治疗病毒感染和健康问题的方法与流程

1.本发明涉及在病毒感染和所述病毒感染所带来的健康问题的背景下的尿酸降低剂的组合物、方法和用途。本发明还涉及用于降低异常嘌呤代谢、降低尿酸的循环浓度、降低尿酸的酶促产生的方法，包括抑制黄嘌呤氧化酶活性；以及包含所述药剂的组合物和此类药剂的用途；以及使用盐、配制物和组合物治疗疾病和急性病状的方法。


背景技术：

2.冠状病毒感染，如sars、mers和covid-19代表一类新型感染媒介，可导致严重肺、血管和肾损伤。类似地，病毒感染，如sars、mers和covid-19代表一种新型感染媒介，可导致受试者的严重炎症反应并且涉及器官系统，如肺、血管、心血管、中枢神经系统、胰腺和肾。另外，一些研究表明，由于炎症反应的激活增加、促凝血环境、免疫反应性和对继发性细菌性肺炎的易感性，病毒感染可导致许多继发性生理挑战。
附图说明
3.图1为展示covid-19患者展示急性肾损伤(aki)和伴随的高尿酸血症的迹象的图。观察到感染covid-19冠状病毒的患者中血清尿酸浓度与急性肾损伤之间的剂量依赖性相关性。
4.图2为展示具有正常肾功能相比于患有急性肾损伤的感染covid-19冠状病毒的患者，使用make标准，展示关于血清尿酸浓度的差异的图。make标准定义为血清中肌酐浓度增加2倍，需要透析或死亡。患有aki的个体中存在高尿酸血症。
5.图3展示在covid-19感染期间，高尿酸血症与急性肾损伤的风险比增加相关。大约60％的住院的covid-19感染个体表现高尿酸血症，与之相比，健康人群中有大约20％。尿酸浓度增加与风险比增加呈剂量依赖性相关。
6.图4在因covid-19感染住院的个体中，高尿酸血症与一种心脏损伤的标志，即肌钙蛋白释放增加相关。感染covid-19的患者展示血液样品中肌钙蛋白浓度增加，其与尿酸浓度呈剂量依赖性相关。
7.图5在确诊covid-19感染的住院个体中，高尿酸血症与降钙素原的循环浓度增加相关，降钙素原为炎症状态和细胞溶解胞质代谢产物和/或细胞碎片的指标。
8.图6确诊covid-19感染的患者用尿酸降低剂拉布立酶(rasburicase)治疗，展示急性肾损伤的严重程度降低。
9.图7为流感病毒感染的肺中腺苷分解代谢和氧自由基产生的图解。xo为嘌呤分解代谢中的最终酶，将电子转移到分子氧以形成超氧阴离子(02)。0-可通过铁催化的哈伯-韦斯反应(haber-weiss reaction)转化成高毒性羟基自由基(16)。方框指示嘌呤代谢物。涉及的酶展示于圆角框中。别嘌呤醇抑制xo。
具体实施方式
10.本新颖的发明为一种或多种尿酸降低剂(uala)的用途，其单独或与碱性有机分子组合以改善与病毒或冠状病毒或covid-19感染相关或由其引起的肺、血管和/或肾病学症状。
11.在本公开的第二方面中，一种尿酸降低剂，其用以减少产生、再吸收或增加分解作为减少循环尿酸和尿酸晶体形成的手段。
12.在本公开的第三方面中，一种碱性有机无机分子，其用以提高血清或尿液ph并且因此降低尿酸溶解度，从而降低尿酸晶体形成的能力。
13.在本公开的第四方面中，奥昔嘌醇(oxypurinol)将具有抗病毒活性，降低冠状病毒感染的效力、发病率和死亡率。
14.在本公开第五方面中，尿酸降低剂与具有抑制活性(干扰病毒复制)的抗病毒药物合成核苷类似物的组合。核苷类似物代表最大类的基于小分子的抗病毒剂，其目前形成由hiv、乙型或丙型肝炎病毒和疱疹病毒引起的慢性感染的化疗的支柱。高抗病毒效力和有利的药代动力学参数使一些核苷类似物也适合于治疗由其它医学上重要的rna和dna病毒引起的急性感染。例如：阿昔洛韦(acyclovir)、瑞德西韦(remdesivir)。
15.已发现升高水平的尿酸是急性肾损伤和/或急性心脏损伤和/或与covid-19感染相关的其它疾病的主要介体。本公开提供一种对抗病毒感染流行和所引起的共病和死亡的新方法。在一个实施例中，本公开提供一种预防和/或治疗一种或多种冠状病毒相关特征的方法。
16.在一个具体实施例中，本公开涉及向易患covid相关特征的患者施用一种或多种尿酸降低剂(uala)(例如一起施用尿酸酶和黄嘌呤氧化酶抑制剂，或依序施用尿酸酶然后黄嘌呤氧化酶抑制剂)的方法。作为医疗的一部分，可获得血清样品并对其进行测试，因此可结合uala的施用监测血清尿酸水平。
17.在另一实施例中，提供一种预防和/或治疗covid-19相关急性肾损伤的方法。在一个具体实施例中，本公开的主题涉及向易患或易罹患covid-19感染的患者施用尿酸降低剂(uala)的方法。
18.在另一实施例中，本公开提供一种降低患急性心脏损伤或慢性心脏损伤的风险、延迟其发作和/或对其进行治疗的方法。
19.在另一实施例中，提供一种降低内皮和/或血管损伤以及血管组织纤维化或钙化的风险的方法。
20.在另一实施例中，提供一种在冠状病毒和covid-19或其它病毒感染的背景下减少黄嘌呤氧化酶和/或增加的尿酸的影响的方法。
21.在另一实施例中，提供一种在急性或慢性胰腺损伤和/或病毒性糖尿病以及病毒性糖尿病的健康问题中和/或在冠状病毒和/或covid-19感染的背景下减少高尿酸血症的方法，高尿酸血症定义为尿酸大于5.5mg/dl。
22.在另一实施例中，本公开的主题提供一种在冠状病毒和/或covid-19感染的背景下在急性或慢性肝损伤中减少高尿酸血症的方法，高尿酸血症定义为尿酸大于5.5mg/dl。
23.在另一实施例中，提供尿酸降低剂，如基于尿酸酶的治疗剂的用途，其用于降低血清尿酸，以在病毒、冠状病毒和/或covid-19感染的背景下治疗和预防急性器官损伤和/或
对多种身体系统的急性损伤。
24.在另一实施例中，本公开提供尿酸降低剂，如基于黄嘌呤氧化酶抑制剂的治疗剂，以降低血清尿酸，以在冠状病毒和/或covid-19感染的背景下治疗和预防急性和/或慢性器官损伤和/或对多种身体系统的急性和/或慢性损伤。
25.在另一实施例中，本公开提供尿酸降低剂，如基于排尿酸剂的治疗剂，以降低血清尿酸，以在冠状病毒和/或covid-19感染的背景下治疗和预防急性和/或慢性器官损伤和/或对多种身体系统的急性和/或慢性损伤。
26.在另一实施例中，本公开提供尿酸降低剂，其呈尿酸酶、黄嘌呤氧化酶抑制剂或基于排尿酸药的治疗剂的组合形式，所述药剂同时或连续施用以降低血清尿酸，以在冠状病毒和/或covid-19感染的背景下治疗和预防急性和/或慢性器官损伤和/或对多种身体系统的急性和/或慢性损伤。
27.在另一实施例中，本公开提供尿酸降低剂，其呈尿酸路径内的氨基酸l-精氨酸、l-瓜氨酸和/或l-鸟氨酸，和/或碱性氨基酸、尿酸酶、黄嘌呤氧化酶抑制剂或基于排尿酸药的治疗剂的组合形式，所述药剂同时或连续施用以降低血清尿酸，以在冠状病毒和/或covid-19感染的背景下治疗和预防急性和/或慢性器官损伤和/或对多种身体系统的急性和/或慢性损伤。
28.在另一实施例中，本公开提供一种使用尿酸降低剂治疗或预防急性呼吸窘迫综合征的方法。
29.在另一实施例中，本公开提供一种在病毒感染和/或脓毒症和/或急性呼吸窘迫综合征的背景下使用尿酸降低剂治疗由高尿酸血症引起的急性心脏损伤的方法。
30.定义
31.除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。虽然可以在本发明的实践或测试中使用类似于或等效于本文所描述的方法和材料的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文。
32.一般来说，本文所述的与细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学、蛋白质和核酸化学以及杂交结合使用的命名法和技术是所属领域熟知和常用的那些。除非另有说明，否则本公开的方法和技术一般根据所属领域熟知和如本说明书中引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述的常规方法进行。
33.应理解，通过端点列举数值范围包括包含在所述范围内的所有数字和分数(例如，1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。也应理解，假定所有数字和其分数都由术语“约”修饰。此外，应理解除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一”和“所述”包括复数个参考物。因此，举例来说，提及“有机碱”包括所属领域的技术人员已知的一种或多种有机碱和其等效物等。
34.本文所描述的一些化合物含有一个或多个不对称中心并且可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可根据绝对立体化学定义为(r)-或(s)-。本公开意在包括所有此类可能的非对映异构体和对映异构体以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(r)-和(s)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术，如手性hplc来拆分。当本文所描述的化合物含有几何不对称中心时，且除非另外规定，否则希望化合物
包括e和a几何异构体两者。所有互变异构形式都打算包括在本公开的范围内。
35.本公开中所描述的特定立体异构形式意在基本上不含任何其它立体异构构型。基本上不含意指活性成分分别含有至少80重量％、85重量％、90重量％和95重量％的所需立体异构体以及20重量％、15重量％、10重量％和5重量％或更少的其它立体异构体。特别地，重量％比大于95:5并且最优选99:1或更大。
36.术语“约”意指所提及的数字加或减1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
37.术语向受试者“施用(administering/administration)”药剂、药物或肽是指向受试者引入或递送化合物以执行其预期功能的任何途径。施用可以通过任何适合途径进行，包括口服、鼻内、肠胃外(静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下)、直肠或局部。施用包括自我施用和由他人施用。
38.如本文所用，术语“共同施用(co-administration/co-administered/co-administering)”是指在施用另一物质之前、同时或之后施用一种物质，使得任一物质的生物效应重叠。
39.术语“氨基酸”是指天然存在和合成的α、βγ或δ氨基酸，并且包括但不限于在蛋白质中发现的氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施例中，氨基酸呈l-构型。或者，氨基酸可以是以下的衍生物：丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、甲硫氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰胺酰基、天冬氨酰基、戊二酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-甲硫氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺酰基、β-谷氨酰胺酰基、β-天冬氨酰基、β-戊二酰基、β-赖氨酰基、β-精氨酰基或β-组氨酰基。
[0040]“碱性氨基酸”包括精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。“精氨酸”是指天然存在的l-氨基酸、其任何生物化学等效物和任何前体、碱性形式、功能等效类似物以及生理功能衍生物。其包括l-精氨酸的硫酸盐和其功能类似物的硫酸盐。衍生物包括肽(即，聚l-精氨酸、精氨酸低聚物)、其它一氧化氮前体，如高精氨酸或取代的精氨酸，如羟基-精氨酸。因此，可用于本公开的适合精氨酸化合物包括但不限于l-精氨酸、d-精氨酸、dl-精氨酸、l-高精氨酸和n-羟基-l-精氨酸，包括其亚硝化和亚硝基化类似物(例如，亚硝化l-精氨酸、亚硝基化l-精氨酸、亚硝化n-羟基l-精氨酸、亚硝基化n-羟基-l-精氨酸、亚硝化l-高精氨酸和亚硝基化l-高精氨酸，l-精氨酸的前体和/或其生理学上可接受的盐，包括例如瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸，包含这些氨基酸中的至少一者的多肽以及酶精氨酸酶的抑制剂(例如n-羟基-l-精氨酸和2(s)-氨基二羟硼基己酸)。天然存在的来源包括鱼精蛋白。可以选择降低血清脂质的精氨酸化合物。
[0041]“赖氨酸”是指天然存在的l-氨基酸其任何生物化学等效物和任何前体、碱性形式、功能等效类似物以及生理功能衍生物。其包括l-赖氨酸的硫酸盐和其功能类似物的硫酸盐。衍生物包括肽(即聚l-赖氨酸、赖氨酸低聚物)，其它如高赖氨酸、l-n
6-(1-亚氨基乙基)赖氨酸衍生物或取代的赖氨酸，如甲基化赖氨酸、羟基赖氨酸、被n-ε-烷氧基或n-ε-烯
氧基羰基取代的赖氨酸、被n
c-氟烷氧基羰基或n
c-氟烷基磺酰基取代的赖氨酸、被n
x-(2-硝基苯硫基)-n-ε-酰基取代的赖氨酸或被n-烷基磺酰基或烷基-氨基羰基取代的赖氨酸。因此，本公开中可使用的适合赖氨酸化合物包括但不限于l-赖氨酸、d-赖氨酸、dl-赖氨酸、6,6-二甲基赖氨酸、l-高赖氨酸和n-羟基-l-赖氨酸、n-ε-2-己基癸氧基羰基-l-赖氨酸、n-ε-2-癸基十四烷氧基羰基-l-赖氨酸、n-ε-十四烷氧基羰基-l-赖氨酸、n-ε-2-十六烷氧基-n-ε-2-己基癸氧基羰基-l-赖氨酸、l-n
6-(1-亚氨基乙基)赖氨酸、n-ε-2-癸基十四烷氧基羰基-l-赖氨酸、n-ε-十四烷氧基-羰基-l-赖氨酸、n
c-2-(f-辛基)乙氧基羰基-l-赖氨酸或n
c-2-(f-己基)乙氧基羰基-l-赖氨酸、n-ε-十二烷基磺酰基-l-赖氨酸、n-ε-十二烷基氨基-羰基-l-赖氨酸，包括其亚硝化和亚硝基化类似物(例如，亚硝化l-赖氨酸、亚硝基化l-赖氨酸、亚硝化n-羟基l-赖氨酸、亚硝基化n-羟基-l-赖氨酸、亚硝化l-高赖氨酸和亚硝基化l-高赖氨酸，l-赖氨酸的前体和/或其生理学上可接受的盐。赖氨酸和其类似物以及衍生物可使用所属领域中已知的方法制备，或其可从商业来源获得。举例而言，l-赖氨酸利用革兰氏阳性谷氨酸棒状杆菌(corynebacterium glutamicum)、黄色短杆菌(brevibacterium flavum)和乳酸发酵短杆菌(brevibacterium lactofermentum)(kleemann,a.等人,“氨基酸(amino acids)”，于《乌尔曼工业化学百科全书(ullmann's encyclopedia of industrial chemistry)》,第a2卷,第57-97页,魏恩海姆(weinham):vch-verlagsgesellschaft(1985))或突变生物体商业生产。
[0042]
术语“有机碱”是指烃碱。可以选择增强特定uala的溶解度的有机碱用于本发明的组合物中。一般选择药学上可接受的有机碱用于本公开。有机碱可以是增加靶uala的水溶解度的增溶化合物。增溶化合物可以是增加靶uala对水的亲和力的水溶助剂。与不存在水溶助剂的情况相比，在水溶助剂存在下，uala在本公开的组合物中的浓度和/或溶解度可更大。水溶助剂的特征可在于以下各项中的一者或多者：
[0043]
οa)包含至少一个疏水部分；
[0044]
οb)高水溶解度(例如至少2m)；
[0045]
οc)使水结构不稳定且同时与难溶性药物相互作用；
[0046]
οd)在高浓度下使难溶性药物溶解于水中；
[0047]
οe)自缔合且形成非共价平面或开放层结构；
[0048]
οf)非反应性；
[0049]
οg)无毒性；和/或
[0050]
οh)当溶解于水中时不产生任何温度影响。
[0051]
有机碱可以是1类、2类或3类有机碱，如“药物盐、特性、选择和使用手册(handbook of pharmaceutical salts,properties,selection and use)”p.heinrich stahl和camille g wermuth(编),vhca(瑞士)和wiley-vch(frg)出版,2011中所描述。
[0052]
在具体实施例中，有机碱可以是(a)pka1在约7到13之间1类碱，包括但不限于l-精氨酸、d-精氨酸、胆碱、l-赖氨酸、d-赖氨酸和咖啡碱。
[0053]
术语“冠状病毒”是指构成一组编码最大正链rna基因组并且在大多数哺乳动物中有效复制的系统发育多样的包膜病毒的冠状病毒(cov)。人类cov(hcovs-229e、oc43、nl63和hku1)感染典型地导致轻度到重度上呼吸道和下呼吸道疾病。严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)在2002-2003年出现，导致急性呼吸窘迫综合征(ards)，总体死亡率为10％
cvo2)
×
cbf，其中cao2为动脉氧含量，cvo2为冠状窦氧含量并且cbf为冠状动脉血流量。心肌氧摄取率(avo2)按动脉与冠状窦o2饱和度之间的差计算。
[0062]
心脏效率改善是指与机械效率或心肌收缩效率提高相关的耗氧量(mvo2)降低。心肌收缩效率可以通过确定左心室压力上升的峰值速率(dp/dtmax)来评估。耗氧量降低可表示耗氧量降低1-70％，尤其降低1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％或70％。机械效率或收缩效率提高可表示机械效率或收缩效率提高1-70％，尤其提高1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％或70％。耗氧量降低和/或机械效率提高可能是显著的。
[0063]
在一个方面，心脏效率改善由sw/mvo2的提高表示。sw/mvo2的提高可表示sw/mvo2提高1-70％，尤其提高1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、30-70％或40-60％。
[0064]
在特定实施例中，耗氧量降低或机械效率或收缩提高，或sw/mvo2或心脏效率提高是显著或统计显著的。术语“显著”或“统计显著”是指统计显著性，并且一般意指高于或低于标准或正常两个标准差(sd)，或元素的更高或更低集中度。
[0065]“急性血管损伤”包括对血管内层内皮细胞的任何损伤，或可直接归因于病毒感染，且更具体地说，裂解性病毒感染、冠状病毒感染或covid-19感染或由那些病毒的病毒株引起的病毒感染的对平滑肌细胞的损伤。急性血管损伤还可以指血管损伤的间接影响，包括血管张力增加、血管收缩、血管舒张、高血压、血压不稳定、内皮细胞溶解、内皮祖细胞减少、促炎性或促凝血测量和与病毒感染和高尿酸血症相关的凝血指数。
[0066]“急性神经损伤”包括对脑、血脑屏障、神经系统、神经血管供应的任何损伤、炎症、中风、痴呆、幻觉、神经淋巴系统、神经边缘系统、慢性疲劳，或与病毒感染相关的神经病或神经性疼痛，与病毒损伤直接或间接相关的炎症、血栓形成或炎症损伤。
[0067]
术语“受试者”、“个体”或“患者”是指罹患或怀疑患有或易患如本文所描述的病状或疾病的动物，包括温血动物，如哺乳动物。特别地，所述术语是指人类。所述此外还包括为食用或作为宠物饲养的家养动物，包括马、牛、绵羊、家禽、鱼、猪、猫、狗和动物园动物。
[0068]
本文中用于受试者/个体/患者的方法涵盖预防性和治疗性或治愈性用途。治疗的典型受试者包括易患、罹患或已罹患本文所描述的病状或疾病的个人。特别地，适用于根据本发明的治疗的受试者包括易患、罹患或患有肥胖症、胰岛素抵抗、代谢综合征、糖尿病前期、糖尿病、肾病、心脏病、心力衰竭或急性心源性休克的个人。在本发明的特定方面，选择需要以尿酸降低剂降低血清尿酸浓度以及因此引发的健康问题的患者。
[0069]
术语“预防或治疗”和“预防性和治疗性”是指在病状或疾病发作之前或之后向受试者施用生物活性剂。如果药剂在暴露于引起病状或疾病的因素之前施用，则治疗是预防性的(即保护宿主免受损害)。如果药剂在暴露于引起病状或疾病的因素之后施用，则治疗是治疗性的(即减轻现有损害)。治疗可以急性或慢性方式进行。
[0070]
术语“药学上可接受的载体、赋形剂、媒剂或稀释剂”是指不干扰活性成分的有效性或活性并且对所施用的宿主无毒性的介质。载体、赋形剂、媒剂或稀释剂包括但不限于粘合剂、粘着剂、润滑剂、崩解剂、膨胀剂、缓冲剂和为了制备特定组合物可能需要的杂项材料，如吸收剂。
[0071]
术语“尿酸酶”是指尿酸氧化酶(尿酸酶ec 1.7.3.3，uox)，其为由四个相同的34kda亚基构成的同源四聚酶。所述酶负责开始将尿酸转化为更可溶且易于排泄的产物尿囊素的一系列反应的初始步骤。简单地说，尿酸酶催化尿酸(ua)与o2和h2o反应以形成5-羟基-异尿酸酯(hiu)和h2o2的释放。hiu为不稳定产物，其经历非酶水解为2-氧代-4-羟基-4-羧基-5-脲基咪唑啉(ohcu)且接着自发地脱羧以形成外消旋尿囊素。在含有功能性尿酸酶的物种中，表达另外两种酶(hiu水解酶和ohcu脱羧酶)，其更快速地催化这些反应以产生(s)-尿囊素。功能性尿酸酶可见于广泛范围的生物体中：古细菌、细菌和真核生物。然而，在人类和一些灵长类动物中，不表达功能性尿酸酶。尿酸酶表达的缺乏归因于三个基因突变：密码子33处的无义突变(影响猩猩、大猩猩、黑猩猩和人类)、密码子187处的另一无义突变(影响黑猩猩和人类)以及内含子2中剪接受体位点处的突变(影响黑猩猩和人类)。最后，已展示尿酸酶治疗通过将ua氧化为更可溶的产物尿囊素而快速降低外周血流中的ua水平。
[0072]
术语“排尿酸剂”或“基于排尿酸药的治疗剂”是指增加尿液中尿酸排泄，由此降低血浆中尿酸浓度的分子。排尿酸剂作用于肾的近端小管，在那里其干扰ua从肾脏吸收回到血液中。基于排尿酸药的治疗剂，如苯溴马隆(benzbromarone)和雷西纳德(lesinurad)促进ua排泄。
[0073]
术语“病毒感染”是指病毒生命周期的任何阶段和病毒感染，且更具体地说，裂解性病毒感染、冠状病毒感染或covid-19感染或由与高尿酸血症相关的那些病毒的病毒株引起的病毒感染，是暂时性、间歇性或永久性的，因可溶性或结晶尿效应所致。
[0074]
术语“黄嘌呤氧化酶抑制剂”是指抑制黄嘌呤氧化酶的化合物。所属领域中已知的方法可用于确定化合物抑制黄嘌呤氧化酶的能力。(参见例如美国专利第6,191,136号中所描述的分析)。已展示许多类别的化合物能够抑制黄嘌呤氧化酶，并且药物化学家非常了解那些化合物和其可用于此目的的方式。所属领域的技术人员应了解，黄嘌呤氧化酶抑制剂有很多，并且本公开可利用任一类别的药学上可接受的黄嘌呤氧化酶抑制剂来进行。
[0075]
可在某些实施例中使用黄嘌呤氧化酶抑制剂的功能衍生物。“功能衍生物”是指具有与黄嘌呤氧化酶抑制剂的生物活性基本上类似的生物活性(功能或结构)的化合物。术语“功能衍生物”打算包括黄嘌呤氧化酶抑制剂的“变体”、“类似物”或“化学衍生物”。术语“变体”意指在结构和功能上与黄嘌呤氧化酶抑制剂或其一部分基本上类似的分子。如果两种分子具有基本上类似的结构或如果两种分子具有类似的生物活性，则分子与黄嘌呤氧化酶抑制剂“基本上类似”。术语“类似物”是指在功能上与黄嘌呤氧化酶抑制剂基本上类似的分子。术语“化学衍生物”描述含有通常不是基础分子的一部分的额外化学部分的分子。衍生物可以是“生理功能衍生物”，其包括但不限于可转化为黄嘌呤氧化酶抑制剂的生物前体或“前药”。
[0076]
用于本发明的组合物的一类代表性黄嘌呤氧化酶抑制剂公开于美国专利第6,191,136号和第6,569,862号中，所述专利以引用的方式并入本文中。尤其适用的化合物包括别嘌呤醇(4-羟基-吡唑并[3,4-d]嘧啶)或奥昔嘌醇(4,6-二羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶)，或其互变异构形式。用于本公开的黄嘌呤氧化酶抑制剂可以通过已知程序合成。一些治疗性黄嘌呤氧化酶抑制剂也是可商购的，如别嘌呤醇、非布司他(febuxostat)和奥昔嘌醇。黄嘌呤氧化酶抑制剂可以呈非结晶形式，或结晶或无定形形式，或其可以是黄嘌呤氧化酶抑制剂的药学上可接受的盐。
[0077]
概述
[0078]
虽然当前没有在冠状病毒感染的情况下肺或肾黄嘌呤氧化酶表达的实例，但组织损伤、感染和组织溶解可导致循环核酸(游离dna)和尿酸浓度增加。增加的循环核酸浓度快速转化成尿酸，这又可触发尿酸晶体的突然且压倒性积累并且其后导致对各种身体系统的急性损伤，且重要的是急性肾损伤。
[0079]
据报道，高尿酸血症在心脏手术、组织挤压伤背景下以及肿瘤溶解综合征背景下促成急性器官损伤，且更具体地说，肾损伤。当存在病毒、冠状病毒或covid-19感染时，组织溶解和后续高尿酸血症并非已知促成急性器官损伤或急性肾损伤。
[0080]
已指示酶黄嘌呤氧化酶的抑制剂用于治疗多种病状，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤转化为黄嘌呤，并且将黄嘌呤转化为尿酸。举例来说，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇用于治疗痛风和高尿酸血症(美国专利第5,484,605号)。黄嘌呤氧化酶抑制剂也已被提议用于抑制氧自由基的有害效应，氧自由基在包括心脏、肺、肾、胃肠道和脑的多种组织中以及如类风湿性关节炎的炎性关节疾病中介导缺血-再灌注损伤。(参见例如美国专利第6,004,966号)。据报道，其也适用于治疗骨过度吸收。(美国专利第5674887号)。此外，已发现别嘌呤醇、奥昔嘌醇和其它黄嘌呤氧化酶抑制剂可有效治疗充血性心力衰竭(美国专利第6,569,862号)。
[0081]
在导致急性损伤的病毒感染背景下，尿酸降低剂可减轻高尿酸血症和高尿酸血症的健康问题。增加的炎症、凝血状态、氧化状态、高分解代谢状态、横纹肌溶解症或急性呼吸综合征可以直接通过尿酸降低剂或通过尿酸降低剂或抗氧化剂或抗炎剂的组合来解决。
[0082]
本文中对任何参考文献的引用并非承认此类参考文献可作为本公开的现有技术获得。
[0083]
呼吸道病毒感染的特征主要在于呼吸道的生理感染。感染呼吸道的病毒的实例为鼻病毒、流感病毒(在每年的冬季流行期间)、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial viru；rsv)、肠道病毒、冠状病毒，并且某些腺病毒株是呼吸道病毒感染的主要原因。
[0084]
冠状病毒，且具体地说covid-19，是新出现的影响人类的病毒，且是影响人类和其它物种的病毒科中的一种病毒类型。人类的冠状病毒感染的特征在于广泛的生理和解剖异常，其可导致急性或慢性病状，例如包括葡萄糖处置改变、高血压、视网膜病变、肾功能异常、中枢神经系统功能异常、心脏功能异常、肝功能异常、血小板活性异常、涉及大、中和小尺寸的血管的异常胰腺功能畸变、慢性疲劳、横纹肌溶解症和其它共病以及死亡。
[0085]
冠状病毒感染，且具体地说covid-19感染已描述为在呼吸道中开始，且涉及窦、气管、支气管和肺功能，导致肺损伤、缺氧、呼吸急促、肺栓塞。已描述无论连续还是同时，血管功能、内皮细胞感染、肾、胃肠、神经、心血管、胰腺、损伤、骨骼肌损伤和对细菌感染的易感性。另外，已描述与冠状病毒感染且具体地说covid-19相关，横纹肌溶解症和/或过度活跃分解代谢综合征和/或急性呼吸窘迫综合征和异常细胞因子表达。
[0086]
核苷酸周转/代谢-核酸代谢是核酸(dna和rna)借以合成和降解的过程。核酸为核苷酸的聚合物。核苷酸合成是一般涉及磷酸酯、戊糖和含氮碱基的化学反应的合成代谢机制。核酸的破坏是分解代谢反应。另外，可以挽回部分核苷酸或核碱基以重建新核苷酸。合成和降解反应都需要酶来促进事件。这些酶的缺陷或缺乏可导致多种疾病(voet 2008)。
[0087]
嘌呤降解主要在人类肝脏中发生，并且需要各种酶来将嘌呤降解为尿酸。首先，核苷酸将通过5'-核苷酸酶失去其磷酸酯。核苷腺苷接着分别通过腺苷脱氨酶和核苷酶进行脱氨基和水解以形成次黄嘌呤。次黄嘌呤接着通过黄嘌呤氧化酶的作用被氧化以形成黄嘌呤，且接着形成尿酸。另一嘌呤核苷鸟苷被裂解以形成鸟嘌呤。鸟嘌呤接着通过鸟嘌呤脱氨酶脱氨基以形成黄嘌呤，黄嘌呤接着转化为尿酸。氧为两种嘌呤的降解中的最终电子受体。尿酸接着取决于动物以不同形式从身体中排泄(nelson 2008)。
[0088]
嘌呤分解代谢中的缺陷可导致多种疾病，包括痛风，其源于尿酸晶体在各种关节中的积累。
[0089]
已指示酶黄嘌呤氧化酶的抑制剂用于治疗多种病状，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤转化为黄嘌呤，并且将黄嘌呤转化为尿酸。举例来说，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇用于治疗痛风和高尿酸血症(美国专利第5,484,605号)。黄嘌呤氧化酶抑制剂也已被提议用于抑制氧自由基的有害效应，氧自由基在包括心脏、肺、肾、胃肠道和脑的多种组织中以及如类风湿性关节炎的炎性关节疾病中介导缺血-再灌注损伤。(参见例如美国专利第6,004,966号)。据报道，其也适用于治疗骨过度吸收。(美国专利第5674887号)。
[0090]
sars-cov-2(covid-19)为裂解性病毒，这意味着在肺中复制期间，其可导致呼吸道内细胞的破坏。先天性免疫细胞识别病毒可引起促炎性细胞因子和趋化因子的产生，所述因子能够造成发热、炎症，并且在严重疾病的情况下，血管和上皮屏障功能障碍，从而导致肺中肺泡积水(肺炎)，使得呼吸困难并且限制肺吸收氧气和扩散二氧化碳的能力。一项41名患者的早期研究表明，常见症状为发热(98％)、咳嗽(76％)、肌痛或疲劳(44％)，并且非典型症状包括痰(28％)、头痛(8％)、咯血(咳血)(5％)和腹泻(3％)。近一半患者呼吸困难，其中大多数在首次出现症状之后约8天展现此并发症。百分之六十三(63％)的患者展示其外周血淋巴细胞计数减少，这可能影响适应性免疫反应清除病毒的能力。并发症包括急性呼吸窘迫综合征(29％)、急性心脏损伤(12％)和继发感染(10％)；百分之三十二(32％)的患者需要icu级别护理。(《柳叶刀(the lancet)》.2020；395:497-506)。中国的一项流行病学研究也展现一些人的无症状感染的证据(在此研究中约1.2％的患者)(《中华流行病学杂志(chinese journal of epidemiology)》.2020；41:145-151)。
[0091]
预期感染组织，如肺、内皮细胞、血管、心脏、心血管系统和神经系统的溶解将导致在类似于肿瘤溶解综合征的情境下将细胞内容物释放到循环中，并且继而导致循环游离dna上升，接着核酸分解代谢的分解产物导致增加的核苷酸、核苷、嘌呤和嘧啶浓度、次黄嘌呤、黄嘌呤以及尿酸。预期当细胞溶解时，黄嘌呤氧化酶和其它酶释放到循环中，包括细胞内尿酸和能够产生活性氧物种(ros)的细胞组分。
[0092]
已提出活性氧物种(ros)过氧化氢、羟基自由基和氧自由基与导致细胞功能改变或明显细胞损伤的生物分子的相互作用促成各种疾病过程的致病机制(freeman 1982,kinnual 2003,mccord 2002)。黄嘌呤氧化还原酶(xor)为充当催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤且最后氧化为尿酸盐的限速酶的mo-蝶呤酶。在巯基氧化或限制性蛋白水解后，xor的脱氢酶(xdh)形式转化为氧化酶(xo)，其利用o2作为末端e-受体，产生超氧化物(o2·-)和过氧化氢(h2o2)而非nadh。在炎症条件下，xo充当血管系统中o2·-和h2o2的重要来源(aslan 2001,granger 1986,hare 2003,leyva 1998,white 1996)。在此类状态期间，已证明xdh释放到循环中，快速(《1分钟)转化为xo并且结合到血管内皮细胞表面上的带正电的糖胺聚糖
(gag)(houston 1999,parks 1988)。其此位置，xo可产生ros，这又可调节一氧化氮(
·
no)的生物利用度，并且因此调节血管细胞信号传导(white 1996)。黄嘌呤氧化酶显示对内皮细胞上含硫酸肝素的gag的亲和力；静脉内施用肝素动员血管相关xo并且将其释放到循环中(houston 1999,granell 2003)。
[0093]
冠状病毒似乎产生与冠状病毒相关的“病毒溶解”综合征，先前尚未被描述，也没有导致循环尿酸水平提高。预期这种新发现的与游离dna和尿酸相关的共病和死亡的路径可能影响大多数身体系统。举例来说，导致病毒性肾病、病毒性心脏病、病毒性神经病或病毒性内皮功能障碍，和导致病毒性糖尿病的病毒性胰腺炎以及此类感染的急性和慢性健康问题。
[0094]
moreno l等人的研究表明，尿酸单钠晶体加剧急性肺损伤和肺动脉高压的发展，以及由内毒素脂多糖诱导的肺部炎症(moreno 2018)。
[0095]
本专利申请的图式中鉴别的新颖发现表明，与病毒感染、冠状病毒感染和covid-19感染相关的高尿酸血症可导致急性呼吸窘迫综合征或使其恶化。此外，这些发现表明需要尿酸降低剂。
[0096]
另外，在急性呼吸窘迫综合征的背景下，当缺氧且需要通气需要时，一种或多种尿酸降低剂可改善急性呼吸窘迫综合征的严重程度和发作。
[0097]
实际上，在脓毒症的背景下，高尿酸血症也可能提高急性呼吸窘迫综合征的发作概率或严重程度，在此情况下使用尿酸降低剂可能是适当的。
[0098]
除内皮感染和肾感染以外，还报道心血管系统和神经系统受累。
[0099]
虽然与covid19相关的呼吸衰竭受到了大部分关注，但此疾病还在许多层面上破坏神经系统的功能。最初，在感染早期阶段期间，免疫反应导致可介导与疾病相关的头痛的细胞因子水平提高(《柳叶刀》2020；395:497和《头痛和疼痛杂志(the journal of headache and pain)》2020；21:38)。与covid19相关的急性坏死性脑病和脑炎的罕见报道也可能由所谓的“细胞因子风暴”介导(poyiadji 2020,ye 2020)。covid-19患者也可能经历血块增加，这提高了由脑中血块引起的中风风险(oxley 2020)。covid19的长期影响尚不确定，但sars-cov-2冠状病毒为β冠状病毒属的成员，β冠状病毒属还包括sars-cov-1和mers-cov病毒。神经科学界的重要关注是，类似于sars-cov-1，sars-cov-2可跨突触或通过穿越血脑屏障传播以感染中枢神经系统的神经元和神经胶质，以在感染covid-19患者之后产生持久影响(zubair 2020)。
[0100]
在健康方面，黄嘌呤氧化酶为尿酸路径中的末端酶，并且在核酸分解中发挥作用，将次黄嘌呤转化为黄嘌呤且最后转化为尿酸。尿酸主要通过肾排泄，且其次通过胃肠道排泄。
[0101]
心血管组织被covid-19冠状病毒靶向，并且代表对受感染个体的关键威胁。covid-19使用血管紧张素转化酶2(ace2)受体感染宿主，所述受体在包括肺、心脏、肾和肠的若干器官中表达。ace2受体还在内皮细胞上表达(ferrario 2005)。
[0102]
此外，个别细胞的病毒感染涉及关键步骤，包括病毒进入细胞，使用病毒基因组(在冠状病毒情况下为rna)分解细胞内组分，接着将细胞内组分转录和翻译成病毒基因组的拷贝，和如病毒包膜和蛋白质的病毒组分，以产生新的病毒粒子，随后溶解细胞并且释放新的传染性病毒粒子。核苷酸、核苷、嘧啶、嘌呤和其它氮源可能是确保成功病毒负载、生存
力和感染生产力的关键。黄嘌呤氧化酶抑制剂或其它降低由腺苷分解代谢产生的尿酸和氮源产生的抑制剂可能尤其适用于治疗或预防冠状病毒，且具体地说，covid-19感染。
[0103]
据诸位发明人了解，先前没有关于冠状病毒导致高尿酸血症或与急性肾损伤、急性心脏损伤、急性神经损伤、急性胰腺损伤或急性内皮损伤相关的报道。发现早期高尿酸血症，以及其与这些急性病状和长期慢性疾病的关联可能由冠状病毒感染引起的。
[0104]
源自本文所描述的发现的实施例支持新发明，即用尿酸降低剂治疗高尿酸水平(高于正常范围和/或高于5.5mg/dl)可提供针对与冠状病毒感染相关的急性和慢性共病和死亡的保护。
[0105]
示例性实施例
[0106]
在特定实施例中，公开一种治疗和预防covid-19感染的方法，其包含在需要此类治疗的患者中施用治疗有效量的能够降低尿酸水平的药剂。尿酸的降低将降低高血压、急性肾、心脏、肝、血管、肺、神经和急性呼吸窘迫综合征的风险以及发病率和死亡率。尿酸增加的当前标准为7mg/dl。然而，上文提到的8-10mg/dl的患者的风险增加。
[0107]
在特定实施例中，公开一种预防由冠状病毒感染引起的共病的方法，其包含在需要此类治疗的患者中施用治疗有效量的能够降低尿酸水平的药剂。
[0108]
还提供一种治疗由冠状病毒感染引起的急性肾损伤的方法，其包含在需要此类治疗的患者中施用治疗有效量的能够降低尿酸水平的药剂。
[0109]
在又一实施例中，公开一种治疗和预防由冠状病毒感染引起的急性心血管损伤的方法，其包含在需要此类治疗的患者中施用治疗有效量的能够降低尿酸水平的药剂。
[0110]
还提供一种治疗和/或预防由冠状病毒感染引起的急性心脏损伤的方法，其包含在需要此类治疗的患者中施用治疗有效量的能够降低尿酸水平的药剂。
[0111]
在其它实施例中，提供一种治疗和预防由冠状病毒感染引起的急性肺损伤的方法，其包含在需要此类治疗的患者中施用治疗有效量的能够降低尿酸水平的药剂。
[0112]
还公开一种治疗和预防由冠状病毒感染引起的急性肝损伤的方法，其包含在需要此类治疗的患者中施用治疗有效量的能够降低尿酸水平的药剂。
[0113]
还提供一种治疗和预防由冠状病毒感染引起的急性胰腺损伤的方法，其包含在需要此类治疗的患者中施用治疗有效量的能够降低尿酸水平的药剂。
[0114]
还提供一种治疗和预防由冠状病毒感染引起的病毒诱导的代谢综合征或糖尿病损伤的方法，其包含在需要此类治疗的患者中施用治疗有效量的能够降低尿酸水平的药剂。
[0115]
一种能够将尿酸水平降低约0.2mg/dl的药剂。能够降低尿酸水平的药剂，其选自由以下组成的群组：基因疗法；黄嘌呤氧化酶抑制剂；排尿酸剂；尿酸酶蛋白补充剂和尿酸盐通道抑制剂，或这些药剂的组合。能够降低尿酸水平的药剂的具体实例包括但不限于：
[0116]-基因疗法，如靶向尿酸酶过表达的基因疗法，所述酶负责将尿酸分解为尿囊素。
[0117]-黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇、卡洛芬(carprofen)、非布司他、tmx-049、奥昔嘌醇、nc-2500、3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(dhnb)或其它药剂。
[0118]-排尿酸剂，其被定义为作用于肾的有机阴离子转运通道和/或电压敏感性转运通道的抑制剂，此类药剂包括但不限于：氯沙坦(losartan)、苯溴马隆、苯碘达隆(benziodarone)、丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、乙磺舒(etebenecid)、
乳清酸、替尼酸(ticrynafen)、氯苯恶唑胺(zoxazolamine)、雷西那德、维立诺雷(verinurad)、nc-2700。
[0119]-尿酸酶蛋白的补充剂，如拉布立酶，其可作为与聚乙二醇(聚乙二醇化)或另一递送系统的缀合物递送，如聚乙二醇重组尿酸酶(pegloticase)，且在胃肠道中起作用，如结晶重组草酸盐脱羧酶的固体口服剂型，如pegadricase或瑞洛沙酶(reloxaliase)，或静脉内进入循环；以及
[0120]-尿酸盐通道抑制剂-是通过阻断尿酸流入细胞来干扰尿酸转运机制的手段。
[0121]
同样在本公开的范围内的是一种药物组合物，其包含通过内皮和/或神经元一氧化氮合酶刺激一氧化氮产生的药剂或其药学上可接受的盐和如上文陈述的能够降低尿酸水平的药剂或其药学上可接受的盐以及药物载体。通过内皮和/或神经元一氧化氮刺激一氧化氮产生的药剂包括但不限于l-精氨酸、l-瓜氨酸、l-鸟氨酸、硝酸盐和硝酸盐模拟物以及基因疗法，如靶向内皮和/或神经元一氧化氮合酶过表达的基因疗法。
[0122]
组合物和配制物
[0123]
在一个方面，本公开提供黄嘌呤氧化酶抑制剂的组合物。可以配制本公开的黄嘌呤氧化酶抑制剂的组合物以确保黄嘌呤氧化酶抑制剂的最大活性和生物利用度而不增加任何副作用。嘌呤和非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂为游离酸，具有有机碱的配制物将确保黄嘌呤氧化酶抑制剂的最大活性和生物利用度而不增加任何副作用。
[0124]
特定组合物实施例包含一种或多种uala，包括但不限于非布司他、tmx-049、nc-2500、别嘌呤醇或奥昔嘌醇。组合物的配制物可以具有以下特征中的一者或多者：生理相容的ph，配制物随时间、加热时或潮湿条件下的稳定性、持久保存、有利的溶解度、更好的耐受性、增强的吸湿性、理想的物理特性(例如压缩和流动特性)而允许制造适用于医药目的、更好味道的配制物，以及用于心脏病、血管损伤、肾病、胰腺损伤、神经病和高血压患者的配制物。可以配制组合物，其中活性黄嘌呤氧化酶抑制剂被更快速且程度更高地吸收，产生改善的生物利用度。组合物可以被配制成基本上无毒性或具有较低毒性。因此，与先前描述的母体化合物相比，预期本公开的黄嘌呤氧化酶抑制剂的配制物，尤其别嘌呤醇和奥昔嘌醇的配制物非常适用作药物组合物。
[0125]
在一个方面，本公开提供包括至少一种尿酸酶和/或尿酸氧化酶的组合物。本公开的尿酸酶的配制物优选设计成确保尿酸酶的最大活性和生物利用度而不增加任何副作用。配制物中的尿酸酶，伴随抗氧化剂或氧自由基清除分子，将确保尿酸酶的最大活性和生物利用度而不增加任何副作用，并且优选地减少过氧化物和其次氧自由基或次要的其它反应性化合物。
[0126]
其它配制物包括尿酸酶、拉布立酶、聚乙二醇重组尿酸酶、pegadricase、瑞洛沙酶、alln-346，并且可具有出人意料的理化和药理特性。配制物可以具有以下特征中的一者或多者：生理相容的ph、配制物随时间、加热时或潮湿条件下的稳定性、持久保存、有利的溶解度、更好的耐受性、增强的吸湿性、理想的物理特性(例如压缩和流动特性)而允许制造适用于医药目的的配制物、更好的味道，以及用于心脏病、血管损伤、肾病、胰腺损伤、神经损伤和高血压患者的配制物。本公开的配制物可提供组合物，其中活性尿酸氧化酶被更快速且程度更高地吸收，产生改善的生物利用度。包含本文所描述的配制物的组合物可以基本上无毒性或具有较低毒性。因此，与先前描述的母体化合物相比，预期本公开的尿酸氧化酶
的配制物，尤其拉布立酶、聚乙二醇重组尿酸酶、pegadricase、瑞洛沙酶、alln-346的配制物非常适用作药剂。
[0127]
在特定实施例中，抗氧化剂也可以是有机碱，如精氨酸、胆碱、l-赖氨酸、d-赖氨酸、葡糖胺和其n-单取代或n,n-二取代的衍生物，包括但不限于n-甲基葡糖胺、n,n-二甲基葡糖胺、n-乙基葡糖胺、n-甲基,n-乙基葡糖胺、n,n-二乙基葡糖胺、n-β-羟乙基葡糖胺、n-甲基,n-β-羟乙基葡糖胺和n,n-二-β-羟乙基葡糖胺、苯乙苄胺、苄星(banzathine)、甜菜碱、丹醇、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、海巴明(hydrabamine)、4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氨丁三醇、二乙醇胺(2,2"-亚氨基双(乙醇)、乙醇胺(2-氨基乙醇)、1h-咪唑、哌嗪、三乙醇胺(2,2',2"-次氮基三(乙醇)、n-甲基吗啉、n-乙基吗啉、吡啶、二烷基苯胺、二异丙基环己胺、叔胺(例如三乙胺、三甲胺)、二异丙基乙胺、二环己胺、n-甲基-d-谷氨酰胺、4-吡咯烷基吡啶、二甲氨基吡啶(dmap)、哌啶、异丙胺、甲葡胺、n-乙酰基-半胱氨酸或咖啡碱。
[0128]
在一个方面，所公开的配制物包含碱性氨基酸和/或抗氧化剂配制物，其包含非布司他、tmx-049、nc-2500、别嘌呤醇和/或奥昔嘌醇。
[0129]
在一个特定方面，本公开提供别嘌呤醇和奥昔嘌醇(尤其别嘌呤醇或奥昔嘌醇的精氨酸或赖氨酸盐)的新颖配制物，其具有允许制造适用于药物用途的稳定配制物(例如随时间推移、加热时和/或在相对湿度范围内稳定)的有利特性。
[0130]
在一个实施例中，本公开提供黄嘌呤氧化酶抑制剂与葡糖胺和其n-单取代或n,n-二取代衍生物的配制物。实例包括但不限于n-甲基葡糖胺、n,n-二甲基葡糖胺、n-乙基葡糖胺、n-甲基,n-乙基葡糖胺、n,n-二乙基葡糖胺、n-β-羟乙基葡糖胺、n-甲基,n-β-羟乙基葡糖胺和n,n-二-β-羟乙基葡糖胺。配制物可以通过使葡糖胺盐与黄嘌呤氧化酶抑制剂反应来产生。
[0131]
本公开还涉及一种用于制备本公开的配制物的方法。一种方法可包含将黄嘌呤氧化酶抑制剂与有机碱一起溶解，任选地添加溶剂，任选地与抗氧化剂一起或任选地与尿酸酶一起。可首先将黄嘌呤氧化酶抑制剂溶解于溶剂中和/或掺合的第二、第三或第四物质的溶液中。将黄嘌呤氧化酶抑制剂并入第二、第三或第四物质的溶液中也是可能的。
[0132]
有机碱与黄嘌呤氧化酶抑制剂的比可以在0.1到10.0摩尔当量有机碱比1.0摩尔当量黄嘌呤氧化酶抑制剂的范围内。在一个实施例中，有机碱与黄嘌呤氧化酶抑制剂的比为5.0:1.0摩尔，尤其3.0:1.0摩尔，更尤其2.0:1.0摩尔，并且还更尤其1.0:1.0摩尔。
[0133]
uala配制物可以呈非结晶形式、微粉化形式、结晶或无定形形式，或呈溶液或悬浮液。在另一实施例中，本公开提供黄嘌呤氧化酶抑制剂的有机碱配制物，其通过置换别嘌呤醇或奥昔嘌醇上的至少一个氢而形成。
[0134]
含有uala的组合物可以被配制成用于以所需形式递送。配制物包括固体(片剂、软或硬明胶胶囊)、半固体(凝胶、乳膏)或液体(溶液、胶体或乳液)。胶体载体系统包括微胶囊、乳液、微球、多层囊泡、纳米胶囊、单层囊泡、纳米粒子、微乳液和低密度脂蛋白。用于肠胃外施用的配制物系统包括脂质乳液、脂质体、混合胶束系统、可生物降解纤维和纤维蛋白凝胶，以及用于植入的可生物降解聚合物。用于肺部施用的配制物系统包括定量吸入器、粉末吸入器、吸入用溶液和脂质体。组合物可以被配制成用于缓释(多单元崩解粒子或珠粒、单单元非崩解系统)、控释(口服渗透泵)和生物粘附剂或脂质体。控释配制物包括间歇性释
放的配制物和连续释放的配制物。配制物包括用于静脉内施用的液体。配制物可包括一起或依序施用的液体或固体配制物的任何组合。
[0135]
本公开的组合物典型地包含基于预期施用形式且与常规药物实践一致而选择的适合的药物载体、赋形剂、媒剂或稀释剂。适合的药物载体、赋形剂、媒剂或稀释剂描述于标准文本《雷明顿氏药物科学(remington's pharmaceutical sciences)》(马克出版公司(mack publishing company),美国宾夕法尼亚州伊斯顿(easton,pa.,usa)1985)。举例来说，对于以胶囊或片剂形式口服施用，活性组分可以与口服、无毒性、药学上可接受的惰性载体，如乳糖、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、葡萄糖、硫酸钙、磷酸二钙、甘露糖醇、山梨糖醇等组合。对于以液体形式口服施用，药物组分可以与任何口服、无毒性、药学上可接受的惰性载体，如乙醇、甘油、水等组合。适合的粘合剂(例如明胶、淀粉、玉米甜味剂、包括葡萄糖的天然糖；天然和合成树胶以及蜡)、润滑剂(例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠)、崩解剂(例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶)、调味剂、着色剂、吸收增强剂、粒子包衣(例如肠溶包衣)、润滑剂、靶向剂以及所属领域的技术人员已知的任何其它试剂也可以组合在组合物或其组分中。
[0136]
本文所公开的药物组合物可以通过本身已知的用于制备药学上可接受的组合物的方法制备，所述组合物可以向患者施用，并且使得有效量的活性物质与药学上可接受的载体、赋形剂、媒剂或稀释剂一起组合在混合物中。
[0137]
在一实施例中，配制组合物以使得其在生理ph下保持活性。所述组合物可以在4到10，尤其4到7的ph范围内配制。
[0138]
衍生物
[0139]
如本文所用，溶剂是指完全或部分溶解固体、液体或气态溶质，产生溶液的任何液体，如但不限于己烷、苯、甲苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氯化碳、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺或n-甲基-2-吡咯烷酮。
[0140]
应理解，反应物、化合物、溶剂、酸、碱、催化剂、试剂、反应性基团等可以个别、同时、分开和以任何次序添加。此外，应理解，反应物、化合物、酸、碱、催化剂、试剂、反应性基团等可以预先溶解于溶液中并且以溶液(包括但不限于水溶液)形式添加。另外，应理解，反应物、化合物、溶剂、酸、碱、催化剂、试剂、反应性基团等可以呈任何摩尔比。
[0141]
应理解，反应物、化合物、溶剂、酸、碱、催化剂、试剂、反应性基团等可以原位形成。
[0142]
溶剂化物
[0143]
uala还包括药剂的溶剂化物形式。权利要求书中使用的术语涵盖这些形式。
[0144]
多晶型物
[0145]
uala还包括其各种结晶形式、多晶形式和含水(无水)形式。制药业内公认，通过略微改变纯化和/或分离方法可以从合成制备此类化合物所使用的溶剂中以此类形式中的任一者分离所述化合物。
[0146]
前药
[0147]
本公开的实施例进一步包括呈前药形式的xoi剂和排尿酸剂。此类前药一般为一个或多个适当基团已被修饰，使得所述修饰可以在向人类或哺乳动物受试者施用后逆转的化合物。此类逆转通常由此类受试者中天然存在的酶进行，但有可能将第二药剂与此类前
药一起施用以在体内进行逆转。此类修饰的实例包括酯(例如上文所描述的那些中的任一者)，其中逆转可以通过酯酶等进行。其它此类系统将为所属领域的技术人员所熟知。
[0148]
应用
[0149]
本文所公开的尿酸降低配制物和组合物可用于预防或治疗需要调节嘌呤代谢、血清尿酸浓度或黄嘌呤氧化酶的病状或疾病，所述配制物和组合物利用黄嘌呤氧化酶抑制剂来预防或治疗病状或疾病，或可使用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗的病状或疾病。因此，某些实施例涉及一种在受试者中预防或治疗需要调节黄嘌呤氧化酶的病状或疾病或利用黄嘌呤氧化酶抑制剂来预防或治疗所述病状或疾病的方法，其包含施用治疗有效量的本公开的有机碱、抗氧化剂和尿酸降低剂配制物。
[0150]
本文所公开的组合物提供一种向罹患病状或疾病的受试者施用活性黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物的适用方式。病状或疾病包括但不限于心血管或相关疾病、组织中的缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、呼吸窘迫、肾病、胰腺疾病、神经疾病、肝病、镰状细胞病、脓毒症、烧伤、病毒感染、出血性休克、与心脏收缩力不良相关的病状以及与骨过度吸收相关的病状，与病毒感染、冠状病毒感染或covid-19感染相关。特别地，病状或疾病为高血压、急性肾损伤、急性心脏损伤、急性神经损伤、急性血管损伤、缺血再灌注损伤以及由炎症、促炎、血栓形成和血栓前状态引起的疾病，其中急性呼吸窘迫综合征、高分解代谢状态、细胞因子风暴或凝血级联被激活。
[0151]
本公开的配制物或并入有此类配制物的药物组合物可在治疗病状或疾病，如心血管、肾或神经或相关疾病，尤其covid-19的健康问题方面提供有利效果。本公开的配制物和组合物可容易适于治疗病毒感染和所引起的疾病的治疗用途。因此，根据本文中的教导涵盖配制物或组合物用于预防和/或改善心血管、肾、血管、神经或相关疾病的疾病严重程度、疾病症状和/或复发周期的用途。
[0152]
在一实施例中，提供一种组合物，其包含黄嘌呤氧化酶抑制剂的碱性氨基酸、抗氧化剂、尿酸酶配制物，其改善使用make标准、kidgo标准、尿排出量、血清肌酐浓度、肾小球滤过率的急性肾损伤状态，心脏效率，并且降低血清脂质浓度。这些测量浓度中的任一者可以降低或提高1-50％，尤其1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或50％。
[0153]
本公开涵盖一种材料的组合物，其涉及通过施用有机碱、抗氧化剂和/或尿酸酶、黄嘌呤氧化酶抑制剂的配制物来减少与病毒感染或相关病症相关的人类细胞或循环系统中产生的自由基的不利后果。
[0154]
本公开还涵盖一种在需要增强肾功能效率的哺乳动物中治疗或保护肾功能并且向所选择的哺乳动物施用治疗有效量的本公开的有机碱配制物的方法。
[0155]
本公开进一步涵盖一种用于在罹患或易患炎症病症的哺乳动物中治疗所述病症的方法，其包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的本公开的有机碱配制物。
[0156]
本公开还提供一种用于在罹患或易患病毒感染的哺乳动物中治疗与急性胰腺损伤相关的病毒诱导糖尿病或健康问题的方法，其包含选择用于治疗肥胖症、高血压、代谢综合征、糖尿病或慢性肾病的罹患或易患病毒或细菌感染的哺乳动物，以及向所选择的哺乳动物施用治疗有效量的本公开的含uala的配制物，任选地进一步包含有机碱。
[0157]
在一个特定方面，提供一种用于在罹患或已患血管损伤或内皮功能障碍的哺乳动
物中治疗或预防急性血管损伤的方法，其包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的奥昔嘌醇。在另一特定方面，提供一种用于在罹患或已患血管损伤或内皮功能障碍的哺乳动物中治疗肺或急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法，其包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的尿酸酶或奥昔嘌醇或抗氧化剂的有机碱配制物。在一个优选实施例中，配制物衍生自碱性氨基酸，更优选精氨酸或赖氨酸。
[0158]
另一方面涉及包含至少一种本公开的黄嘌呤氧化酶抑制剂的含有机碱的配制物的组合物用于制备药剂，尤其用于预防或治疗病状或疾病的药剂的用途。在一个实施例中，病状或疾病为心血管或相关疾病。在另一方面，本公开涉及有效量的至少一种本公开的黄嘌呤氧化酶抑制剂的含有机碱的配制物的用途，其用于制备用于在感染裂解性病毒、冠状病毒或covid-19病毒的患者中抑制或预防病状或疾病，尤其心血管或相关疾病的药物组合物。
[0159]
根据本文所公开的某些治疗方法，可以施用配制物中有机碱或抗氧化剂或尿酸酶或黄嘌呤氧化酶抑制剂中的一者或多于一者的组合。抗氧化剂的实例包括但不限于类黄酮(如egcg、槲皮素、儿茶素等)、β-胡萝卜素、维生素c、n-乙酰基-半胱氨酸、α-硫辛酸、维生素e、花青素、有机碱和萝卜硫素。因此，可以通过选择黄嘌呤氧化酶抑制剂，尤其别嘌呤醇或奥昔嘌醇的配制物的最优治疗组合，或多种有机碱、尿酸酶、抗氧化剂、抗炎或黄嘌呤氧化酶抑制剂配制物的最优混合液来优化特定疗法。所属领域的技术人员可以使用已知的体外和体内分析容易地选择最优化合物。
[0160]
施用
[0161]
本文所公开的配制物和组合物适用作单独或与其它治疗剂或其它治疗形式结合的治疗剂。举例来说，配制物和组合物可与用于治疗心血管疾病的其它药物，包括血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、正性肌力药、利尿剂和β受体阻断剂组合使用。本公开的配制物和组合物可以与其它治疗剂或疗法同时、分开或依序施用。药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、媒剂或稀释剂以常规方式配制。
[0162]
治疗化合物或组合物的施用途径包括但不限于肠胃外(包括皮下、腹膜内、胸骨内、静脉内、关节内注射、输注、皮内和肌肉内)；或口服；经肺、粘膜(包括颊内、舌下、阴道和直肠)；局部、经皮等。肠胃外可以是特别理想的施用途径。
[0163]
本公开的方法和用途包括急性和慢性疗法。举例来说，本公开的配制物或组合物可以施用于罹患慢性代谢综合征、高血压、肾病、心血管疾病、糖尿病或病毒性肺炎、细菌性肺炎、脓毒症或心源性休克的患者。可以在受试者罹患病毒感染诱导的损伤，如急性肾损伤或慢性肾病，或糖尿病肾病，或多囊性肾病之后约1、2、4、8、12或24小时，或大于一天到约2到4周，尤其2-3周内施用黄嘌呤氧化酶抑制剂的配制物。
[0164]
在患者罹患慢性肾病之后，定期长期施用本公开的配制物或组合物可以是有益的，以提供增加的心血管健康。因此，本公开的配制物或组合物可以定期施用以促进增强的功能能力，例如在罹患慢性肾病之后至少2、4、6、8、12、16、18、20或24周，或更长时间，如6个月、1年、2年、3年或更久。
[0165]
在一个实施例中，本公开教导一种用于治疗受试者的急性或慢性肾病的方法，其包含向受试者施用本公开的药物组合物，并且继续施用配制物直到在所述受试者中检测到所需治疗效果。所需治疗效果可以是在患有病毒感染和病毒感染的长期健康问题的受试者
中改善过滤能力的效率、肾小球滤过率、肾小球高血压、降低血清肌酐浓度、降低蛋白尿、健康、运动能力、心输出量和/或心脏效率。
[0166]
本公开的治疗方法和组合物中使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂的配制物的量将根据各种因素而变化，包括但不限于所利用的特定化合物、所配制的特定组合物、应用模式、施用部位、受试者的年龄和体重以及待治疗的受试者的状况，并且最终将由主治医师或兽医决定。常规剂量确定测试可用于确定给定施用方案的最优施用率。黄嘌呤氧化酶抑制剂和/或尿酸酶的先前临床应用中利用的剂量将为本公开的方法的优选给药量提供指导。
[0167]
在本公开的一个方面，组合物可含有约0.1到90重量％(如约0.1到20％或约0.5到10％)的活性成分。
[0168]
用于预防性和治疗性施用的本公开的黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸酶、抗氧化剂配制物或组合物可以是无菌的。无菌可以通过经无菌过滤膜，例如0.2微米膜过滤来实现。用于预防性和治疗性施用的本公开的配制物和组合物可以储存在单位剂量或多剂量容器中。还可以受试者特定的方式布置给药，以在血液中提供预定浓度的黄嘌呤氧化酶抑制活性。举例来说，可以调整给药以实现约50到1000ng/ml，尤其150到55ng/ml的常规持续谷血液水平。
[0169]
本公开的黄嘌呤氧化酶抑制剂的本公开的含有uala和任选的有机碱或任选的抗氧化剂的配制物或组合物可以储存在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿或小瓶中。
[0170]
本公开还提供一种药物包或试剂盒，其包含填充有本公开的药物组合物的一种或多种组分的一个或多个容器。与容器相关联的可以是呈由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，所述公告反映了制造、使用或销售机构对人类施用的批准。
[0171]
现已描述本发明，通过参考以下实例将更容易理解本发明，所述实例借助于说明提供并且并不打算限制本公开。
[0172]
来自真菌和病毒来源的其它酶也可以通过促进腺苷分解代谢产生氧自由基和归因于此路径的代谢产物，包括肌苷、次黄嘌呤、黄嘌呤来增加尿酸。
[0173]
核苷类似物药物包括：
[0174]
ο脱氧腺苷类似物：去羟肌苷(didanosine)(ddi)(hiv)、阿糖腺苷(vidarabine)(抗病毒)
[0175]
ο腺苷类似物：bcx4430(埃博拉(ebola))、瑞德西韦(埃博拉)(马尔堡(marburg))(冠状病毒)
[0176]
ο脱氧胞苷类似物：阿糖胞苷(化疗)、吉西他滨(gemcitabine)(化疗)、恩曲他滨(emtricitabine)(ftc)(hiv)、拉米夫定(lamivudine)(3tc)(hiv、乙型肝炎)、扎西他滨(zalcitabine)(ddc)(hiv)
[0177]
ο鸟苷和脱氧鸟苷类似物：阿巴卡韦(abacavir)(hiv)、阿昔洛韦(aciclovir)、阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)(乙型肝炎)
[0178]
ο胸苷和脱氧胸苷类似物：司他夫定(stavudine)(d4t)、替比夫定(telbivudine)(乙型肝炎)、齐多夫定(zidovudine)(叠氮胸苷或azt)(hiv)
[0179]
ο脱氧尿苷类似物：碘苷(idoxuridine)、曲氟尿苷(trifluridine)
[0180]
ο替诺福韦(tenofovir)
[0181]
相关药物为核碱基类似物，其不包括糖或糖类似物和核苷酸类似物，其还包括磷
酸酯基。
[0182]
尿酸降低剂可以分类为几类，尿酸酶(例如聚乙二醇重组尿酸酶或拉布立酶或pegadricase或瑞洛沙酶或alln-346)、排尿酸剂(例如氯沙坦、丙磺舒、苯溴马隆、阿托伐他汀(atorvastatin)、非诺贝特(fenfibrate)、雷西纳德、维立诺雷、磺吡酮、吡嗪酰胺)或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂(别嘌呤醇、非布司他、tmx-049、奥昔嘌醇、nc-2500、nc-2700、nmda等)。实际上，因为尿酸和别嘌呤醇而非奥昔嘌醇为核酸的潜在构建块，所以奥昔嘌醇的抗病毒作用可能需要进一步表征并且证明在冠状病毒感染中有益(perez-mazliah 2012)。
[0183]
示例
[0184]
在vili动物模型中，应用高潮气量机械通气(htmv)激活并且增加肺毛细血管渗透性(abdulnour，2006)。直接用ros或xo处理内皮细胞降低跨内皮电阻(teer)并且增加大分子的渗透性(shasby，1985)。已知氧化应激在vili期间诱导上皮细胞凋亡(syrkina，2008)。vili还诱导p38 mapk介导的炎性肺损伤(dolinay，2008)并且p38的激活提高xor酶活性。p38-xor的药理学抑制减轻vili诱导的肺损伤(le，2008)。这些研究表明xor在ros介导的肺损伤中的重要作用。
[0185]
参考文献
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