制备包含微粒的口腔薄膜的方法与流程

制备包含微粒的口腔薄膜的方法
发明领域
1.本发明涉及制备包含微粒的口腔薄膜的方法，通过该方法可获得的口腔薄膜，以及这种口腔薄膜作为药物的用途。


背景技术：

2.包含微粒的口腔薄膜通常含有包含药物活性物质的微粒，而这些微粒在聚合物基质中嵌入。包含微粒的这种聚合物基质在施用所述口腔薄膜后溶解，其中包含药物活性物质的微粒被释放并在吞咽后在患者的胃和/或肠中被吸收。
3.已知口腔薄膜的形式为水溶性薄膜，其包含微粒形式的内部水不溶性固体相，在微粒中存在活性物质或矫味剂。
4.为了制备这样的膜，通常如us 2015/0064231a1中所述制备和分离包含疏水性聚合物和药物活性物质的微粒，以便随后在第二工艺步骤中将其掺入亲水性聚合物基质中。
5.然而，这种制备方法的缺点是必需有至少两个独立的工艺步骤用于制备该口腔薄膜。其次，单独制备的微粒具有相对大的粒度，这也相对难以调节。包含疏水性聚合物和药物活性物质的微粒的相对大的粒度具有降低活性物质的生物利用度的缺点。


技术实现要素：

6.本发明的任务在于克服现有技术的上述缺点。特别是，本发明的任务在于，提供一种制备包含微粒的口腔薄膜的方法，通过该方法，可以以尽可能少的工艺步骤并且尽可能简单和经济地制备包含微粒的口腔薄膜。此外，通过该方法制备的口腔薄膜中的微粒应具有尽可能小的粒度，优选小于100μm，优选小于50μm，优选小于20μm，特别优选小于10μm，和完全特别优选小于5μm。
7.上述任务通过根据权利要求1的方法完成，其中该方法包括以下步骤：
8.a)制备包含疏水性聚合物、疏水性药物活性物质和疏水性溶剂的溶液，
9.b1)提供亲水性聚合物并提供与来自a)的溶剂不混溶的亲水性溶剂，或
10.b2)提供包含亲水性聚合物和与来自a)的溶剂不混溶的亲水性溶剂的溶液，
11.c1)将来自a)的溶液与来自b1)的亲水性聚合物混合，然后加入与来自a)的溶剂不混溶的来自b1)的亲水性溶剂以获得乳液，或c2)将来自a)的溶液与来自b2)的溶液混合以获得乳液，并且
12.d)铺展并干燥来自c1)或c2)的乳液以获得包含微粒的口腔薄膜。
13.采用根据本发明的一步法，微粒不是像已知方法那样预先单独制备并掺入聚合物基质中，而是通过基于两种具有不同亲水性/疏水性的溶液彼此混合的制备工艺产生。溶液a)中包含的组分在溶液b)或b2)或来自b1)的溶剂的亲水环境中形成小液滴。然后将由此产生的乳液铺展并干燥。在该干燥过程中保持相的分离。这产生可以包含疏水性药物活性物质以及其它成分的稳定的固体或半固体微粒。
14.优选地，根据本发明的方法包括以下步骤：
15.a)制备包含疏水性聚合物、疏水性药物活性物质和疏水性溶剂的溶液，
16.b)提供亲水性聚合物并提供与来自a)的溶剂不混溶的亲水性溶剂，
17.c)将来自a)的溶液与来自b)的亲水性聚合物混合，然后加入与来自a)的溶剂不混溶的来自b)的亲水性溶剂以获得乳液，并且
18.d)铺展并干燥来自c)的乳液以获得包含微粒的口腔薄膜。
19.优选地，根据本发明的方法包括以下步骤：
20.a)制备包含疏水性聚合物、疏水性药物活性物质和疏水性溶剂的溶液，
21.b)提供包含亲水性聚合物和与来自a)的溶剂不混溶的亲水性溶剂的溶液，
22.c)将来自a)的溶液和来自b)的溶液混合以获得乳液，并且
23.d)铺展并干燥来自c)的乳液以获得包含微粒的口腔薄膜。
24.有利地，可以选择疏水性聚合物，使得可以控制至少一种疏水性药物活性物质的释放。例如，可以选择不在胃的酸性环境中溶解而是在肠的更碱性环境中才溶解的聚合物。
25.术语“包括/包含”也可以意指“由
…
组成”。
26.术语“溶液”也包括术语“混悬液”。
27.根据本发明的方法优选地表征为步骤b)、b1)或b2)中的溶剂是水或含水溶剂。
28.水作为溶剂是特别优选的，因为其中溶解对于形成薄膜所需的聚合物，所述薄膜在其上存在水性环境的施用部位分解。此外，需要极性的巨大差异以防止形成两相所需的两种溶剂的混合。
29.所述疏水性溶剂优选包含乙酸乙酯、乙酸甲酯-乙酸丙酯、液体烷烃、液体烯烃、芳族化合物、羧酸酯、醚和/或汽油。
30.步骤b)、b2)中的溶液或步骤b1)中提供的溶剂包含亲水性聚合物。亲水性聚合物是含有使聚合物具有水溶性的极性和/或带电基团的聚合物。
31.所述亲水性聚合物可以选自包括以下各项的组：淀粉及其衍生物、琼脂-琼脂、明胶和其它凝胶形成性蛋白、纤维素及其衍生物、海藻酸、半乳甘露聚糖、角叉菜胶和其它植物胶、支链淀粉和其它二糖或多糖、黄原胶、果胶和其它葡聚糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸酯、聚亚烷基二醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物(可例如以basf的商品名kollicoat ir获得)、虫胶、聚乙烯-己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇-接枝聚合物和/或其共聚物(可例如以basf的商品名soloplus获得)和/或其共聚物、壳聚糖、聚氧乙烯烷基醚。
32.在优选的实施方案中，所述至少一种亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，纤维素衍生物和/或其共聚物，聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物(可例如以商品名kollicoat ir获得)。
33.这些亲水性聚合物的优点是它们经干燥形成薄而稳定的膜，其在施用下于药学上可接受的时间内分解并释放微粒。这具有微粒或疏水性药物活性物质的相对快速可利用性以及无残留施用的优点。
34.步骤a)中的溶液包含至少一种疏水性聚合物。
35.术语疏水性是指分子优选极性或非极性(apolar)介质的性质。随着化合物的非极性特征增加，疏水性(即分子的水排斥性)增加。疏水性聚合物具有相应低的亲水性。
36.在优选的实施方案中，所述至少一种疏水性聚合物具有大于约1，优选大于约1.5，
尤其优选大于约2的logp值。
37.正辛醇-水分配系数k
ow
(如辛醇/水分配系数的写法也是常见且正确的)是本领域技术人员已知的无量纲分配系数，其表示化学品在正辛醇和水的两相体系中的浓度比例，并因此是物质疏水性或亲水性的量度。logp值是正辛醇-水分配系数k
ow
的以十为底的对数。其符合：
38.且
39.c
osi
＝富辛醇相中化学品的浓度
40.c
wsi
＝富含水相中化学品的浓度。
41.如果物质更易溶于脂肪类溶剂(如正辛醇)，则k
ow
大于1，如果物质更易溶于水，则k
ow
小于1。相应地，logp对亲脂性物质是正值，对亲水性物质是负值。
42.在一个特别优选的实施方案中，所述至少一种疏水性聚合物包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚(甲基)丙烯酸酯、醋酸羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素、松香、聚氧乙烯烷基醚、聚乙酸乙烯苯二甲酸酯和/或硝酸纤维素。
43.根据本发明的方法进一步优选地表征为，所述亲水性聚合物以构成相对于干燥口腔薄膜的总重量的30至99重量％、优选35至90重量％的量加入。
44.根据本发明的方法进一步优选地表征为，所述疏水性聚合物以构成相对于干燥口腔薄膜的总重量的1至70重量％、优选10至65重量％的量加入。
45.根据本发明的方法进一步优选地表征为，所述疏水性药物活性物质以构成相对于干燥口腔薄膜的总重量的0.01至40重量％、优选5至30重量％的量加入。
46.如上所定义的，所述疏水性药物活性物质优选包含具有大于约1，优选大于约1.5，特别优选大于约2的logp值的疏水性活性物质。
47.术语“药物活性物质”还包括各药物活性物质的所有药学上可接受的盐和溶剂化物。
48.所述疏水性活性物质优选基本上存在于疏水性微粒中。术语“基本上”被理解为，相对于系统中活性物质的总量，活性物质以大于85重量％，优选大于90重量％，特别优选大于95重量％或大于99重量％的比例存在于口腔薄膜的微粒中。
49.完全特别优选地，所述疏水性药物活性物质包括艾地苯醌、醋酸乌利司他和/或酮洛芬。
50.艾地苯醌是指例如以santhera pharmaceuticals的商品名销售的2-(10-羟基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-环己-2,5-二烯-1,4-二酮。
51.醋酸乌利司他是指(8s,11s,13s,14r,17r)-17-乙酰氧基-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。
[0052]
酮洛芬是指(rs)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸。
[0053]
此外，芳香剂和/或精油也可以优选地存在于微粒中。
[0054]
根据本发明的方法还优选地表征为不添加乳化剂和/或ph调节剂，导致在所获得的包含微粒的口腔薄膜中不存在乳化剂和/或ph调节剂。
[0055]
乳化剂是针对用于制备和稳定乳液的助剂的术语，其在狭义上也可以描述为界面
活性物质或表面活性剂，并且通常以油状至蜡状物以及粉末状物质存在。
[0056]
作为ph调节剂描述的是所有具有缓冲作用并因此用于调节或维持一定ph值的物质或物质混合物。
[0057]
根据本发明的方法还优选地表征为，其还包括向溶液a)和/或b)或b2)或向来自b1)的溶剂和/或向乳液c)、c1)或c2)添加至少一种选自包括以下各项的组的助剂：着色剂、芳香剂、甜味剂、掩味剂、增强剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
[0058]
根据本发明的方法还优选地表征为，相对于干燥的口腔薄膜的总重量，这些助剂的添加量使得它们各自以0.01至25重量％的量被包含。
[0059]
根据本发明的方法还优选地表征为，将来自c)、c1)或c2)的乳液铺展并干燥，使得干燥的乳液的基重为约20至约250g/m2。
[0060]
根据本发明的方法还优选地表征为，将来自c)、c1)或c2)的乳液铺展并干燥，使得干燥的乳液具有优选约10μm至约500μm的层厚度，优选约50μm至约300μm。
[0061]
优选用刮刀(rakel)铺展乳液。
[0062]
可替代地，也可以使用涂布箱(streichkasten)、螺旋刮刀棒(spiralrakelstab)、开槽喷嘴或滚涂器具(rollenauftragswerk)进行铺展。
[0063]
经铺展的乳液优选在干燥箱中，可替代地在气候室中，优选在40℃至100℃的优选温度范围内干燥10分钟。
[0064]
根据本发明的方法还优选地表征为，搅拌或以其他方式混合来自c)、c1)或c2)的乳液。通过搅拌或混合的强度可以影响微粒的尺寸。原则上，搅拌或混合越强，所得微粒越小。
[0065]
在一个实施方案中，使用涡轮搅拌器搅拌乳液。合适的涡轮搅拌器可以例如从ika或heidolph公司获得。
[0066]
可替代地也可以使用螺旋桨搅拌器、锚定搅拌器、溶解器(dissolver)、均化器、胶体研磨机、超声波混合器或微流体器用于搅拌或混合。
[0067]
优选将所提供的乳液搅拌或混合至少15分钟和最多24小时。
[0068]
优选将所提供的乳液以至少50转/分钟和最多8000转/分钟的转数搅拌或混合。
[0069]
优选将所提供的乳液在4℃至50℃的温度下搅拌或混合。
[0070]
优选地，微粒具有小于100μm，优选小于50μm，优选小于20μm，优选小于10μm和完全优选小于5μm或小于3μm的平均粒径。所述平均粒径通过光学显微镜确定。
[0071]
本发明还涉及包含通过上述方法可获得的微粒的口腔薄膜。
[0072]
对于根据本发明的方法所公开的定义也适用于通过上述方法所获得的口腔薄膜。
[0073]
通过所述方法可获得的包含微粒的口腔薄膜特别表征为，所述微粒具有小于100μm、优选小于50μm、优选小于20μm、优选小于10μm、并且完全特别优选小于5μm或小于3μm的平均粒径。所述平均粒径通过光学显微镜确定。
[0074]
这种小微粒的优点在于其中包含的疏水性药物活性物质提高的生物利用度。
[0075]
最后，本发明涉及包含可通过上述方法获得的微粒的口腔薄膜用作为药物的用途，所述药物特别是用于治疗弗里德里希共济失调(friedreichscher-ataxie)、杜兴氏肌营养不良症(duchenne-muskeldystrophie)、原发性进行性多发性硬化症和/或莱伯氏遗传性视神经病变(leberscheroptikusneuropathie)。
[0076]
下面将通过非限制性实施例来解释本发明。
[0077]
具体实施形式
[0078]
实施例1：
[0079]
表1
[0080]
材料功能量[重量％]聚乙烯醇(pva 4-88)亲水性聚合物68.85醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯疏水聚合物24.89艾地苯醌药物活性物质6.24
[0081]
为了制备根据表1的组成的根据本发明的口腔薄膜，将68.85重量％的聚乙烯醇溶解在水中。
[0082]
平行地，将24.89重量％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和6.24重量％的艾地苯醌溶于乙酸甲酯中。
[0083]
然后将聚乙烯醇溶液和包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和艾地苯醌的溶液混合以获得乳液。
[0084]
将所获得的乳液铺展开并干燥。
[0085]
所获得的口腔薄膜具有固体亲水性聚合物基质，其中疏水性微粒作为单独的稳定相存在。微粒具有小于5μm的平均粒径(通过光学显微镜测定)。
[0086]
实施例2：
[0087]
表2
[0088][0089]
为了制备根据表2的组成的根据本发明的口腔薄膜，将10.00重量％酮洛芬溶于15.00重量％的疏水性溶剂(乙酸甲酯)中。向其中加入3.80重量％的疏水性聚合物(eudragit smartseal)并搅拌，直至酮洛芬溶解。
[0090]
根据表2向该溶液加入亲水性聚合物(∑15.7％)。
[0091]
然后在快速搅拌下加入45％水作为亲水性溶剂以获得乳液。
[0092]
将剩余的成分加入到该乳液中。依次加入hpmc 60sh50、异麦芽酮糖醇、糖精和三氯蔗糖。分开地将bht、miglyol、span 85、ps80、薄荷香和橙香溶解并滴加到物料中。用1.314g水进行漂洗，并将物料在2000转/分钟下搅拌5分钟以脱气。产生均匀的乳状乳液。将所获得的乳液铺展开并干燥。
[0093]
所获得的口腔薄膜具有固体亲水性聚合物基质，其中所述疏水性微粒作为单独的稳定相存在。