STAT抑制性化合物和组合物的制作方法

stat抑制性化合物和组合物
相关申请的交叉引用
1.本技术要求2020年3月5日提交的美国临时申请第62/985,678号的权益，所述美国临时申请据此通过引用以它的整体并入本文。


背景技术：

2.信号转导及转录激活因子(“stat”)蛋白构成在细胞信号传导中起基本作用的细胞质转录因子的家族。stat蛋白家族由7个成员组成，即stat1至stat6，包括stat5和stat3。stat5可将细胞内和细胞外信号转导至细胞核，并且控制负责多种生理过程的基因的表达。stat蛋白是抗癌疗法的理想靶标，因为癌细胞比它们的正常对应物更加依赖于stat活性。因此，医学领域中存在对调节stat5的化合物、制剂和方法的需要。


技术实现要素：

3.本文提供了可用于抑制信号转导及转录激活因子例如stat 5a和5b(stat5)的化合物和包含所述化合物的药物组合物。此外，主题化合物和组合物可用于治疗癌症，例如乳腺癌和胰腺癌。
4.本公开的一个方面提供了一种具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5和r6中的每一者独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，或r5和r6一起形成氧代基、肟，或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的螺环3、4、5或6元环，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，其中r6选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r
10
选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代，前提是p是1，并且q是1；rb和r
b1
中的每一者独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；x是o、nr
11
，或不存在；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；n和q中的每一者独立地是0、1、2或3；p是1、2或3；并且m是0、1、2或3。
5.在式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中：r5和r6中的每一者独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，或r5和r6一起形成氧代基、肟，或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的螺环3、4、5或
6元环；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；并且r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环。
6.在一些实施方案中，本公开提供了一种具有式(ii)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5选自氢、f、-cn、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代
的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，并且r
10
选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代；rb和r
b1
中的每一者独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2或3。
7.在式(ii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中：r5选自氢、f、-cn、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；并且r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环。
8.在一些实施方案中，本公开提供了一种具有式(iia)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：接受的盐或溶剂化物：其中，r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、
被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5选自氢、f、-cn、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，并且r
10
选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代；rb和r
b1
中的每一者独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2或3。
9.在一些实施方案中，本公开提供了一种具有式(iib)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的
或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5选自氢、f、-cn、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，并且r
10
选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代；rb和r
b1
中的每一者独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2或3。
10.在一些实施方案中，本公开提供了一种具有式(iii)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；rb和r
b1
中的每一者独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2或3。
11.在本公开的另一方面，本公开提供了一种具有式(iv)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷
基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5和r6中的每一者独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，或r5和r6一起形成氧代基、肟，或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的螺环3、4、5或6元环，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，其中r6选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r
10
选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代，前提是p是1，并且q是1；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地选自氢、卤素、-cn、-no2、-or
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基和被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中r
a1
和r
a3
中的至少一者是被取代的或未被取代的-c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的-c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个rb独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；x是o、nr
11
，或不存在；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；n和q中的每一者独立地是0、1、2或3；p是1、2或3；并且m是0、1、2、3或4；
前提是当(i)是(ii)n、p和q中的每一者是1，(iii)r2是被1-5个卤素取代的苯基，并且(iv)r
a1
与r
a3
均是c
3-c5未被取代的环烷基，或r
a1
和r
a3
中的一者是c
3-c5未被取代的环烷基，并且另一者是氢或未被取代的叔丁基时，则r
a4
和r
a5
不相同。
12.在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中：r5和r6中的每一者独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，或r5和r6一起形成氧代基、肟，或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的螺环3、4、5或6元环；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；并且r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环。
13.在一些实施方案中，本公开提供了一种具有式(v)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电
子等排体；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地选自氢、卤素、-cn、-no2、-or
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基和被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中r
a1
和r
a3
中的至少一者是被取代的或未被取代的-c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的-c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个rb独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2、3或4；前提是当(i)是(ii)n、p和q中的每一者是1，(iii)r2是被1-5个卤素取代的苯基，并且(iv)r
a1
与r
a3
均是c
3-c5未被取代的环烷基，或r
a1
和r
a3
中的一者是c
3-c5未被取代的环烷基，并且另一者是氢或未被取代的叔丁基时，则r
a4
和r
a5
不相同。
14.在一个方面，本文描述了一种选自表1或表2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本文还描述了一种包含选自表1或表2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
15.本公开的另一方面提供了一种包含式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
16.本公开的另一方面提供了一种制备本文所述的化合物和组合物的方法。
17.本公开的另一方面提供了一种调节有需要的对象中的信号转导及转录激活因子5a和5b(stat5)蛋白的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.在本公开的另一方面，本公开提供了一种包括向患有癌症的对象施用治疗有效量的式(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤或血液癌症。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胃腺癌、黑素瘤或晚期癌症。通过引用的并入
19.本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都出于本文确定的具体目的通过引用并入本文。
附图说明
20.本公开的新颖特征具体阐述于随附权利要求中。通过参考阐述其中利用本公开的原理的说明性实施方案的以下详细描述以及附图，可获得对本公开的特征和优势的更充分了解，在所述附图中：
21.图1a至图1f显示式(i)、式(ii)、式(iia)、式(iib)、式(iii)、式(iv)或式(v)的示例性stat5抑制性化合物。
22.图2a至图2f显示式(i)、式(ii)、式(iia)、式(iib)、式(iii)、式(iv)或式(v)的示例性stat5抑制性化合物。
23.图3a至图3f显示式(i)、式(ii)、式(iia)、式(iib)、式(iii)、式(iv)或式(v)的示例性stat5抑制性化合物。
具体实施方式
24.本公开涉及stat5抑制性化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和/或使用所述化合物的方法。
25.以下描述和实例详细说明本公开的实施方案。应了解本公开不限于本文所述的特定实施方案，因此可变化。本领域技术人员将认识到存在本公开的众多变化和修改，所述众多变化和修改涵盖在本公开的范围内。
26.尽管本公开的各种特征可在单一实施方案的情形下描述，但特征还可单独地或以任何适合组合提供。相反地，尽管为明晰起见，本公开可在单独实施方案的情形下在本文中描述，但本公开还可以单一实施方案实施。
27.本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所描述的主题。
28.所有术语都意图如它们将由本领域技术人员所理解的那样来理解。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域中的普通技术人员通常所理解相同的含义。
29.以下定义对本领域中的定义进行补充，并且针对本技术，而不应归于任何相关或无关的情况，例如归于任何共同拥有的专利或申请。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料都可在实践中用于测试本公开，但本文描述了优选的材料和方法。因此，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并且不意图具有限制性。i.定义
30.除非上下文另外明确规定，否则如本文中以及随附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数个(种)指示物。因此，举例来说，提及“一种剂”包括复数种此类剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或复数个细胞)及其为本领域技术人员所知的等效物，以此类推。当在本文中将范围用于物理性质诸如分子量或化学性质诸如化学式时，意图包括范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。
31.术语“约”在涉及数值或数值范围时意指提及的所述数值或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，因此，在一些情况下，所述数值或数值范围将有在所陈述数值或数值范围的1％与15％之间的变化。
32.术语“包含(comprising)”(以及相关术语诸如“包含(comprise/comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不意图排除在本文所述的其他某些实施方案例如
意指烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是c
1-c
10
烷基、c
1-c9烷基、c
1-c8烷基、c
1-c7烷基、c
1-c6烷基、c
1-c5烷基、c
1-c4烷基、c
1-c3烷基、c
1-c2烷基或c1烷基。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2、-no2或-c≡ch取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
[0049]“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的任选地被取代的直链或任选地被取代的支链烃单价基团。在一些实施方案中，烯基具有两个至约十个碳原子或两个至约六个碳原子。基团可呈关于一个或多个双键的顺式或反式构型，并且应被理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-ch＝ch2)、1-丙烯基(-ch2ch＝ch2)、异丙烯基[-c(ch3)＝ch2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“c
2-c6烯基”意指烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。在一些实施方案中，烯基是c
2-c
10
烯基、c
2-c9烯基、c
2-c8烯基、c
2-c7烯基、c
2-c6烯基、c
2-c5烯基、c
2-c4烯基、c
2-c3烯基或c2烯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则烯基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
[0050]“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的任选地被取代的直链或任选地被取代的支链烃单价基团。在一些实施方案中，炔基具有两个至约十个碳原子，更优选是两个至约六个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“c
2-c6炔基”意指炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。在一些实施方案中，炔基是c
2-c
10
炔基、c
2-c9炔基、c
2-c8炔基、c
2-c7炔基、c
2-c6炔基、c
2-c5炔基、c
2-c4炔基、c
2-c3炔基或c2炔基。除非在说明书中另外具体陈述，否则炔基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
[0051]“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。除非在说明书中另外具体陈述，否则亚烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，亚烷基是-ch
2-、-ch2ch
2-或-ch2ch2ch
2-。在一些实施方案中，亚烷基是-ch
2-。在一些实施方案中，亚烷基是-ch2ch
2-。在一些实施方案中，亚烷基是-ch2ch2ch
2-。
[0052]“烷基氨基”是指式-n(ra)2基团，其中ra是如所定义的烷基，或两个ra与氮原子一
起可形成被取代的或未被取代的c
2-c7杂环烷基环，诸如：除非在说明书中另外具体陈述，否则烷基氨基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基氨基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，烷基氨基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，烷基氨基任选地被卤素取代。
[0053]“烷氧基”是指式-ora基团，其中ra是如所定义的烷基。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷氧基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代基、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
[0054]“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个胺取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基是氨基甲基。
[0055]“芳基”是指由包含至少一个芳族环的烃环系统衍生的基团。在一些实施方案中，芳基包含氢和6至30个碳原子。芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳族环原子键合)或桥接环系统。在一些实施方案中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基。芳基包括但不限于由亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、茚满、茚、萘、丙烯合萘、菲、七曜烯、芘和三亚苯的烃环系统衍生的芳基。在一些实施方案中，芳基是苯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、烷基氨基、氨基烷基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-s(o)2nh-c
1-c6烷基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2、-no2、-s(o)2nh2、-s(o)2nhch3、-s(o)2nhch2ch3、-s(o)2nhch(ch3)2、-s(o)2n(ch3)2或-s(o)2nhc(ch3)3取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，芳基被烷基、烯基、炔基、卤代烷基或杂烷基取代，其中每个烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基独立地未被取代或被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。
[0056]“环烷基”是指稳定的部分或完全饱和单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)、桥接或螺环系统。代表性环烷基包括但不限于具有三个至十五个碳原子(c
3-c
15
环烷基)、三个至十个碳原子(c
3-c
10
环烷基)、三个至八个碳原子(c
3-c8环烷基)、三个至六个碳原子(c
3-c6环烷基)、三个至五个碳原子(c
3-c5环烷基)或三个至四个碳原子(c
3-c4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十
氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷以及双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则环烷基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
[0057]“卤基”或“卤素”是指溴基、氯基、氟基或碘基。在一些实施方案中，卤素是氟基或氯基。在一些实施方案中，卤素是氟基。
[0058]“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个卤素取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个、三个、四个、五个或六个卤素取代。卤代烷基可包括例如碘代烷基、溴代烷基、氯代烷基和氟代烷基。举例来说，“氟代烷基”是指被一个或多个如上定义的氟基取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟代烷基的烷基部分如以上对于烷基所定义任选地被取代。
[0059]“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子例如氧、氮(例如-nh-、-n(烷基)-)、硫或它们的组合的烷基。杂烷基在所述杂烷基的碳原子处连接于分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是c
1-c6杂烷基，其中所述杂烷基包含1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-nh-、-n(烷基)-)、硫或它们的组合，其中所述杂烷基在所述杂烷基的碳原子处连接于分子的其余部分。这种杂烷基的实例是例如-ch2och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch2och3或-ch(ch3)och3。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂烷基任选地例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。
[0060]“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个羟基取代。羟基烷基包括例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基或羟基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基是羟基甲基。
[0061]“杂环基”、“杂环”或“杂环状”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含两个至十二个碳原子和一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环基是单环、双环、三环或四环环系统，其任选地包括稠合、桥接或螺环环系统。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在，则一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过一个或多个环的任何原子连接于分子的其余部分。此类杂环基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷
基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外具体陈述，否则术语“杂环基”意图包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂环基，所述一个或多个取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、氟代烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-cn、-r
b-o-r
e-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t是1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t是1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t是1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且re是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一者是未被取代的。
[0062]“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3至24元部分或完全饱和环基团。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环系统；并且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。
[0063]
代表性杂环烷基包括但不限于具有两个至十五个碳原子(c
2-c
15
杂环烷基)、两个至十个碳原子(c
2-c
10
杂环烷基)、两个至八个碳原子(c
2-c8杂环烷基)、两个至六个碳原子(c
2-c6杂环烷基)、两个至五个碳原子(c
2-c5杂环烷基)或两个至四个碳原子(c
2-c4杂环烷基)的杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元杂环烷基。此类杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，所述碳水化合物包括但不限于单糖、二糖和寡糖。应了解，当提及杂环烷基中碳原子的数目时，所述杂环烷基中碳原子的数目与构成所述杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数不相同。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯
基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
[0064]“杂芳基”是指包含一个或多个碳原子和一个或多个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子以及至少一个芳族环的环系统基团。在一些实施方案中，杂芳基是包含一个至十三个碳原子、一个至六个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的5至14元环系统基团。杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳族环原子键合)或桥接环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5至6元杂芳基。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、1-氧负离子基吡啶基、1-氧负离子基嘧啶基、1-氧负离子基吡嗪基、1-氧负离子基哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂芳基任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
[0065]
术语“螺”或“螺环”是指具有一个原子作为两个环的唯一共同成员的化合物或部分。
[0066]
如本文所用的术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及源自它们的词语未必暗示100％或完全治疗、预防、改善或抑制。而是，存在本领域普通技术人员认定为具有潜在益处或治疗作用的不同程度的治疗、预防、改善和抑制。在这个方面，公开的方法可提供任何量或任何水平的对哺乳动物的病症的治疗、预防、改善或抑制。举例来说，病症，包括其症状或病状，可减轻例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％或约10％。此外，由本文公开的方法提供的治疗、预防、改善或抑制可包括对病症例如癌症或炎症性疾病的一种或多种病状或症状的治疗、预防、改善或抑制。此外，出于本文目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”涵盖延迟病症或其症状或病状的发作。如本文所用，“治疗”包括“缓和”的概念，其是指减小与病症相关的任何症状或其他有害影响和/或相关副作用的发生或复发的频率，或严重性。术语“治疗”还涵盖“管理”的概念，其是指降低患者
的特定疾病或病症的严重性，或延迟它的复发，例如延长已罹患所述疾病的患者的缓解时期。术语“治疗”还涵盖“预防”的概念，即降低在不患有疾病或病况，但处于显现疾病或病况的风险下或容易显现疾病或病况的对象中显现疾病或病况的概率。
[0067]
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的本文公开的化合物的足够量，所述足够量将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病况例如癌症或炎症性疾病的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓和，或生物系统的任何其他所需改变。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的为提供疾病症状的临床显著减轻所需的量。在一些实施方案中，使用技术诸如剂量递增研究确定在任何单个情况下的适当“有效”量。
[0068]
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中它不发生的情况。举例来说，“任选地被取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“被取代的烷基”。此外，任选地被取代的基团可未被取代(例如-ch2ch3)、完全被取代(例如-cf2cf3)、被单取代(例如-ch2ch2f)或在介于完全被取代与被单取代之间的任何水平上被取代(例如-ch2chf2、-ch2cf3、-cf2ch3、-cfhchf2等)。
[0069]
本公开还提供了携带磺酰基部分、亚砜亚胺基部分、亚磺酰基部分或它们的组合的化合物。举例来说，本公开的化合物可携带二价基团其中x是o、nrz，或不存在，并且rz是烷基、环烷基、杂烷基或环杂烷基，其中任一者都是被取代的或未被取代的；或是氢。在一些实施方案中，本公开的化合物可携带单价基团其中y是被取代的或未被取代的5元或6元环，任选地包含1-3个选自o、n和s的杂环原子；并且x是o、nrz，或不存在，其中rz是h、烷基、环烷基、杂烷基或环杂烷基，其中任一者都是被取代的或未被取代的；或是氢。应了解，当x“不存在”时，单价基团将等同于
[0070]
如本文所用，术语“对象”可为脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的对象可为人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不表示特定年龄或性别。因此，成年和新生对象以及胎儿无论雄性或雌性都意图被涵盖。在一个方面，对象是哺乳动物。在公开的方法的一些方面，对象在施用步骤之前已被诊断需要治疗一种或多种肿瘤病症或癌症。在公开的方法的一些方面，对象在施用步骤之前已被诊断需要抑制或负性调节stat5。在公开的方法的一些方面，对象在施用步骤之前已被诊断需要治疗一种或多种与stat5功能障碍相关的肿瘤病症或癌症。在一些实施方案中，对象被怀疑患有病况或疾病。
[0071]
本文提供的范围应理解为是范围内所有值的简写形式。举例来说，1至50的范围应理解为包括来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组的任何数字、数字组合或子范围，以及以上提及的整数之间的所有间插小数值，例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围，特别考虑从范围的任一端
点延伸的“嵌套子范围”。举例来说，示例性范围1至50的嵌套子范围可包括在一个方向上的1至10、1至20、1至30和1至40，或在另一方向上的50至40、50至30、50至20和50至10。
[0072]
如本文所用，术语“取代基”意指在核心分子的原子上的位置变量，其在指定原子位置处取代，从而替换指定原子上的一个或多个氢，前提是不超过指定原子的正常价，并且取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有当此类组合产生稳定化合物时才是可容许的。本领域普通技术人员应注意，如本文所述或所示的具有似乎未满足的化合价的任何碳以及杂原子被认为具有足够数目的氢原子来满足描述或显示的化合价。在某些情况下，可在本文中在取代基群组内描述、显示或列出一种或多种具有双键作为连接点的取代基(例如“氧代基”或“＝o”)，其中结构可仅显示单键作为与核心结构的连接点。本领域普通技术人员将了解，尽管仅显示单键，但双键意图用于那些取代基。
[0073]
除非另外指示，否则术语“被取代”、“取代”等可指用包括但不限于以下的指定取代基的基团替换给定结构中的一个或多个氢基团：卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、硫醇、烷基硫基、氧代基、硫氧基、芳基硫基、烷基硫基烷基、芳基硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、卤代烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基、杂环基团和脂族基团。应了解取代基可进一步被取代。
[0074]
术语“未被取代”意指指定基团不携带取代基。术语“任选地被取代”意指指定基团未被取代或被一个或多个独立地选自可能取代基的群组的取代基取代。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”意指从一个取代基至最高可能数目的取代，即一个氢由取代基替换直至所有氢都由取代基替换。
[0075]
如本文所用，c
1-c
x
(或c
1-x
)包括c
1-c2、c
1-c3...c
1-c
x
。仅举例来说，指定为“c
1-c
4”的基团指示在部分中存在一个至四个碳原子，即基团含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。因此，仅举例来说，“c
1-c4烷基”指示在烷基中存在一个至四个碳原子，即烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。此外，举例来说，c
0-c2亚烷基包括直接键、-ch
2-和-ch2ch
2-键联。ii.stat5抑制性化合物。
[0076]
本文提供了stat5抑制性化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物可用于抑制信号转导及转录激活因子5a和5b(stat5)蛋白，并且用于治疗细胞增殖性疾病诸如癌症。
[0077]
本文描述了一种具有式(vi)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中r1是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取代的或未被取代的杂环烷基，其中所述杂芳基或杂环烷基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
2-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、cn、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、cn、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5和r6中的每一者独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，或r5和r6一起形成氧代基、肟，或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的螺环3、4、5或6元环，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，其中r6选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r
10
选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的
或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，前提是p是1，并且q是1；r
b1
、r
b2
、r
b3
和r
b4
中的每一者独立地是h或rb，其中每个rb独立地是d、卤素、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；x是o、nr
11
，或不存在；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；n和q中的每一者独立地是0、1、2或3；并且p是1、2或3。
[0078]
在式(vi)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取代的或未被取代的杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基是单环的或双环的。在一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的单环或双环芳基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基或被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基。
[0079]
在式(vi)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子。在一些实施方案中，r1是甲基。
[0080]
在式(vi)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
、r
b3
和r
b4
是h。在式(vi)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
是rb。在式(vi)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b2
是oh。在式(vi)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
、r
b2
、r
b3
和r
b4
是h。
[0081]
在式(vi)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是其中r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地是ra，并且其中每个ra独立地是h、卤素、-cn、-no2、-or
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，r
a1
是d。在一些实施方案中，r
a2
是d。在一些实施方案中，r
a3
是d。在一些实施方案中，r
a4
是d。
[0082]
在一些实施方案中，式(vi)化合物具有如本公开中所述的式(i)结构。
[0083]
本公开的一个方面提供了一种具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5和r6中的每一者独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，或r5和r6一起形成氧代基、肟，或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的螺环3、4、5或6元环，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，其中r6选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r
10
选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的
和r6与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环烷基环。在一些实施方案中，r5和r6与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的环丁烷、环戊烷或环己烷。
[0089]
在式(vi)或(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，x是o。在一些实施方案中，x是nr
11
。在一些实施方案中，x是nh。在一些实施方案中，x是n-烷基。在一些实施方案中，x不存在。
[0090]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(ii)结构：其中，r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5选自氢、f、-cn、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或
r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，并且r
10
选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代；rb和r
b1
中的每一者独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2或3。
[0091]
在式(ii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中：r5选自氢、f、-cn、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；并且r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环。
[0092]
在式(ii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(iia)结构：其中，r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；
r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5选自氢、f、-cn、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，并且r
10
选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代；rb和r
b1
中的每一者独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2或3。
[0093]
在式(ii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(iib)结构：其中，r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、
被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5选自氢、f、-cn、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，并且r
10
选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代；rb和r
b1
中的每一者独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2或3。
[0094]
在式(vi)或(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个r5独立地选自h、f、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基和被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基。在一些实施方案中，每个r5独立地选自h、f、-cn、-nh(ch3)、-nh2、-n(ch3)2、-nhr
11
、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cf3、-ch2cf3、-ch2ch2f、-ocf3、-oh、-sh、-och3、-och2ch3、-och2ome和-och2ch2oh。
[0095]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)或(iib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个r5独立地是h、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基是直链的或支链的，被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，每个r5独立地是h、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基是直链的或支链的，并且任选地被1至3个f、甲氧基、羟基或氨基取代。在一些实施方案中，每个r5独立地是h、ch3、cf3或ch2f。在一些实施方案中，r5是d。
[0096]
在式(vi)或(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地选自h、氨基、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷氧基、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。在一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地选自h、氨基、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷氧基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基和被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基。在一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地选自h、氨基、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷氧基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。在一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、-nh(ch3)、-nh2、-n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-cf3、-ch2cf3、-ch2ch2f、-ocf3、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ome和-och2ch2oh。
[0097]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)或(iib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6氟代烷基和被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、氟代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。在一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地是h、f、甲基、乙基、丙基、-cf3或-ch2cf3。在一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者是h。在一些实施方案中，r7是d。在一些实施方案中，r8是d。在一些实施方案中，r9是d。在一些实施方案中，r
10
是d。
[0098]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)或(iib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元被取代的或未被取代的环烷基或杂环烷基环。
[0099]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)或(iib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r7和r8一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环烷基或杂环烷基环。
[0100]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)或(iib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r9和r
10
一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环烷基或杂环烷基环。
[0101]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(iii)结构：ii)结构：其中，
r1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；rb和r
b1
中的每一者独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2或3。
[0102]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
是卤素。在一些实施方案中，r
b1
是f或cl。
[0103]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
是直链的或支链的被取代的或未被取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r
b1
是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、-cf3、-ch2nh2、-ch2cf3、-ch2chnh2、-ch2ch2f、-ch2oh或-ch2ch2oh。在一些实施方案中，r
b1
是被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。
[0104]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
是c
3-6
环烷基、-ch
2-c
3-6
环烷基、-(ch2)
2-c
3-6
环烷基、-(ch2)
3-c
3-6
环烷基、c
3-5
杂环烷基、-ch
2-c
3-5
杂环烷基、-(ch2)
2-c
3-5
杂环烷基或-(ch2)
3-c
3-5
杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，环烷基或杂环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被取代，并且其中0至2个环碳原子任选且独立地由氮、氧和硫替换。在一些实施方案中，r
b1
是是是在一些实施方案中，r
b1
是在一些实施方案中，r
b1
是
[0105]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
是-or
11
。在一些实施方案中，r
b1
是oh。在一些实施方案中，r
b1
是被取代的或未被取代的-o-c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r
b1
是是是在一些实施方案中，r
b1
是在一些实施方案中，r
b1
是在一些实施方案中，r
b1
是在一些实施方案中，r
b1
是
[0106]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
是被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，r
b1
是被取代的或未被取代的-o-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-3
亚烷基-c
3-6
杂环烷基。在一些实施方案中，r
b1
是是是在一些实施方案中，r
b1
是
[0107]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
是-n(r
11
)2。在一些实施方案中，r
b1
是-n(ch3)2、-nhch3、-n
(ch2ch3)2、-nhch2ch3或-n(ch2ch2ch3)2。
[0108]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
b1
是-nr
11
s(＝o)2r
11
。在一些实施方案中，r
b1
是-nch3s(＝o)2ch3。
[0109]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，m是0或1。
[0110]
在式(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，是其中r
b2
、r
b3
和r
b4
中的每一者独立地是h或rb。
[0111]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个rb独立地是卤素、d、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-5
杂环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是选自f和cl的卤素。在一些实施方案中，每个rb独立地是直链的或支链的被取代的或未被取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，每个c
1-c6烷基独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、-cf3、-ch2nh2、-ch2cf3、-ch2chnh2、-ch2ch2f、-ch2oh或-ch2ch2oh。
[0112]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，至少一个rb是nr
11
c(＝o)r
11
。在一些实施方案中，至少一个rb是-nhcoch3或-n(ch3)coch3。
[0113]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是c
3-6
环烷基、-ch
2-c
3-6
环烷基、-(ch2)
2-c
3-6
环烷基、-(ch2)
3-c
3-6
环烷基、c
3-5
杂环烷基、-ch
2-c
3-5
杂环烷基、-(ch2)
2-c
3-5
杂环烷基或-(ch2)
3-c
3-5
杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，环烷基或杂环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被取代，并且其中0至2个环碳原子任选且独立地由氮、氧和硫替换。
[0114]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个环烷基独立地是
在一些实施方案中，每个杂环烷基独立地是，每个杂环烷基独立地是
[0115]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个rb独立地是-or
11
。在一些实施方案中，每个-or
11
独立地是oh、-o-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6卤代烷基、-o-c
1-c6杂烷基、-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-o-c
1-c6烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是独立地是独立地是在一些实施方案中，每个rb是在一些实施方案中，每个rb是oh。
[0116]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是是是在一些实施方案中，每个rb是
[0117]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂
化物的一些实施方案中，每个rb独立地是-n(r
11
)2。在一些实施方案中，每个rb独立地是-n(ch3)2、-nhch3、-n(ch2ch3)2、-nhch2ch3或-n(ch2ch2ch3)2。
[0118]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，至少一个rb是-nr
11
s(＝o)2r
11
。在一些实施方案中，至少一个rb是-nr
11
s(＝o)2r
11
，其中每个r
11
独立地是h或c
1-c3烷基。在一些实施方案中，-nr
11
s(＝o)2r
11
是-nch3s(＝o)2ch3。
[0119]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r4是cooh或其电子等排体。在一些实施方案中，r4是so2h。
[0120]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r4是c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
或s(o)2n(r
11
)2。在一些实施方案中，r4是c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
或s(o)2n(r
11
)2，其中每个r
11
独立地是h或c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r4是c(o)n(me)2、c(o)nh2、c(o)nhch3、c(o)ome、s(o)2n(me)2、s(o)2nh2或s(o)2nhch3。
[0121]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r4是-or
11
。在一些实施方案中，r4是是
[0122]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r4是-c
0-6
亚烷基-r
41
或-c
2-4
亚烷基-r
41
。在一些实施方案中，
[0123]
在式(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，是
在式(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，是在式(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，是
[0124]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的苯基。在一些实施方案中，r1是被取代的苯基，并且其中所述苯基被1至5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基和被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，r1是被取代的苯基，并且其中所述苯基被f或cl取代。在一些实施方案中，r1是被取代的苯基，其中所述苯基被-o-c
1-c6烷基取代，并且其中所述烷基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，r1是被取代的苯基，并且其中所述苯基被一个或两个c
1-c6烷基取代，并且其中所述烷基是直链的或支链的，被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，r1是被取代的苯基，并且其中所述苯基被一个或两个c
3-8
环烷基取代，并且其中所述环烷基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，r1是被取代的苯基，其中所述苯基被一个c
3-8
环烷基和一个c
1-c6烷基取代，并且其中所述环烷基和烷基是被取代的或未被取代的。
[0125]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是被取代的苯基，其中所述苯基被1、2或3个ra取代，并且其中每个ra独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取
代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个ra独立地是卤素、-or
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-5
杂环烷基。在一些实施方案中，每个ra独立地是卤素、c
1-c6烷基、-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基、-c
0-3
亚烷基-c
3-5
杂环烷基、-o-c
1-c6烷基、-o-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或-o-c
0-3
亚烷基-c
3-5
杂环烷基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环烷基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，每个ra独立地是f、cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-cf3、-ch2cf3、-ch2ch2f、-ocf3、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ome、-och2ch2oh、-oc(ch3)3、-och2ch2och3、、、在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个ra是在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是是
[0126]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是被取代的苯基，其中所述苯基被1、2或3个ra取代，并且其中两个ra与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环。在一些实施方案中，4、5或6元环包含1至3个选自n、o和s的杂原子。在一些实施方案中，r1是
[0127]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是
在一些实施方案中，r1是
[0128]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是萘基。
[0129]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基。
[0130]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的c
4-c6环烷基。在一些实施方案中，r1是是
[0131]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的含有1、2或3个氮的单环杂芳基。在一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。在一些实施方案中，r1是是在一些实施方案中，r1是
[0132]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的包含1至2个n的双环杂芳基。
[0133]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂
化物的一些实施方案中，r1是被取代的或未被取代的含有1-3个选自o、n和s的杂环原子的5-6、6-6或6-5稠合双环杂芳基。在一些实施方案中，r1是
[0134]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r2是苯基或被取代的苯基。在一些实施方案中，r2是被1至5个rc取代的苯基，并且其中每个rc独立地是d、卤素、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-cn、-no2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，r2是被1至5个rc取代的苯基，并且其中每个rc独立地是d、f、cl、br、-cn、oh、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-cf3、-ch2cf3、-ch2ch2f、-ocf3、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ome、-och2ch2oh、-oc(ch3)3、-och2ch2och3、、、在一些实施方案中，r2是是是在一些实施方案中，r2是是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
[0135]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中r2是被取代的或未被取代的5元或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，r2是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基，其中所述吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基被1至4个rc取代，并且其中每个rc独立地是d、卤素、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-cn、-no2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个rc独立地是d、f、cl、br、-cn、oh、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-cf3、-ch2cf3、-ch2ch2f、-ocf3、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ome、-och2ch2oh、-oc(ch3)3、-och2ch2och3、、
[0136]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r2是
[0137]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r2是被取代的或未被取代的含有1-3个选自o、n和s的杂环原子的5-6、6-6或6-5稠合双环杂芳基。
[0138]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r2是被取代的或未被取代的双环c
5-c8环烷基。在一些实施方案中，r2是双环(1.1.1)戊烷。
[0139]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r3是被取代的杂芳基。在一些实施方案中，r3是5或6元被取代的杂芳基。在一些实施方案中，r3是吡啶基。
[0140]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r3是五氟苯基。
[0141]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。在一些实施方案中，每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c3烷基、被取代的或未被取代的c
1-c3卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c3杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-6
杂环烷基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-cf3、-ch2och3、-ch2nhch3或-ch2ch2f。在一些实施方案中，每个r
11
独立地是h或甲基。
[0142]
在一个方面，本公开提供了一种具有式(iv)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5和r6中的每一者独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，或r5和r6一起形成氧代基、肟，或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的螺环3、4、5或6元环，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，其中r6选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r
10
选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代，前提是p是1，并且q是1；ra1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地选自氢、卤素、-cn、-no2、-or
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基和被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中r
a1
和r
a3
中的至少一者是被取代的或未被取代的-c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的-c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个rb独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；x是o、nr
11
，或不存在；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；n和q中的每一者独立地是0、1、2或3；p是1、2或3；并且m是0、1、2、3或4。
[0143]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r2是被至少一个不是氢或卤素的基团取代的苯基。在一些实施方案中，当是时，r2是被至少一个不是氢或卤素的基团取代的苯基。在一些实施方案中，当(i)是并且(ii)r
a1
和r
a3
中的一者是环戊基时，则r
a1
和r
a3
中的另一者不是h、环丙基或叔丁基。
[0144]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中：r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；
r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；r5和r6中的每一者独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，或r5和r6一起形成氧代基、肟，或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的螺环3、4、5或6元环，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；或r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环，其中r6选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，其中r
10
选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代，前提是p是1，并且q是1；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地选自氢、卤素、-cn、-no2、-or
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基和被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中r
a1
和r
a3
中的至少一者是被取代的或未被取代的-c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的-c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个rb独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；x是o、nr
11
，或不存在；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；n和q中的每一者独立地是0、1、2或3；p是1、2或3；并且m是0、1、2、3或4，
前提是当(i)是(ii)n、p和q中的每一者是1，(iii)r2是被1-5个卤素取代的苯基，并且(iv)r
a1
与r
a3
均是c
3-c5未被取代的环烷基，或r
a1
和r
a3
中的一者是c
3-c5未被取代的环烷基，并且r
a1
和r
a3
中的另一者是氢或未被取代的叔丁基时，则r
a4
不同于r
a5
。
[0145]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中：r5和r6中的每一者独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，或r5和r6一起形成氧代基、肟，或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的螺环3、4、5或6元环；r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r7和r8与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环；并且r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，或r9和r
10
与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环。
[0146]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r5和r6中的每一者独立地选自h、f、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基和被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基。在一些实施方案中，r5和r6中的每一者独立地选自h、f、-cn、-nh(ch3)、-nh2、-n(ch3)2、-nhr
11
、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cf3、-ch2cf3、-ch2ch2f、-ocf3、-oh、-sh、-och3、-och2ch3、-och2ome和-och2ch2oh。在一些实施方案中，r5和r6中的每一者独立地是h、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基是直链的或支链的，被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，r5和r6中的每一者独立地是h、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基是直链的或支链的，并且任选地被1至3个f、甲氧基、羟基或氨基取代。在一些实施方案中，r5和r6中的每一者独立地是h、ch3、cf3或ch2f。在一些实施方案中，r5是d。在一些实施方案中，r6是d。
[0147]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r5和r6与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的4、5或6元杂环。在一些实施方案中，r5和r6与它们所连接的碳一起形成氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或吗啉环。在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r5和r6一起形成氧代基。
[0148]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r5和r6与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环烷基环。在一些实施方案中，r5和r6与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的环丁烷、环戊烷或环己烷。
[0149]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地选自h、氨基、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷氧基、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。在一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地选自h、氨基、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷氧基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。在一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、-nh(ch3)、-nh2、-n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-cf3、-ch2cf3、-ch2ch2f、-ocf3、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ome和-och2ch2oh。在一些实施方案中，r7是d。在一些实施方案中，r8是d。在一些实施方案中，r9是d。在一些实施方案中，r
10
是d。
[0150]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6氟代烷基和被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、氟代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。在一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者独立地是h、f、甲基、乙基、丙基、-cf3或-ch2cf3。在一些实施方案中，r7、r8、r9和r
10
中的每一者是h。
[0151]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r5和r9与它们所连接的间插原子一起形成4、5或6元环烷基或杂环烷基环，其中r6独立地选自氢、f、-cn、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基以及被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基，并且r
10
独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。
[0152]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r7和r8一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环烷基或杂环烷基环，其中r9和r
10
中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。
[0153]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r9和r
10
一起形成被取代的或未被取代的3、4、5或6元环烷基或杂环烷基环，其中r7和r8中的每一者独立地选自h、f、氨基、-or
11
、被取代的或未被取代的单c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的二c
1-c6烷基氨基、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷
基以及被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基，其中所述烷基、卤代烷基或杂烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。
[0154]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r3是五氟苯基。
[0155]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，x是o。在一些实施方案中，x是nr
11
。在一些实施方案中，x是nh。在一些实施方案中，x是n-烷基。在一些实施方案中，x不存在。
[0156]
在式(iv)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(v)结构：其中r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地选自氢、卤素、-cn、-no2、-or
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基和被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中r
a1
和r
a3
中的至少一者是被取代的或未被取代的-c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的-c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个rb独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m和k中的每一者独立地是0、1、2、3或4。
[0157]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或多晶型物的一些实施方案中，当(i)是(ii)n、p和q中的每一者是1，(iii)r2是被1-5个卤素取代的苯基，并且(iv)r
a1
与r
a3
均是c
3-c5未被取代的环烷基，或r
a1
和r
a3
中的一者是c
3-c5未被取代的环烷基，并且r
a1
和r
a3
中的另一者是氢或未被取代的叔丁基时，则r
a4
不同于r
a5
。
[0158]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中：r2是被取代的或未被取代的c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或被取代的或未被取代的单环或双环杂芳基，其中所述单环或双环杂芳基含有1至4个选自o、n和s的杂原子；r3是五氟苯基或被取代的或未被取代的5或6元杂芳基；r4是-or
11
、-c
0-6
亚烷基-r
41
、磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体，其中所述亚烷基被取代或未被取代，并且其中r
41
是磺酸、亚磺酸、四唑、酰基-磺酰胺、c(o)n(r
11
)2、c(o)or
11
、s(o)2n(r
11
)2、或羧酸或其电子等排体；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地选自氢、卤素、-cn、-no2、-or
11
、-n(r
11
)2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基和被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中r
a1
和r
a3
中的至少一者是被取代的或未被取代的-c
3-c8环烷基、被取代的或未被取代的-c
3-c7杂环烷基、被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个rb独立地是卤素、d、-cn、-no2、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-nr
11
s(＝o)2r
11
、nr
11
c(＝o)r
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基；并且m是0、1、2、3或4，前提是当(i)是(ii)n、p和q中的每一者是1，(iii)r2是被1-5个卤素取代的苯基，并且(iv)r
a1
与r
a3
均是c
3-c5未被取代的环烷基，或r
a1
和r
a3
中的一者是c
3-c5未被取代的环烷基，并且r
a1
和r
a3
中的另一者是氢或未被取代的叔丁基时，则r
a4
和r
a5
不相同。
[0159]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，
当(i)是(ii)n、p和q中的每一者是1，(iii)r2是被1-5个卤素取代的苯基，并且(iv)r
a1
与r
a3
均是c
3-c5未被取代的环烷基，或r
a1
和r
a3
中的一者是c
3-c5未被取代的环烷基，并且另一者是氢或未被取代的叔丁基时，则r
a4
和r
a5
中的至少一者不是氢。
[0160]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，当(i)是(ii)n、p和q中的每一者是1，(iii)r2是被1-5个卤素取代的苯基，并且(iv)r
a1
与r
a3
均选自环丙基和环戊基，或r
a1
和r
a3
中的一者选自环丙基和环戊基，并且另一者是氢或未被取代的叔丁基时，则r
a4
和r
a5
中的至少一者不是氢。
[0161]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，是在一些实施方案中，m是0、1或2。在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是是在一些实施方案c3-5
杂环烷基、-(ch2)
2-c
3-5
杂环烷基或-(ch2)
3-c
3-5
杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，环烷基或杂环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被取代，并且其中0至2个环碳原子任选且独立地由氮、氧和硫替换。
[0169]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个rb独立地是c
3-6
环烷基、-ch
2-c
3-6
环烷基、-(ch2)
2-c
3-6
环烷基、-(ch2)
3-c
3-6
环烷基、c
3-5
杂环烷基、-ch
2-c
3-5
杂环烷基、-(ch2)
2-c
3-5
杂环烷基或-(ch2)
3-c
3-5
杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，环烷基或杂环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被取代，并且其中0至2个环碳原子任选且独立地由氮、氧和硫替换。
[0170]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，至少一个rb是被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，并且每个环烷基独立地是并且每个环烷基独立地是
[0171]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，至少一个rb是被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，并且每个杂环烷基独立地是并且每个杂环烷基独立地是
[0172]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，至少一个rb是-or
11
。在一些实施方案中，每个rb独立地是-or
11
。在一些实施方案中，每个-or
11
独立地是oh、-o-c
1-c6烷基、-o-c
1-c6卤代烷基、-o-c
1-c6杂烷基、-o-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或-o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基是被取代的或未被取代的。
o-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个rb独立地是独立地是独立地是在一些实施方案中，每个rb是
[0178]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，至少一个rb是-n(r
11
)2。在一些实施方案中，至少一个rb是-n(ch3)2、-nhch3、-n(ch2ch3)2、-nhch2ch3或-n(ch2ch2ch3)2。在一些实施方案中，每个rb独立地是-n(r
11
)2。在一些实施方案中，每个rb独立地是-n(ch3)2、-nhch3、-n(ch2ch3)2、-nhch2ch3或-n(ch2ch2ch3)2。
[0179]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，至少一个rb是-nr
11
s(＝o)2r
11
，其中每个r
11
独立地是h或c
1-c3烷基。在一些实施方案中，-nr
11
s(＝o)2r
11
是-nch3s(＝o)2ch3。
[0180]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，是是是在式(iv)或(v)化
合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，是
[0181]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，是
[0182]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
a1
和r
a3
中的至少一者是被取代的或未被取代的-c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，r
a1
和r
a3
中的至少一者是者是者是在一些实施方案中，r
a1
是是
[0183]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
a1
和r
a3
中的至少一者是被取代的或未被取代的-c
3-c5杂环烷基。在一些实施方案中，r
a1
和r
a3
中的至少一者是中的至少一者是在一些实施方案中，r
a1
是是
[0184]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
a1
和r
a3
中的至少一者是被取代的或未被取代的-o-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-3
亚烷基-c
3-5
杂环烷基。在一些实施方案中，r
a1
是被取代的或未被取代的-o-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或被取代的或未被取代的-o-c
0-3
亚烷基-c
3-5
杂环烷基。
[0185]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地是卤素、-or
11
、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-5
杂环烷基。
[0186]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
a1
是d。在一些实施方案中，r
a2
是d。在一些实施方案中，r
a3
是d。在一些实施方案中，r
a4
是d。在一些实施方案中，r
a5
是d。
[0187]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地是卤素、c
1-c6烷基、-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基、-c
0-3
亚烷基-c
3-5
杂环烷基、-o-c
1-c6烷基、-o-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或-o-c
0-3
亚烷基-c
3-5
杂环烷基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环烷基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
中的每一者独立地是f、cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-cf3、-ch2cf3、-ch2ch2f、-ocf3、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ome、-och2ch2oh、-oc(ch3)3、-och2ch2och3、、
[0188]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，是是
[0189]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r2是苯基或被取代的苯基。在一些实施方案中，r2是被1至5个rc取代的苯基，并且其中每个rc独立地是d、卤素、-or
11
、-sr
11
、-n(r
11
)2、-cn、-no2、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，r2是被1至5个rc取代的苯基，并且其中每个rc独立地是d、f、cl、br、-cn、oh、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-cf3、-ch2cf3、-ch2ch2f、-ocf3、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ome、-och2ch2oh、-oc(ch3)3、-och2ch2och3、
och2ch2oh、-oc(ch3)3、-och2ch2och3、、、在一些实施方案中，每个rc是cl或f。在一些实施方案中，每个rc是-cf3。
[0191]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r2是是
[0192]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r2是被取代的或未被取代的含有1-3个选自o、n和s的杂环原子的5-6、6-6或6-5稠合双环杂芳基。
[0193]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r2是被取代的或未被取代的双环c
5-c8环烷基。在一些实施方案中，r2是双环(1.1.1)戊烷。
[0194]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r3是被取代的杂芳基。在一些实施方案中，r3是5或6元被取代的杂芳基。在一些实施方案中，r3是吡啶基。
[0195]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r3是五氟苯基。
[0196]
在式(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c6烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c6杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-8
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-6
亚烷基-c
3-7
杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被羟基、氨基或甲氧基取代。在一些实施方案中，每个r
11
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c3烷基、被取代的或未被取代的c
1-c3卤代烷基、被取代的或未被取代的c
1-c3杂烷基、被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-6
环烷基或被取代的或未被取代的-c
0-3
亚烷基-c
3-6
杂环烷基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地是h、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁
基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-cf3、-ch2och3、-ch2nhch3或-ch2ch2f。
[0197]
在一个方面，本文提供了式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物的酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，酯是所描述的化合物的酸基团与醇的反应产物。在一些实施方案中，酯是醇与所描述的化合物中的r4基团的反应产物。在一些实施方案中，酯是c
1-c6烷基酯、c
1-c6杂烷基酯或c
2-c6烯基酯，并且其中所述烷基、杂烷基和烯基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，与所描述的化合物形成酯的醇具有r
20
oh结构，其中r
20
是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基或被取代的或未被取代的杂烷基。在一些实施方案中，与所描述的化合物形成酯的醇具有r
20
oh结构，其中r
20
是被取代的或未被取代的c
1-c
12
烷基、被取代的或未被取代的c
1-c
12
卤代烷基或被取代的或未被取代的c
1-c
12
杂烷基。
[0198]
在一个方面，本文提供了式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物的酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，酰胺是所描述的化合物的酸基团与胺的反应产物。在一些实施方案中，酰胺是胺与所描述的化合物中的r4基团的反应产物。在一些实施方案中，酰胺由使化合物与磺酰胺、nh3、单c
1-c6烷基氨基或二c
1-c6烷基氨基反应产生。在一些实施方案中，酰胺是磺酰胺或磷酰胺。在一些实施方案中，酰胺包含-nc(＝o)-部分。在一些实施方案中，与所描述的化合物形成酰胺的胺具有nh(r
21
)2结构，其中每个r
21
独立地是h、被取代的或未被取代的c
1-c
12
烷基、被取代的或未被取代的c
1-c
12
卤代烷基或被取代的或未被取代的c
1-c
12
杂烷基。
[0199]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r5、r6、r7、r8、r9和/或r
10
中的每一者中的氘的丰度独立地是氢和氘的总数的至少1％、至少10％、20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％。
[0200]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，r1至r
11
基团中的一者或多者以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r1以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r2以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r3以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r4以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r5以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r6以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r7以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r8以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r9以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r
10
以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，r
11
以高于氘的天然丰度的百分比包含氘。在一些实施方案中，氘的百分比是至少1％、至少10％、20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或100％。
[0201]
在式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物中氘的丰度高于氘的天然丰度。在一些实施方案中，氘的百分比是至少1％、至少10％、20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或100％。
[0202]
在一些实施方案中，本文描述了一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。表1.示例性化合物
[0203]
在一些实施方案中，本文描述了一种选自表2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。表2.示例性化合物
[0204]
本文描述了是活性stat5抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，如在细胞的细胞毒性测定中所测定，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有低于50μm、低于25μm、低于20μm、低于15μm、低于10μm、低于5μm、低于4μm、低于3μm、低于2.5μm、低于2μm、低于1.9μm、低于1.8μm、低于1.7μm、低于1.6μm、低于1.5μm、低于1.4μm、低于1.3μm、低于1.2μm、低于1.1μm、低于1.0μm、低于0.9μm、低于0.8μm、低于0.7μm、低于0.6μm、低于0.5μm、低于0.4μm、低于0.3μm、低于0.2μm、低于0.1μm或低于0.01μm的ic
50
值。在一些实施方案中，ic
50
值根据实施例1b或实施例2b测定。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有约0.001μm至约0.5μm的ic
50
值。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有在约0.001μm、0.01μm、0.05μm或0.1μm至约0.15μm、0.2μm、0.25μm、0.30μm或0.50μm的范围内的ic
50
值。在一些实施方案中，ic
50
值使用mv4-11细胞测定，其中将化合物和媒介物对照(0.5％ dmso)添加至细胞溶液中，并且在37℃下在5％ co2中孵育72h。在一些实施方案中，ic
50
值使用正常人成纤维细胞(nhf)测定，其中将化合物和媒介物对照(0.5％ dmso)添加至细胞溶液中，并且在37℃下在5％ co2中孵育72h。
[0205]
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有如通过用谷胱甘肽对它进行的反应性剖析所测量的稳定性诸如体内或离体稳定性。在一些实施方案中，反应性剖析根据实施例b3测定。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学
上可接受的盐或溶剂化物具有高于5分钟、高于10分钟、高于30分钟、高于60分钟、高于90分钟、高于120分钟、高于180分钟、高于240分钟、高于300分钟、高于360分钟、高于420分钟、高于480分钟、高于540分钟、高于600分钟、高于700分钟、高于800分钟、高于900分钟、高于1000分钟、高于1100分钟、高于1200分钟、高于1300分钟、高于1400分钟或高于1500分钟的t
1/2
。在一些实施方案中，t
1/2
在谷胱甘肽(gsh)环境中测定。在一些实施方案中，t
1/2
根据实施例b3测定。在一些实施方案中，t
1/2
使用5μm的化合物和0.5％ dmso在gsh(5mm)和pbs缓冲液(ph 7.4)存在下，在25℃下在600rpm下孵育，并且在0、30、60和120分钟时用600μl乙腈溶液淬灭之后来测定。
[0206]
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有细胞渗透性。在一些实施方案中，细胞渗透性在平行人工膜渗透性测定(pampa)中测量。在一些实施方案中，细胞渗透性根据实施例b4，在pampa测定中测量。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有如以logpe表示并且在pampa中测定的是至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少5.5、至少6、至少6.5或至少7的渗透性。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有如以logpe表示并且在pampa中测定的是至多20、至多10、至多8、至多7、至多6.5、至多5.5、至多5.5、至多5或至多4的渗透性。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有如以logpe表示并且在pampa中测定的在约4或5至约6或7的范围内的渗透性。在一些实施方案中，在供给隔室与接受隔室之间使用pvdf(聚偏二氟乙烯)人工膜，以约25℃和60rpm的孵育条件进行16小时的pampa测定。在一些实施方案中，供给隔室中的所描述的化合物的起始浓度是10μm。在一些实施方案中，接受隔室包含5μl卵磷脂的十二烷溶液(1.8％溶液，w/v)和300μl在ph 7.4下的pbs缓冲液。在一些实施方案中，在供给隔室与接受隔室之间使用pvdf人工膜，以约25℃和60rpm的孵育条件进行pampa测定持续16小时，其中所述供给隔室包含约300μl包含10μm起始浓度的化合物的溶液，并且其中所述接受隔室包含约5μl卵磷脂的十二烷溶液(1.8％溶液，w/v)和300μl在ph 7.4下的pbs缓冲液。在一些实施方案中，通过lc/ms/ms测定化合物的浓度。电子等排体。
[0207]
如本文所用，“羧酸或其电子等排体”是指羧酸部分或展现与羧酸部分类似的物理、生物学和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于异羟肟酸、异羟肟酸酯、亚磺酸、磺酸、磺酰胺、酰基-磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、四唑、噻唑烷、二酮、噁唑烷二酮、噁二唑-5(4h)-酮、氧代噻二唑-2-氧化物、噁二唑-5(4h)-硫酮、异噁唑、特特拉姆酸(tetramic acid)、环戊烷1,3-二酮、环戊烷1,2-二酮、磷酸、次膦酸和卤化酚。举例来说，羧酸电子等排体可为：-b(oh)2、-s(o)2nh2、
其中结合于碳原子的每个氢任选地被甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2或不同卤素替换。异构体/立体异构体。
[0208]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、反式(e)和顺式(z)异构体以及它们的相应混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以r构型或s构型存在。本文所述的化合物包括非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的额外实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方式制备成它们的单个立体异构体：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体，以及回收光学纯对映异构体。在一些实施方案中，可离解的络合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，并且通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。在一些实施方案中，接着回收光学纯对映异构体以及拆分剂。互变异构体。
[0209]“互变异构体”是指其中质子有可能从分子的一个原子向同一分子的另一原子移动的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物以互变异构体形式存在。在其中有可能发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和ph。互变异构平衡的一些实例包括：
[0210]
在一些情况下，本文公开的stat5抑制性化合物以互变异构形式存在。为明晰起见，所述化合物的结构以一种互变异构形式说明。替代性互变异构形式明确包括在本公开中。经标记的化合物。
[0211]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的经同位素标记形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类经同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类经同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与本文叙述的那些化合物相同，例外之处是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所见的原子质量或质量数的原子替换。可掺入本文所述的化合物或其溶剂化物或立体异构体中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2h、3h、
13
c、
14
c、
l5
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。含有以上提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在本公开的范围内。某些经同位素标记的化合物，例如放射性同位素诸如3h和
14
c掺入其中的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即3h)和碳-14(即
14
c)同位素由于它们易于制备和可检测而是值得注意的。此外，用重同位素诸如氘(即2h)进行取代会产生由较大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。在一些实施方案中，经同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体通过任何适合方法制备。
[0212]
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。氘化化合物。
[0213]
在某些实施方案中，对于一些或所有1h原子，本文公开的化合物中2h原子的丰度是富集的。含氘化合物的合成方法在本领域中是已知的，并且仅列举非限制性实例来说，包括以下合成方法。
[0214]
使用诸如描述于以下中的各种方法合成氘取代的化合物：dean,dennis c.编recent advances in the synthesis and applications of radiolabeled compounds for drug discovery and development.[curr.,pharm.des.,2000；6(10)]2000,第110页；george w.；varma,rajender s.the synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates,tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及evans,e.anthony.synthesis of radiolabeled compounds,j.radioanal.chem.,1981,64(1-2),9-32。
[0215]
氘化起始物料可易于获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和砌块可从化学品供应商诸如aldrich chemical co.商购获得。
[0216]
适用于亲核取代反应中的氘转移试剂诸如碘代甲烷-d3(cd3i)可易于获得，并且可用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。cd3i的使用仅通过举例方式在以下反应方案中说明。
[0217]
氘转移试剂诸如氘化铝锂(liald4)用于在还原性条件下将氘转移至反应底物。liald4的使用仅通过举例方式在以下反应方案中说明。
[0218]
氘气和钯催化剂用于还原不饱和碳-碳键联，并且进行芳基碳-卤素键的还原性取代，如仅通过举例方式在以下反应方案中所说明。
[0219]
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个氘原子。在另一实施方案中，本文公开的化合物含有两个氘原子。在另一实施方案中，本文公开的化合物含有三个氘原子。在另一实施方案中，本文公开的化合物含有四个氘原子。在另一实施方案中，本文公开的化合物含有五个氘原子。在另一实施方案中，本文公开的化合物含有六个氘原子。在另一实施方案中，本文公开的化合物含有超过六个氘原子。在另一实施方案中，本文公开的化合物完全被氘原子取代，并且不含有不可交换的1h氢原子。在一些实施方案中，氘掺入的水平由其中氘化合成砌块用作起始物料的合成方法决定。药学上可接受的盐。
[0220]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
[0221]
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一者反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在最终分离和纯化本文公开的化合物期间原位制备，或通过单独使呈它的游离形式的纯化化合物与适合酸或碱反应，以及分离由此形成的盐来制备。
[0222]
药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与矿物酸、有机酸或无机碱的反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
[0223]
此外，本文所述的化合物可制备成通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应形成的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸(muconic acid)。
[0224]
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与药学上可接受的金属阳离子的适合碱，诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐；与氨；或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性盐包括碱金属或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙以及镁和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、n
+
(c
1-4
烷基)4等。
[0225]
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应了解，本文所述的化合物还包括它们含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过这种季铵化获得水或油可溶性或可分散性产物。溶剂化物。
[0226]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。本公开提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本公开还提供了通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
[0227]
溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且在一些实施方案中，在结晶过程期间与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等一起形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂合物可在本文所述的过程期间方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被视为等效于未溶剂化形式。因此，本公开的一个方面涉及如本文所述的本公开的化合物和/或它们的药物可接受盐的水合物和溶剂化物，所述水合物和溶剂化物可加以分离并通过本领域中已知的方法来表征，所述方法诸如是热解重量分析(tga)、tga-质谱分析法、tga-红外光谱法、粉末x射线衍射(pxrd)、卡尔费歇尔(karl fisher)滴定、高分辨率x射线衍射等。非晶和结晶形式。
[0228]
本文所述的化合物可以非晶和/或结晶形式存在，所述非晶和/或结晶形式全都由本公开涵盖。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非晶形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物以结晶形式存在。本公开的一个方面涉及本文所述的化合物的结晶多晶型物。在一些实施方案中，结晶多晶型物是所描述的化合物或其盐的稳定多晶型物。
[0229]
所描述的化合物的结晶形式可通过它的关于例如差示扫描量热法(dsc)、x射线粉末衍射(pxrd)以及其他固态方法的独特固态特征来鉴定。关于结晶形式的水或溶剂含量的进一步表征可通过以下方法中的任一者来测量：例如热解重量分析(tga)、dsc等。结晶多晶型物可通过本领域中已知的任何适合方法制备，所述方法例如是k.j.guillory,“generation of polymorphs,hydrates,solvates,and amorphous solids,”polymorphism in pharmaceutical solids,harry g.brittan编,第95卷,marcel dekker,inc:,new york,1999中描述的那些，所述文献通过引用以它的整体并入本文。在一些实施方案中，结晶多晶型物通过重结晶制备。在一些实施方案中，结晶多晶型物是本文所述的化合物的药学上可接受的盐的稳定多晶型物。化合物的制备。
[0230]
本文所述的反应中使用的化合物根据为本领域技术人员所知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中所述的化合物起始来制备。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，所述来源包括acros organics(pittsburgh,pa)、aldrich chemical(milwaukee,wi,包括sigma chemical和fluka)、apin chemicals ltd.(milton park,uk)、avocado research(lancashire,u.k.)、bdh,inc.(toronto,canada)、bionet(cornwall,u.k.)、chem service inc.(west chester,pa)、crescent chemical co.(hauppauge,ny)、eastman organic chemicals,eastman kodak company(rochester,ny)、fisher scientific co.(pittsburgh,pa)、fisons chemicals(leicestershire,uk)、frontier scientific(logan,ut)、icn biomedicals,inc.(costa mesa,ca)、key organics(cornwall,u.k.)、lancaster synthesis(windham,nh)、maybridge chemical co.ltd.(cornwall,u.k.)、parish chemical co.(orem,ut)、pfaltz&bauer,inc.(waterbury,cn)、polyorganix(houston,tx)、pierce chemical co.(rockford,il)、
pub.co.,easton,pa(2005))中所述。
[0234]
本文提供了一种包含至少一种如本文所述的stat5抑制性化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、酰胺、酯、溶剂化物或n-氧化物以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。如果载体(或赋形剂)可与组合物的其他成分相容，并且不对组合物的接受者(即对象或患者)有害，则所述载体是可接受的或适合的。
[0235]
在一个方面，本公开提供了一种包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了一种包含式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
[0236]
在某些实施方案中，如所描述的stat5抑制性化合物，诸如式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物，是基本上纯的，因为它含有小于约5％或小于约1％或小于约0.1％的其他有机小分子，诸如未反应的中间体或例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。
[0237]
本公开的化合物和药物组合物可通过任何适合手段施用，所述适合手段包括口服、经表面(包括经颊和舌下)、经直肠、经阴道、经皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内以及硬膜外和鼻内，并且如果为局部治疗所需，则包括病变内施用。如本文所用的术语胃肠外包括皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、腹膜内和输注技术。术语胃肠外还包括向眼中或经眼、玻璃体内、颊内、经皮、鼻内注射；向脑中注射，包括颅内和硬膜内；向关节中注射，包括踝部、膝部、臀部、肩部、肘部、腕部等；以及以栓剂形式施用。在某些实施方案中，口服施用化合物和制剂。在某些实施方案中，表面施用化合物和制剂。
[0238]
在一些实施方案中，口服施用本文所述的药物组合物。适合口服剂型包括例如片剂、丸剂、小袋剂、或由硬质或软质明胶、甲基纤维素或在消化道中易于溶解的另一适合材料制得的胶囊。在一些实施方案中，使用适合无毒固体载体，其包括例如药品级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见例如remington:the science and practice of pharmacy(gennaro,第21版mack pub.co.,easton,pa(2005)))。在一些实施方案中，对于在口服施用中使用的固体剂型(例如胶囊、片剂、丸剂、糖衣片、粉剂、颗粒剂等)，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合，所述载体、赋形剂或稀释剂诸如是柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一者：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)湿润剂，例如乙酰基醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物；和(10)着色剂，在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可使用软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂；和赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等来制备。
[0239]
本公开的化合物还可以液体溶液形式通过胃肠外注射施用，所述液体溶液可包括其他化学组分，诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、防腐剂或赋形剂。胃肠外注射剂可被配制用于团注或连续输注。药物组合物可呈作为在油性或水性媒介物中的无
菌混悬剂、溶液或乳剂的适于胃肠外注射的形式，并且可含有配制剂，诸如助悬剂、稳定剂或分散剂。用于胃肠外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。举例来说，本文所述的组合物可以液体形式提供，并且在不同ph(5-8)的基于盐水的水溶液中配制，所述水溶液具有或不具有洗涤剂诸如0.01-1％的聚山梨醇酯-80，或碳水化合物添加剂，诸如甘露糖醇、山梨糖醇或海藻糖。通常使用的防腐剂包括氯丁醇、间甲酚、苯甲醇、苯基乙醇、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。通常使用的缓冲剂包括组氨酸、乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐或柠檬酸盐。通常使用的张力调整剂包括氯化钠、甘露糖醇和甘油。输注溶液可包括0至10％右旋糖。活性化合物的混悬剂可制备成油性注射混悬剂。适合亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油、或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯、或脂质体。水性注射混悬剂可含有增加混悬剂的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。混悬剂还可含有适合稳定剂或增加化合物的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的剂，例如环糊精或有机溶剂。有机溶剂可包括醇，例如c
1-c4直链烷基醇、c
3-c4支链烷基醇、乙醇、乙二醇、甘油、2-羟基丙醇、丙二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇；被取代的或未被取代的芳基醇和苯甲醇。或者，活性成分可呈用于在使用之前用适合媒介物例如无菌无热原水复原的粉末形式。
[0240]
视对象的状况即疾病的阶段、总体健康状况、年龄以及其他因素而定，包含至少一种如本文所述的stat5抑制性化合物的组合物的剂量有差异。
[0241]
以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用药物组合物。适当剂量以及适合施用持续时间和频率将由诸如对象的状况、对象的疾病的类型和严重性、活性成分的特定形式和施用方法的因素决定。一般来说，适当剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如临床结局改善)或症状严重性减轻的量提供一种或多种组合物。最优剂量通常使用实验模型和/或临床试验确定。最优剂量取决于对象的身体质量、重量或血容量。
[0242]
仅举例来说，本文所述的化合物的用于治疗如本文所述的疾病的方法的剂量是每天每kg对象体重约0.001mg至约1mg。在一些实施方案中，对于所治疗的对象，本文所述的化合物的用于所描述的方法的剂量是每天约0.001mg至约1000mg。在一些实施方案中，本文所述的化合物以约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约100mg、或约0.01mg至约50mg的每日剂量施用至对象。iv.治疗方法。
[0243]
在一个方面，本公开提供了一种调节有需要的对象中的信号转导及转录激活因子蛋白诸如stat5和stat3的方法。在一些实施方案中，方法包括抑制stat5和/或stat3活性。在一些实施方案中，方法包括向对象施用治疗有效量的式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，对象患有癌症。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤或血液癌症。
[0244]
stat5的异常激活已被证明有助于恶性转化和肿瘤发生。具体地说，由stat5的异常激活介导的肿瘤发生的特征部分地在于促进血管生成和肿瘤免疫耐受性的基因的转录上调。因此，通过使用stat5的小分子抑制剂调节stat5信号传导会提供一种用于治疗广泛多种人类肿瘤的有效和新型策略。stat5调节的基因包括但不限于vegf、bcl.xl、基质金属蛋白酶9和c-myc。在一些实施方案中，本公开提供了一种降低细胞中vegf、bcl.xl、基质金属蛋白酶9或c-myc的表达的方法，所述方法包括使(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、
(iv)或(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与细胞接触。
[0245]
在一个方面，本公开提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法。在一些实施方案中，方法包括向患有癌症的对象施用治疗有效量的式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤或血液癌症。
[0246]
待通过本公开的方法治疗的癌症的非限制性实例可包括黑素瘤(例如转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺腺癌)、胰腺腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、食管癌、头颈鳞状细胞癌、肝癌、卵巢癌、子宫颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、胶质瘤、白血病、淋巴瘤以及其他赘生性恶性肿瘤。
[0247]
在一些实施方案中，待用本公开的药物组合物治疗的对象或对象群体患有实体肿瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌或梅克尔(merkel)细胞癌。在一些实施方案中，待用本公开的药物组合物治疗的对象或对象群体患有血液癌症。在一些实施方案中，对象患有血液癌症，诸如弥漫性大b细胞淋巴瘤(“dlbcl”)、霍奇金氏淋巴瘤(“hl”)、非霍奇金氏淋巴瘤(“nhl”)、滤泡性淋巴瘤(“fl”)、急性髓样白血病(“aml”)或多发性骨髓瘤(“mm”)。在一些实施方案中，待治疗的对象或对象群体患有选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤的癌症。
[0248]
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗疾病或病况的方法和组合物。示例性疾病或病况包括其生长可使用本公开的治疗方法抑制的难治性或复发性恶性肿瘤。在一些实施方案中，疾病或病况是癌症。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胃腺癌、黑素瘤或晚期癌症。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症选自上皮癌、鳞状癌、腺癌、肉瘤、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、肛门生殖器区域鳞状细胞癌、黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食管癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、胶质瘤、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤、血液癌症、白血病、淋巴瘤、神经瘤，以及它们的组合。在一些实施方案中，待通过本公开的方法治疗的癌症包括例如上皮癌、鳞状癌(例如子宫颈管、眼睑、结膜、阴道、肺、口腔、皮肤、膀胱、舌、喉和食道)和腺癌(例如前列腺、小肠、子宫内膜、子宫颈管、大肠、肺、胰腺、食道、直肠、子宫、胃、乳腺和卵巢)。在一些实施方案中，待通过本公开的方法治疗的癌症还包括肉瘤(例如肌源性肉瘤)、造白细胞组织增生、神经瘤、黑素瘤和淋巴瘤。在一些实施方案中，待通过本公开的方法治疗的癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是三阴性乳腺癌(tnbc)。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是胰腺癌。
[0249]
在一些实施方案中，对象是5至75岁。在一些实施方案中，对象是5至10、5至15、5至18、5至25、5至35、5至45、5至55、5至65、5至75、10至15、10至18、10至25、10至35、10至45、10至55、10至65、10至75、15至18、15至25、15至35、15至45、15至55、15至65、15至75、18至25、18至35、18至45、18至55、18至65、18至75、25至35、25至45、25至55、25至65、25至75、35至45、35至55、35至65、35至75、45至55、45至65、45至75、55至65、55至75或65至75岁。在一些实施方案中，对象是至少5、10、15、18、25、35、45、55或65岁。在一些实施方案中，对象是至多10、15、
18、25、35、45、55、65或75岁。
[0250]
转录活性stat5的形成可通过磷酸化-二聚化途径进行，借此，stat5首先在关键酪氨酸残基上被磷酸化以提供磷酸化stat5(pstat5)，并且所得磷酸酪氨酸残基结合至另一stat5或pstat5蛋白的src同源区2(sh2)结构域。pstat5同二聚体可接着经受核运输，并且参与直接dna结合。在一些实施方案中，本公开提供了一种通过使细胞与式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物接触来抑制stat5:pstat5或pstat5:pstat5异二聚体或同二聚体的形成的方法。在一些实施方案中，式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物结合至stat5或pstat5的sh2结构域。在一些实施方案中，本文所述的化合物是stat二聚化的抑制剂、能够使stat磷酸化的酪氨酸激酶的抑制剂、sh2-py相互作用的拮抗剂、stat dna结合的拮抗剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、stat依赖性基因反式激活的拮抗剂、il-6受体激活的拮抗剂、组成性激活stat的细胞因子的拮抗剂或组成性激活stat的生长因子的拮抗剂。
[0251]
如本文所用，术语“stat5”可指由人stat5a或stat5b基因编码的转录因子。所述术语包括剪接同工型或变体，以及其任何非人直系同源物或同源物。
[0252]
尽管已详细描述本公开和它的优势，但应了解可在不脱离如随附权利要求中限定的本公开的精神和范围的情况下在本文中进行各种变化、替代和改变。
[0253]
在以下实施例中进一步说明本公开，所述实施例仅出于说明目的给出，并且不意图以任何方式限制本公开。实施例a：化合物的合成。
[0254]
表1和表2的化合物已根据为本领域技术人员所知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中所述的化合物起始来合成。本公开的化合物和它们的合成通过以下实施例来进一步说明。本领域技术人员将了解，本公开的其他化合物，诸如式(vi)、(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)或(v)化合物，可通过类似方法合成。实施例a1：化合物1116的合成。化合物1a的合成。
[0255]
在0℃下，将c-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(0.655g，3.08mmol)添加至2,3,4,5,6-五氟苯磺酰氯(1.2g，4.50mmol，666.67μl)和碳酸氢钠(776.48mg，9.24mmol，359.48μl)在丙酮(20ml)和水(5ml)中的溶液中。使所得混合物升温至室温，搅拌1小时，并且通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物1a(1.1g，2.71mmol，87.89％产率)。化合物1b的合成。
[0256]
在0℃下，将2-溴乙酸叔丁酯(792.22mg，4.06mmol，600.16μl)添加至化合物1a(1.1g，2.71mmol)和碳酸钾(748.46mg，5.42mmol)在二甲基甲酰胺(dmf)(25ml)中的溶液中。在室温(rt)下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(etoac)(300ml)稀释，并且用水(3
×
200ml)洗涤。接着将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物1b(660mg，1.27mmol，46.84％产率)。化合物1c的合成。
[0257]
在室温下，将三氟乙酸(2.98g，26.14mmol，2ml)添加至化合物1b(660mg，1.27mmol)在二氯甲烷(dcm)(2ml)中的溶液中，并且将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物通过空气流来浓缩，并且用4m hcl的二噁烷溶液(2ml)处理10分钟。将混合物浓缩，并且再重复hcl处理和浓缩两次以提供化合物1c(580mg，1.25mmol，98.50％产率)。化合物1d的合成。
[0258]
在250ml经火焰/真空干燥的圆底烧瓶中，将1,3-二溴-5-叔丁基-苯(5.21g，17.83mmol)溶解于四氢呋喃(thf)(99.01ml)中。接着在-78℃下，将正丁基锂(2.5m，7.49ml)逐滴添加至所得溶液中。逐滴添加dmf(7.82g，106.97mmol，8.28ml)，接着在-78℃下再搅拌15分钟。接着将反应通过添加饱和nh4cl水溶液(100ml)来淬灭，将产物用etoac(2
×
200ml)萃取，并且将合并的有机相用盐水溶液(100ml)洗涤。将合并的有机相真空浓缩，并且将所得残余物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物1d(3.37g，13.98mmol，78.3％产率)。化合物1e的合成。
[0259]
在250ml经火焰/真空干燥的圆底烧瓶中，将化合物1d(5.2g，21.57mmol)溶解于甲苯(97.05ml)中。接着依序添加环丙基硼酸(2.04g，23.72mmol)、磷酸钾(18.31g，86.26mmol)和三环己基膦(tcp)(604.76mg，2.16mmol)。在氮气流下搅拌10分钟之后，将水(10.78ml)添加至悬浮液中。最后，添加乙酸钯(ii)(242.08mg，1.08mmol)，并且在110℃下将反应搅拌16小时。接着将反应混合物用水(100ml)稀释，用etoac(3
×
100ml)萃取，并且将合并的有机相真空浓缩至干燥。将所得浓缩物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物1e(3.53g，17.47mmol，81％产率)。化合物1f的合成。
[0260]
将四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(tcfh)(0.782g，2.79mmol)和氯仿(15ml)添加至配备有搅拌棒的经火焰干燥的微波小瓶(20ml)中。此后立刻接着将3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(0.5g，2.54mmol)添加至混合物中，并且将非均相溶液搅拌5min。接着添加1-甲基咪唑(624.67mg，7.61mmol，606.47μl)，并且将小瓶密封并在110℃下加热1小时。将反应混合物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物1f(0.491g，1.94mmol，74％产率)。化合物1g的合成。
[0261]
将化合物1f(1.37g，5.41mmol)、丙酮(40ml)和水(10ml)添加至圆底烧瓶中。接着以单独单份形式添加锌粉(7.07g，108.19mmol)和氯化铵(11.57g，216.39mmol，7.57ml)。在室温下将反应混合物搅拌7小时，接着浓缩至硅胶上并通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物1g(0.870g，3.90mmol，72％产率)。化合物1h的合成。
[0262]
将化合物1e(231mg，1.14mmol)和二氯乙烷(10ml)添加至圆底烧瓶中，并且在室温下将所得溶液搅拌2分钟。随后将化合物1g(254.95mg，1.14mmol)以固体形式直接添加至醛搅拌溶液中。在2分钟之后，将三乙酰氧基硼氢化钠(363.03mg，1.71mmol)添加至非均相溶液中，此立刻提供了深黄色溶液。在2分钟之后，添加乙酸(468.00mg，7.79mmol，445.71μl)，并且将所得混合物搅拌3小时。接着将粗品通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物1h(444mg，1.08mmol，94.94％产率)。化合物1i的合成。
[0263]
将化合物1c(500mg，1.08mmol)和氯仿(10.59ml)添加至配备有搅拌棒的经火焰干燥的微波小瓶(20ml)中。此后立刻将化合物1h(529.28mg，1.29mmol)添加至混合物中，并且将所得非均相溶液搅拌5分钟。接着添加1-甲基咪唑(180μl，2.26mmol)和tcfh(332.69mg，1.19mmol)，并且将小瓶密封并在110℃下加热1小时。将反应浓缩至20ml闪烁小瓶中，并且不经任何纯化即转移至下一步骤。
化合物1j的合成。
[0264]
将dcm(3ml)和tfa(3ml)添加至含有粗化合物1i(580mg，677.70μmol)的20ml闪烁小瓶中。在室温下将所得溶液搅拌60分钟，然后通过空气流来移除溶剂，并且将反应混合物通过制备型hplc来纯化以提供化合物1j(0.532g，665mmol，98％产率)。实施例a2.化合物1167的合成。化合物2a的合成。
[0265]
在0℃下，将甘氨酸叔丁酯盐酸盐(1g，5.97mmol)添加至五氟苯磺酰氯(2.39g，8.95mmol)和碳酸氢钠(1.50g，17.90mmol，696.05μl)在丙酮(47ml)和水(15ml)中的溶液中。在0℃下将反应搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。将反应混合物直接浓缩至二氧化硅上，并且通过快速柱色谱法来纯化，提供了化合物2a(1.43g，3.96mmol，66％产率)。化合物2b的合成。
[0266]
将化合物2a(890mg，2.46mmol，在12ml dmf溶液中)逐滴添加至1-(溴甲基)-2-氯-4-氟-苯(658.60mg，2.95mmol)和碳酸钾(510.71mg，3.70mmol)在dmf(12ml)中的溶液中，并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。将产物用etoac(150ml)萃取，并且将有机层用水(3
×
75ml)洗涤。将有机层真空浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物2b(0.897g，1.78mmol，72％产率)。化合物2c的合成。
[0267]
在室温下，将dcm(3ml)和tfa(3ml)添加至含有化合物2b(893mg，1.77mmol)的闪烁小瓶中。将所得溶液搅拌1小时，然后通过空气流来移除溶剂。通过将残余物用5ml氯仿再溶解并且将所得溶液通过空气流来浓缩来移除残余tfa。接着重复再溶解和浓缩3次以提供化合物2c(0.706g，1.58mmol，89％产率)。化合物2d的合成。
[0268]
向配备有搅拌棒的烘干圆底烧瓶中添加3,5-二溴苯甲醛(3g，11.37mmol)、环丙基硼酸(5.86g，68.20mmol)、三环己基膦(318.77mg，1.14mmol)、磷酸三钾(4.19g，19.74mmol)、乙酸钯(127.60mg，568.37μmol)、甲苯(20ml)和h2o(1.24ml)，并且将烧瓶放置在加热至100℃的油浴中并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩至二氧化硅上，并且将残余物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物2d(1.54g，8.26mmol，72％产率)。化合物2e的合成。
[0269]
在500ml经火焰干燥的圆底烧瓶中，将3-氟-4-硝基-苯甲酸(5g，27.01mmol)在氯仿(130.32ml)(约)中稀释以提供悬浮液。接着将1-甲基咪唑(4.88g，59.42mmol，4.74ml)和tcfh(8.34g，29.71mmol)添加至悬浮液中。随后添加t-buoh(20.02g，270.11mmol)，并且接着将烧瓶转移至油浴中并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至二氧化硅上，并且通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物2e(6.07g，25.16mmol，93％产率)。化合物2f的合成。
[0270]
在0℃下，向含有化合物2e(200mg，829.14μmol)的小瓶中添加et2o(9.12ml)，随后小心添加氢化钠(39.80mg，1.66mmol)。使反应平衡至室温，接着在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至二氧化硅上，并且通过快速柱色谱法来纯化，提供了化合物2f(0.137g，0.493mmol，59％产率)。化合物2g的合成。
[0271]
在20ml闪烁小瓶中，将化合物2f(160mg，504.14μmol)和氯化铵(1.07g，20.02mmol)在丙酮(8.43ml)中稀释以提供黄色溶液。依次添加水(1.65ml)和锌粉(662.01mg，10.12mmol)，并且在25℃下将混合物搅拌2小时。接着将反应过滤，浓缩至二氧化硅上，并且通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物2g(0.125g，0.501mmol，99％产率)。化合物2h的合成。
[0272]
在室温下，向化合物2d(40.01mg，214.80μmol)和化合物2g(51.2mg，204.57μmol)在二氯乙烷(dce)(2.05ml)中的溶液中添加冰乙酸(0.2ml)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(130.07mg，613.71μmol)。在室温下将反应搅拌3小时，接着浓缩至二氧化硅上并通过快速柱色谱法来纯化，提供了化合物2h(65.7mg，156.7μmol，76％产率)。化合物2i的合成。
[0273]
将化合物2h(267mg，636.39μmol)和氯仿(6.36ml)添加至配备有搅拌棒的经火焰干燥的微波小瓶(20ml)中。此后立刻在室温下，将化合物2c(284.93mg，636.39μmol)添加至混合物中，并且将所得非均相溶液搅拌10min。接着在室温下添加二氯三苯基膦烷(508.89mg，1.53mmol)。将小瓶密封，并且在油浴中，在110℃下搅拌2小时。将反应浓缩至20ml闪烁小瓶中，并且不经任何纯化即转移至下一步骤。化合物2j的合成。
[0274]
在室温下，将dcm(5ml)和tfa(5ml)添加至含有粗化合物2i(2g，2.35mmol)的闪烁小瓶中。将所得溶液搅拌60分钟，然后通过空气流来移除溶剂。接着将反应混合物通过hplc
来纯化以提供化合物2j(0.990g，1.25mmol，53％产率)。实施例a3.化合物1252的合成。化合物4a的合成。
[0275]
将2-(甲基磺酰基-乙醇)(154mg，1.24mmol)添加至化合物2e(200mg，829.14μmol)在dmf(1.26ml)中的搅拌溶液中，并且将所得混合物冷却至0℃。接着添加nah(59mg，2.49mmol)，并且将反应搅拌3小时。接着将反应升温至室温，用1n hcl溶液淬灭，并且在乙酸乙酯与盐水之间分配。将有机层浓缩至干燥，并且将残余物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物4a(198.5mg，827.6μmol，99％产率)。化合物4b的合成。
[0276]
在20ml闪烁小瓶中合并化合物4a(198mg，827.68μmol)、氯化铵(1.76g，32.87mmol)、丙酮(12.18ml)和水(2.38ml)。接着添加锌粉(1.09g，16.62mmol)，并且在25℃下将混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤，浓缩，再溶解于meoh中，并且添加k2co3。将所得悬浮液搅拌20分钟，过滤，浓缩，接着通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物4b(145.4mg，694.8μmol，83％产率)。化合物4c的合成。
[0277]
在装有分子筛的经火焰干燥的100ml圆底烧瓶中合并化合物2d(380.08mg，2.04mmol)、化合物4b(427mg，2.04mmol)和dce(19.71ml)。接着分小份递增地添加乙酸(735.27mg，12.24mmol，700.25μl)。一次性添加na(oac)3bh(1.08g，5.10mmol)，并且在25℃下将反应搅拌4小时。将溶液浓缩至二氧化硅上，并且将残余物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物4c(512.1mg，1.33mmol，66％产率)。化合物4d的合成。
[0278]
在20ml微波小瓶中，将化合物2c(579mg，1.29mmol)溶解于无水氯仿(12.72ml)中。接着，依序添加1-甲基咪唑(247.97mg，3.02mmol，240.75μl)和tcfh(423.73mg，1.51mmol)。接着添加化合物4c(521mg，1.37mmol)，并且将所得溶液密封并在110℃下回流1小时。将溶液浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物4d(462.3mg，571.2μmol，41.6％产率)。化合物4e的合成。
[0279]
在1.5ml离心管(150μl)中，将三苯基膦(14.30mg，54.53μmol)和偶氮二甲酸二异
丙酯(diad)(13.76mg，54.53μmol)用thf(357.79μl)稀释，并且在25℃下搅拌。在单独管中，将化合物4d(29.42mg，36.36μmol)和乙醇(3.35mg，72.71μmol，4.25μl)用thf(357.79μl)稀释。在完全溶解之后，将化合物4d的溶液逐滴添加至第一溶液中，并且将所得混合物搅拌2小时。接着将反应浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法来纯化以提供化合物4e(30.0mg，35.83μmol，98.2％产率)。化合物4f的合成。
[0280]
在20ml闪烁小瓶中，将化合物4e(30mg，35.83μmol)溶解于dcm(2ml)中，接着用三氟乙酸(tfa)(2ml)稀释。在25℃下将所得溶液搅拌1小时，浓缩，并且通过hplc来纯化以提供化合物4f(12.9mg，16.51μmol，46％产率)。实施例a4
–
一般性程序f
[0281]
在惰性氮气氛围下，将仲苯胺(1当量)和官能化甘氨酸(1.2当量)溶解于无水氯仿(0.1
–
0.25m)中。在室温下将所得混合物搅拌10分钟，随后一次性添加纯的二氯三苯基膦烷(2.2-2.5当量)。将反应加热至110℃的温度，并且在所述温度下维持2小时，随后冷却至室温。一旦处于环境温度下，即蒸发去除溶剂，并且将剩余残余物再悬浮于无水二氯甲烷(dcm)和三氟乙酸(tfa)的2:1(v/v)混合物中。在2小时之后，真空浓缩溶剂，并且将残余tfa与氯仿共同蒸馏去除。将粗反应混合物通过制备型hplc来纯化，在60分钟内运行50％至0％ h2o(0.1％ fa)/acn(0.1％ fa)的流动相，并且将含有产物的级分冻干以提供所需产物。每个u、v、w和z是指如本文所述的相关取代基。实施例a5
–
化合物1272的合成
[0282]
标题化合物4-(n-(3-(叔丁基)-5-环丙基苯甲基)-2-((n-(2-氰基苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)乙酰胺基)-3-乙氧基苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.049g，69％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝7.9hz,1h),7.67
–
7.56(m,3h),7.52(d,j＝1.6hz,1h),7.43(t,j＝7.6hz,1h),7.06(d,j＝8.1hz,1h),6.97(s,1h),6.70(s,1h),6.63(s,1h),5.02(d,j＝15.5hz,1h),4.85
–
4.60(m,3h),4.18(d,j＝17.1hz,1h),4.11
–
3.93(m,1h),3.84
–
3.59(m,2h),1.84(ddd,j＝13.5,8.5,5.1hz,1h),1.29(t,j＝7.0hz,3h),1.19(s,9h),0.99
–
0.90(m,2h),0.67
–
0.53(m,2h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-133.96
–‑
134.17(m,2f),-146.14
–‑
146.37(m,1f),-159.43
–‑
159.66(m,2f)。esi-ms：测量的m/z 768.1[m-h]-。根据hplc的纯度：在254nm下99.9％。实施例a6
–
化合物1273的合成
[0283]
标题化合物4-(2-((n-(2-氰基苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)-n-(3,5-二环丙基苯甲基)乙酰胺基)-3-乙氧基苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.070g，38％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝7.8hz,1h),7.66
–
7.57(m,3h),7.53(d,j＝1.6hz,1h),7.42(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.08(d,j＝8.1hz,1h),6.63(s,1h),6.53(d,j＝1.6hz,2h),5.01(d,j＝15.5hz,1h),4.81
–
4.59(m,3h),4.18(d,j＝17.6hz,1h),4.04(tt,j＝15.0,7.8hz,1h),3.79(tt,j＝14.2,7.1hz,1h),3.69(d,j＝18.8hz,1h),1.78(ddd,j＝13.5,8.5,5.1hz,2h),1.31(t,j＝7.0hz,3h),0.96
–
0.84(m,4h),0.63
–
0.49(m,4h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-133.85
–‑
134.22(m,2f),-146.12
–‑
146.58(m,1f),-159.45
–‑
159.72(m,2f)。esi-ms：测量的m/z 754.10[m+h]
+
。根据hplc的纯度：在254nm下98.8％。实施例a7
–
化合物1274的合成
[0284]
标题化合物4-(2-((n-(2-氰基苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)-n-(3,5-二环丙基苯甲基)乙酰胺基)-3-乙氧基-5-氟苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.029g，43％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.67
–
7.55(m,3h),7.44
–
7.37(m,1h),7.33(dd,j＝9.2,1.5hz,1h),7.27(s,1h),6.60(s,1h),6.49(d,j＝1.5hz,2h),4.97(dd,j＝19.3,14.6hz,2h),4.78(d,j＝15.8hz,1h),4.38(d,j＝14.1hz,1h),4.15(d,j＝16.7hz,1h),4.07
–
3.93(m,1h),3.78
–
3.58(m,2h),1.80
–
1.67(m,2h),1.26(t,j＝7.0hz,3h),0.95
–
0.77(m,4h),0.63
–
0.41(m,4h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-115.59
–‑
115.74(m,1f),-133.72
–‑
134.43(m,2f),-145.91
–‑
146.22(m,1f),-159.34
–‑
159.63(m,2f)。esi-ms：测量的m/z 772.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：在254nm下99.9％。实施例a8
–
化合物1275的合成
[0285]
标题化合物4-(2-((n-(2-氰基-4-氟苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)-n-(3,5-二环丙基苯甲基)乙酰胺基)-3-乙氧基苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.037g，43％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(dd,j＝9.5,5.3hz,1h),7.63(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.55(t,j＝2.6hz,1h),7.37
–
7.29(m,2h),7.11(d,j＝8.1hz,1h),6.63(s,1h),6.53(d,j＝1.6hz,2h),4.97(d,j＝16.1hz,1h),4.77(d,j＝14.4hz,1h),4.65(dd,j＝13.9hz,2h),4.20(d,j＝20.7hz,1h),4.08(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),3.80(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),3.68(d,j＝16.0hz,1h),1.84
–
1.69(m,2h),1.33(t,j＝7.0hz,3h),0.98
–
0.82(m,4h),0.62
–
0.45(m,4h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-110.20(m,1f),-133.93
–‑
134.12(m,2f),-145.91
–‑
146.14(m,1f),-159.34
–‑
159.60(m,2f)。esi-ms：测量的m/z 772.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：在254nm下99.9％。实施例a9
–
化合物1276的合成
[0286]
标题化合物4-(2-((n-(2-氯-4-氟苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)-n-(3,5-二环丙基苯甲基)乙酰胺基)-3-乙氧基-5-氟苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.022g，43％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(dd,j＝8.6,6.0hz,1h),7.37(dd,j＝9.2,1.6hz,1h),7.30(s,1h),7.08(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),7.01
–
6.91(m,1h),6.62(s,1h),6.48(d,j＝1.5hz,2h),4.89(d,j＝14.3hz,2h),4.66(d,j＝14.7hz,1h),4.39(d,j＝14.1hz,1h),4.19
–
3.95(m,2h),3.73(dq,j＝9.3,7.0hz,1h),
3.60(d,j＝21.5hz,1h),1.74(ddd,j＝13.5,8.4,5.1hz,2h),1.28(t,j＝7.0hz,3h),0.95
–
0.80(m,4h),0.61
–
0.42(m,4h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-110.91(dd,j＝14.0,7.6hz,1f),-115.62(d,j＝9.2hz,1f),-133.94
–‑
134.11(m,2f),-146.37
–‑
146.56(m,1f),-159.59
–‑
159.80(m,2f)。esi-ms：测量的m/z 799.0[m+1]
+
。根据hplc的纯度：在254nm下99.9％。实施例a10
–
化合物1277的合成
[0287]
标题化合物4-(n-(3-(叔丁基)-5-环丙基苯甲基)-2-((n-((4-氯吡啶-3-基)甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)乙酰胺基)-3-乙氧基苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.005g，8％产率)。1h nmr(400mhz,cd3cn)δ8.63(s,1h),8.53(s,1h),7.53
–
7.46(m,3h),7.04
–
6.95(m,2h),6.80(d,j＝2.0hz,1h),6.62(s,1h),4.87(d,j＝15.5hz,1h),4.82
–
4.63(m,3h),4.11
–
3.99(m,2h),3.88
–
3.77(m,2h),1.84(tq,j＝9.5,4.9hz,1h),1.26(t,j＝6.9hz,3h),1.19(s,9h),0.92(dd,j＝8.4,2.5hz,2h),0.58(dt,j＝5.6,3.4hz,2h).
19
f nmr(376mhz,cd3cn)δ-136.11
–‑
136.30(m,2f),-148.68
–‑
148.87(m,1f),-161.76
–‑
162.00(m,2f)。esi-ms：测量的m/z 780.3[m+h]
+
。根据hplc的纯度：在254nm下99.8％。实施例a11
–
化合物1278的合成
[0288]
标题化合物4-(2-((n-(2-氯苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)-n-(3,5-二环丙基苯甲基)乙酰胺基)-3-乙氧基苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.031g，55％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.60
–
7.51(m,2h),7.48(dd,j＝5.5,3.9hz,1h),7.36
–
7.31(m,1h),7.28
–
7.19(m,2h),6.82(d,j＝8.5hz,1h),6.65(s,1h),6.54(d,j＝1.6hz,2h),4.92(d,j＝15.0hz,1h),4.86(d,j＝14.2hz,1h),4.73(d,j＝15.0hz,1h),4.45(d,j＝14.1hz,1h),4.13
–
3.96(m,2h),3.87(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),3.67(d,j＝16.1hz,1h),1.79(ddd,j＝13.5,8.5,5.1hz,2h),1.33(t,j＝7.0hz,3h),0.96
–
0.83(m,4h),0.62
–
0.52(m,4h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-134.00
–‑
134.28(m,2f),-146.68
–‑
146.96(m,1f),-159.71
–‑
159.94(m,2f)。esi-ms：测量的m/z761.1[m-h]-。根据hplc的纯度：在254nm下99.9％。实施例a12
–
化合物1279的合成
[0289]
标题化合物4-(2-((n-(2-氰基苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)-n-(3,5-二环丙基苯甲基)乙酰胺基)-3-(环戊基氧基)苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.056g，46％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝7.8hz,1h),7.66
–
7.52(m,4h),7.46
–
7.39(m,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),6.63(s,1h),6.52(d,j＝1.6hz,2h),5.01(d,j＝15.5hz,1h),4.70(m,j＝16.6hz,4h),4.14(d,j＝17.1hz,1h),3.70(d,j＝17.6hz,1h),1.97
–
1.82(m,2h),1.82
–
1.71(m,3h),1.70
–
1.49(m,4h),1.49
–
1.36(m,1h),1.03
–
0.78(m,4h),0.70
–
0.40(m,4h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-133.81
–‑
134.36(m,2f),-146.16
–‑
146.39(m,1f),-159.48
–‑
159.79(m,2f)。esi-ms：测量的m/z794.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：在254nm下99.9％。实施例a13
–
化合物1280的合成
[0290]
标题化合物4-(2-((n-(2-氰基苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)-n-(3,5-二环丙基苯甲基)乙酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.038g，33％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝7.9hz,1h),7.66
–
7.50(m,4h),7.42(t,j＝7.1hz,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),6.62(s,1h),6.55(d,j＝1.5hz,2h),5.03(d,j＝15.7hz,1h),4.79
–
4.60(m,3h),4.60
–
4.42(m,1h),4.20(d,j＝18.8hz,1h),3.65(d,j＝17.1hz,1h),1.78(ddd,j＝13.5,8.4,5.0hz,2h),1.28(d,j＝5.6hz,3h),1.09(d,j＝6.0hz,3h),0.95
–
0.82(m,4h),0.63
–
0.45(m,4h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-133.68
–‑
134.14(m,2f),-146.21
–‑
146.40(m,1f),-159.11
–‑
160.72(m,2f)。esi-ms：测量的m/z 768.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：在254nm下97.1％。实施例a14
–
化合物1281的合成
[0291]
标题化合物4-(2-((n-(2-氰基苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)-n-(3-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)苯甲基)乙酰胺基)-3-乙氧基苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.048g，67％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝7.8hz,1h),7.65
–
7.52(m,4h),7.41(td,j＝7.6,1.0hz,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.15(s,1h),6.08(s,1h),6.04(s,1h),5.00(d,j＝15.6hz,1h),4.77(dd,j＝23.3,14.8hz,2h),4.56(d,j＝13.9hz,1h),4.22
–
4.00(m,2h),3.90
–
3.80(m,1h),3.74(d,j＝17.1hz,1h),3.19(t,j＝6.5hz,4h),2.01
–
1.91(m,4h),1.77(ddd,j＝13.5,8.5,5.1hz,1h),1.33(t,j＝6.9hz,3h),0.93
–
0.79(m,2h),0.56(p,j＝9.5hz,2h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-133.96
–‑
134.16(m,2f),-146.29
–‑
146.48(m,1f),-159.53
–‑
159.77(m,2f)。esi-ms：测量的m/z 781.1[m-h]-。根据hplc的纯度：在254nm下99.5％。实施例a15
–
化合物1141的合成
[0292]
标题化合物4-(2-((n-(2-氰基苯甲基)-2,3,4,5,6-五氟苯基)磺酰胺基)-n-(3-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)苯甲基)乙酰胺基)-3-乙氧基苯甲酸根据一般性程序f中所述的方案制备，并且以白色粉末形式分离(0.048g，67％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝7.8hz,1h),7.65
–
7.52(m,4h),7.41(td,j＝7.6,1.0hz,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.15(s,1h),6.08(s,1h),6.04(s,1h),5.00(d,j＝15.6hz,1h),4.77(dd,j＝23.3,14.8hz,2h),4.56(d,j＝13.9hz,1h),4.22
–
4.00(m,2h),3.90
–
3.80(m,1h),3.74(d,j＝17.1hz,1h),3.19(t,j＝6.5hz,4h),2.01
–
1.91(m,4h),1.77(ddd,j＝13.5,8.5,5.1hz,1h),1.33(t,j＝6.9hz,3h),0.93
–
0.79(m,2h),0.56(p,j＝9.5hz,2h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-133.96
–‑
134.16(m,2f),-146.29
–‑
146.48(m,1f),-159.53
–‑
159.77(m,2f)。esi-ms：测量的m/z 781.1[m-h]-。根据hplc的纯度：在254nm下99.5％。b：生物测定
[0293]
适合测定可用于评估所描述的新型stat抑制剂的功效和安全性。举例来说，可通过适合体外和体内测定评估诸如效能、选择性、稳定性、水溶性和生物利用度等考虑事项。适合测定包括但不限于荧光偏振测定(针对stat抑制)、电泳迁移率变动测定(emsa)(针对stat抑制)、western印迹分析(针对stat抑制)、表面等离子体共振(spr)研究(针对结合亲和力)、基于小鼠模型的血脑屏障渗透性和caco-2细胞渗透性。细胞培养可用于评估化合物的效能和选择性。举例来说，可使用具有异常stat蛋白的细胞系评估化合物的效能，所述细胞系诸如是人红白血病k562和mv-4-11细胞、乳腺癌株系mda-mb-231和mda-mb-468、雄激素不敏感性人pc细胞系du-145和pc-3以及人肺癌细胞a549。可通过对非靶标细胞的细胞培养细胞毒性测定来评估化合物的选择性，所述非靶标细胞诸如是正常nih 3t3(3t3)细胞、小
鼠胸腺基质上皮细胞、te-71、stat3无效的小鼠胚胎成纤维细胞(-/-mef)、nih 3t3/v-ras(v-ras)、正常人成纤维细胞(nhf)和不具有异常活性stat3的a2780s细胞。
[0294]
以下出于说明目的提供了若干测定方案和结果，并且替代性测定可用于评估化合物。本领域技术人员将了解，公开的化合物是具有最小脱靶效应和优越稳定性和渗透性的强力stat5抑制剂。实施例b1.mv4-11细胞的细胞毒性测定。
[0295]
在一些实施方案中，通过体外测定诸如mv4-11细胞的细胞毒性测定来评估stat5抑制剂的效能。使mv4-11细胞在补充以10％胎牛血清(fbs)的伊斯科夫氏改良杜贝卡氏培养基(iscove’s modified dulbecco’s medium，imdm)中生长。将每孔10,000个细胞铺于具有低蒸发盖的96孔平底无菌培养板中。在24h之后，添加抑制剂和媒介物对照(0.5％ dmso)，并且在37℃下，在5％ co2中将细胞孵育72h。以50μm的最大浓度，接着是在后续孔中1:2稀释(25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125、0.390625、0.195313和0.097656μm)，一式三份地考查抑制剂。在72h之后，将孔用celltiter-(20μl/孔)处理，并且使用标准细胞培养条件将板孵育1小时。在560/590nm下测量荧光。使用非线性回归分析测定ic
50
值，并且提供在下表3和表4中。实施例b2.nhf细胞的细胞毒性测定。
[0296]
在一些实施方案中，诸如在正常人成纤维细胞(nhf)的细胞毒性测定中评估化合物在健康人细胞中的脱靶效应。
[0297]
使用cell titer-blue细胞活力测定，在以各种浓度的抑制剂(0.097656-50μm)处理之后考查细胞活力。将每孔1
×
104个正常人成纤维细胞于培养基中铺于96孔测定板中。使所有细胞都在补充以10％ fbs的dmem、imdm和rpmi-1640中生长。在24小时之后，将测试化合物和媒介物对照添加至适当孔中，从而每个孔中的最终体积是100μl。在37℃和5％ co2下，在所需测试暴露时期(72小时)中培养细胞。从37℃孵育器取出测定板，并且添加20μl/孔的celltiter-试剂。使用标准细胞培养条件将板孵育1
–
4小时，并且将板振荡10秒并在560/590nm下记录荧光。使用非线性回归分析测定ic
50
值，并且提供在下表3和表4中。对于每个样品孔，将值在dmso对照与在平稳状态的情况下的最高浓度之间归一化，并且转换成百分比。在不存在平稳状态下，从同一实验内的不同样品获得最小读数。对于每种浓度，将四次重复平均，并且计算标准偏差。使用microsoft excel利用可变斜率模型将数据拟合成log(抑制剂)-响应曲线，从而获得ic
50
和hill斜率变量。
[0298]
本领域技术人员将了解，在这个nhf测定中，较高ic
50
值可指示较低脱靶效应。实施例b3.用谷胱甘肽(gsh)进行的反应性剖析。
[0299]
在一些实施方案中，根据化合物与gsh的反应性概况评估它们的代谢稳定性。将3.5μl 5mm抑制剂的dmso储备溶液添加至697.5μl的补充以10％fbs和抗生素抗霉菌素溶液且具有5mm谷胱甘肽的伊斯科夫氏改良杜贝卡氏培养基(imdm)中以提供最终浓度25μm抑制剂和0.5％ dmso。接着立刻在25℃下将溶液放置在样品托盘中。以预定间隔，通常是每1.5小时(包括在时间零点时)通过hplc分析样品，直至四次进样，不进行进一步预处理。对于每种抑制剂，将它在不同时间点时的峰积分，并且与时间零点进样进行比较以获得剩余百分比。根据一级反应动力学，在考虑抑制剂的剩余百分比是高于40％的那些时间点的情况下，使用式：t1/2＝ln(2)/k计算半衰期，其中k是根据式：ln[a]＝ln[a]0–
kt的ln[抑
制剂]-时间线性图的斜率，其中[a]是由在每个时间点时积分产生的值，[a]0是在时间零点时的值，并且t是时间。对于每种抑制剂，将两次重复平均，并且报告所得t1/2。特别地通过在不存在gsh下孵育在相同溶液中的抑制剂并且在长于对于具有gsh的样品所分析的最晚时间点的时间之后进行单一分析，来确认与gsh的选择性反应性。实施例b4.平行的人工膜渗透性测定(pampa)。
[0300]
在一些实施方案中，pampa测定用于确定本公开的化合物的渗透性。pampa测定的结果可与化合物穿过多种屏障诸如caco-2细胞的渗透性相关联。pampa测定还可用于关联化合物的生物利用度。
[0301]
在dmso中在10mm的浓度下制备阳性对照(睾酮和甲氨蝶呤)的储备溶液，并且进一步用pbs(ph 7.4)稀释以提供10μm测试化合物溶液。
[0302]
制备1.8％卵磷脂的十二烷溶液(w/v)，并且进行声波处理直至观察到完全溶解。接着将5μl的卵磷脂/十二烷混合物移液至具有0.45μm孔径疏水性pdvf膜的96孔滤板的每个接受板孔(上隔室)中，避免移液器端头与膜接触。在施加人工膜之后立即(在10分钟内)将300μl的pbs(ph 7.4)溶液添加至接受板的每个孔中。接着一式三份地将300μl的含有药物的溶液添加至供给板的每个孔(下隔室)中。将接受板缓慢放置至供给板中，确保在所有孔中，膜的下侧保持与含有药物的溶液接触。将板盖放回，并且在25℃、60rpm下将溶液孵育和摇晃16小时。在孵育之后，将来自接受板和供给板的每个孔的50μl等分试样转移至96孔板中。将200μl的含有100nm阿普唑仑、200nm拉贝洛尔和2μm酮洛芬的甲醇放置在每个孔中。接着将板盖放回，并且在750rpm下将板振荡100秒。接着在3,220g下将样品离心20分钟。通过lc/ms/ms确定化合物的浓度。实施例b5.示例性测定数据
[0303]
在一些实施方案中，公开的示例性化合物的如通过以上测定所确定的活性和其他性质显示于表3中。表3.示例性测定数据
[0304]
数据在以下范围内指定：
[0305]
ic50 mv-4-11：0.00001《a《0.316≤b《1≤c《3.16≤d《100(μm)
[0306]
ic50-汇合nhf：0.001《a《10≤b《20≤c《30≤d《100(μm)
[0307]
渗透性-logpe-pampa(4％ bsa)：0.1《a《5.5≤b《6≤c《6.5≤d《10
[0308]
t1/2gsh hplc：0.1《d《142≤c《247≤b《554≤a《100,000(分钟)
[0309]
在一些实施方案中，公开的示例性化合物的如通过以上测定所确定的活性和其他性质显示于表4中。表4.示例性测定数据
[0310]
数据在以下范围内指定：
[0311]
ic50 mv-4-11：0.00001《a《0.316≤b《1≤c《3.16≤d《100(μm)
[0312]
渗透性-logpe-pampa(4％ bsa)：0.1《a《5.5≤b《6≤c《6.5≤d《100
[0313]
t1/2gsh hplc：0.1《d《142≤c《247≤b《554≤a《100,000(分钟)