹簧来进行下一次的液体(f)喷射。
[0155]
图7描绘了如实施例1中所述的氯硝柳胺处于乙醇(100％)中的溶液1在整个喷雾持续时间内的平均粒度分布。粒度分布基于t分布以95％置信区间确定。本文使用的术语“t分布”也称为“学生t分布”，是指在样本量较小且总体标准差未知的情况下，对正态分布总体的均值进行估计时出现的连续概率分布族的成员。
[0156]
图8描绘了如实施例2中所述制备的氯硝柳胺处于70％:30％的乙醇:乙二醇混合物中的溶液5在整个喷雾持续时间内的平均粒度分布。粒度分布基于t分布以95％置信区间确定。
[0157]
图9描绘了如实施例3中所述制备的氯硝柳胺处于70％:25％:5％的乙醇:乙二醇:水混合物中的溶液7在整个喷雾持续时间内的平均粒度分布。粒度分布基于t分布以95％置信区间确定。
[0158]
图10描绘了实施例1-实施例3的溶液1、溶液5和溶液7的平均粒度分布结果的叠加。
[0159]
标识列表
[0160]
1：外壳
[0161]
2：流体储库，储库
[0162]
3：泵送室
[0163]
4：入口阀
[0164]
5：升流管
[0165]
5a：内端
[0166]
5b：外端
[0167]
6：喷嘴
[0168]
7：用于储存势能的工具
[0169]
8：出口阀
[0170]
9：空心圆筒，圆筒
[0171]
f：液体，流体，医学活性液体
[0172]
以下实施例用于对本发明进行说明，然而，不应理解为对本发明范围的限制。
[0173]
实施例
[0174]
材料与方法
[0175]
制备在如表1所示的不同浓度和溶剂下的氯硝柳胺溶液。通过在室温下将氯硝柳胺溶解在相应溶剂中，制备溶液1和5。通过如下制备溶液7：将氯硝柳胺溶解在加热的溶剂中，然后使加热溶液冷却至室温，然后氯硝柳胺保留在溶液中并且冷却后不会沉淀。如本文公开的，使用工作压力至少为200bar的软雾吸入器对溶液1、溶液5和溶液7进行分配，且喷雾持续时间在1s至2s(秒)之间。使用malvern仪器对分配溶液的粒度分布进行测量。
[0176]
表1用于粒径测量而制备的溶液
[0177][0178]
实施例1
[0179]
使用本文公开的软雾吸入器的实施方式，在室温下将含有处于100％乙醇中的8.08mg/ml氯硝柳胺的溶液1分配。分配参数和粒度分布结果总结在表2和图7中。术语“事件持续时间”是指当溶液被分配时以秒(s)计的整个喷雾持续时间。
[0180]
表2
[0181][0182]
实施例2
[0183]
使用本文公开的软雾吸入器的实施方式，在室温下将含有处于70％:30％乙醇:乙二醇混合物中的8.75mg/ml氯硝柳胺的溶液5分配散。分配散参数和粒度分布结果总结在表3和图8中。
[0184]
表3
[0185][0186][0187]
实施例3
[0188]
使用本文公开的软雾吸入器的实施方式，在室温下将含有处于70％:25％:5％乙醇:乙二醇:水混合物中的8.23mg/ml氯硝柳胺的溶液7分配。分配参数和粒度分布结果总结在表4和图9中。
[0189]
表4
[0190][0191]
实施例1-实施例3的结果的总结在表5和图10中示出。
[0192]
表5
[0193][0194]
项目列表
[0195]
除其它外，本发明涉及以下的具体实施方式e1至e28：
[0196]
e1.一种用于治疗或预防受试者中的呼吸道疾病、紊乱或病症、或者病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症的方法，所述方法包括通过吸入将处于雾化形式的医学活性液体给予所述受试者的步骤，
[0197]
其中，所述医学活性液体包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐，并且其中，使用吸入装置以雾化形式给予所述医学活性液体。
[0198]
e2.根据实施方式1所述的方法，其中，所述方法用于治疗或预防呼吸道疾病、紊乱或病症。
[0199]
e3.根据实施方式2所述的方法，其中，所述呼吸道疾病、紊乱或病症是哮喘。
[0200]
e4.根据实施方式2所述的方法，其中，所述呼吸道疾病、紊乱或病症是慢性阻塞性肺病(copd)。
[0201]
e5.根据实施方式1所述的方法，其中，所述方法用于治疗或预防病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症。
[0202]
e6.根据实施方式5所述的方法，其中，所述病毒感染或者病毒疾病、紊乱或病症是冠状病毒感染、或者冠状病毒疾病、紊乱或病症。
[0203]
e7.根据实施方式6所述的方法，其中，所述冠状病毒感染是sars-cov或sars-cov-2感染，或者由sars-cov或sars-cov-2感染引起的冠状病毒疾病、紊乱或病症。
[0204]
e8.根据实施方式5-7中任一项所述的方法，其中，所述病毒感染或者病毒疾病、紊乱或病症是对抑制病毒复制有反应的病毒感染或者病毒疾病、紊乱或病症。
[0205]
e9.根据实施方式5-8中任一项所述的方法，其中，所述病毒疾病、紊乱或病症是免疫系统疾病、紊乱或病症；炎症性疾病、紊乱或病症；自身免疫性疾病、紊乱或病症；心血管系统疾病、紊乱或病症；癌症；肿瘤或其它恶性肿瘤；肾脏系统疾病、紊乱或病症；胃肠道疾病、紊乱或病症；呼吸系统疾病、紊乱或病症；内分泌系统疾病、紊乱或病症；和/或中枢神经系统(cns)疾病、紊乱或病症。
[0206]
e10.根据实施方式5-9中任一项所述的方法，其中，所述病毒疾病、紊乱或病症是炎症性疾病、紊乱或病症。
[0207]
e11.根据实施方式5-10中任一项所述的方法，其中，所述病毒疾病、紊乱或病症是严重急性呼吸综合征(sars)。
[0208]
e12.根据实施方式5-11中任一项所述的方法，其中，所述病毒感染或者病毒疾病、紊乱或病症是肺部感染、或者肺部疾病、紊乱或病症。
[0209]
e13.根据实施方式12所述的方法，其中，所述肺部感染是下呼吸道感染。
[0210]
e14.根据实施方式13所述的方法，其中，所述下呼吸道感染是肺炎。
[0211]
e15.根据实施方式1-14中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人或动物。
[0212]
e16.根据实施方式5-15中任一项所述的方法，其中，所述受试者被诊断为患有病毒感染、或者病毒疾病、紊乱或病症。
[0213]
e17.根据实施方式16所述的方法，其中，所述受试者被诊断为患有covid-19。
[0214]
e18.根据实施方式1-17中任一项所述的方法，其中，将所述氯硝柳胺或其药学上可接受的盐给予至所述受试者的所述肺部。
[0215]
e19.根据实施方式1-18中任一项所述的方法，其中，用于给予包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的所述医学活性液体的所述吸入装置是手持装置。
[0216]
e20.根据实施方式1-19中任一项所述的方法，其中，用于给予包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的所述医学活性液体的所述吸入装置是软雾吸入器。
[0217]
e21.根据实施方式1-20中任一项所述的方法，其中，用于给予包含氯硝柳胺或其
药学上可接受的盐的所述医学活性液体的所述吸入装置是具有至少一个冲击式喷嘴的软雾吸入器。
[0218]
e22.根据实施方式1-21中任一项所述的方法，其中，用于给予包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐的所述医学活性液体的所述吸入装置是用来递送用于吸入疗法的雾化的医学活性气溶胶的手持吸入装置，所述装置包括：
[0219]
(a)具有朝向使用者的侧的外壳；
[0220]
(b)冲击式喷嘴，用于通过至少两股液体射流的碰撞来产生雾化的气溶胶，所述喷嘴被牢固地固定至外壳的朝向使用者的侧，从而相对于所述外壳是固定的；
[0221]
(c)设置在所述外壳内的流体储库；以及
[0222]
(d)设置在所述外壳内的泵送单元，所述泵送单元具有
[0223]-流体连接至所述流体储库的上游端；
[0224]-流体连接至所述喷嘴的下游端；
[0225]
其中，所述泵送单元适用于将流体从所述流体储库泵送至所述喷嘴；
[0226]
其中，所述泵送单元进一步包括：
[0227]
(i)具有上游端的升流管，其中，所述升流管
[0228]-适用于在所述泵送单元中充当活塞，并且
[0229]-被牢固地固定至所述外壳的朝向使用者的侧，从而相对于所述外壳是固定的；以及
[0230]
(ii)位于所述升流管的上游的空心圆筒，其中，所述升流管的所述上游端插在所述圆筒中，使所述圆筒可在所述升流管上纵向移动；
[0231]
(iii)可锁定工具，用于在锁定时储存势能，并用于在解锁时释放所储存的能量，所述工具被设置在所述圆筒外侧并机械性地偶联至所述圆筒，从而使得解锁所述工具引起所述圆筒向所述泵送单元的所述下游端的推进式纵向移动。
[0232]
e23.根据实施方式1-22中任一项所述的方法，其中，所述医学活性液体包含浓度为约8μg/μl至约9μg/μl的氯硝柳胺。
[0233]
e24.根据实施方式1-23中任一项所述的方法，其中，所给予的医学活性液体包含约120μg至约130μg的氯硝柳胺。
[0234]
e25.根据实施方式1-24中任一项所述的方法，其中，所述医学活性液体的平均粒度分布在dv50下为约2.0μm至约5.0μm。
[0235]
e26.根据实施方式1-25中任一项所述的方法，其中，所述医学活性液体包含乙醇。
[0236]
e27.根据实施方式1-26中任一项所述的方法，其中，所述医学活性液体包含乙醇和乙二醇的混合物。
[0237]
e28.根据实施方式1-27中任一项所述的方法，其中，所述医学活性液体包含乙醇、乙二醇和水的混合物。