作为针对甲病毒属的有效抗病毒剂的新型2-嘧啶酮类似物的制作方法

背景技术：

1、节肢动物携带的病毒已经发展出适于在昆虫和脊椎动物宿主之间交替的复杂生命周期。这些节肢动物携带的病毒主要属于披膜病毒科、黄病毒科和布尼亚病毒科。甲病毒属(alphavirus)是披膜病毒科的属。该属包括诸如基孔肯雅病毒(chikv)、委内瑞拉马脑炎病毒(veev)、西部马脑炎病毒(weev)和东部马脑炎病毒(eeev)的病毒感染。

2、最初在坦桑尼亚隔离的chikv零星疫情继续困扰着亚洲和非洲。2007年，欧洲首次爆发疫情，确诊病例超过200例。迄今为止，chikv已在包括美国在内的40多个国家得到确认。chikv的症状包括发热、皮疹和严重的关节疼痛。虽然大多数患者通常在数天至数周后恢复，但有些患者可能发展为慢性关节炎。另外，据报道，老年患者或免疫系统减弱的患者会出现与基孔肯雅病毒感染相关的死亡。

3、veev最初是从死马的脑中分离出来的，其在动物流行性疾病爆发期间出现，以通过带喙伊蚊(aedes taeniorhynchus)等桥接载体感染马和人。流行病通常发生在南美洲北部，但已向北扩展到墨西哥和德克萨斯。1995年在委内瑞拉和哥伦比亚爆发疫情期间，报告了大约3000例神经系统疾病，造成300人死亡。

4、weev引起人类无症状或轻度感染，具有非特异性症状，诸如突然发热、头痛、恶心、呕吐、厌食和不适。在罕见情况下，weev感染也可能引起脑炎或脑脊髓炎。15至50％的脑炎幸存者，特别是年幼的儿童，患有永久性神经损伤(智力迟钝、情绪不稳定和痉挛性麻痹)。weev的死亡率范围为3至7％。

5、eeev是最严重的虫媒病毒性脑炎，死亡率为50至75％。这种疾病的症状包括发热、头痛、呕吐、呼吸症状、白细胞增多、头晕、意识水平下降、震颤、癫痫发作和局灶性神经体征。感染后3至5天内可能会死亡。幸存下来的人患有神经后遗症，包括惊厥、麻痹和智力迟钝。

6、目前，尚未批准对chikv、veev、weeev或eeev的治疗方法。尽管这些病毒感染的作用广泛分布且严重，但甲病毒属的治疗仍然难以捉摸。因此，仍然需要能够靶向这些病毒的抗病毒剂及其制备和使用方法。

技术实现思路

1、根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，一方面，本发明涉及用于预防和治疗病毒感染的组合物和方法，病毒感染例如基孔肯雅病毒(chikv)、西部马脑炎病毒(weev)、东部马脑炎病毒(eeev)和委内瑞拉马脑炎病毒(veev)。

2、公开了具有由下式表示的结构的化合物：

3、

4、其中n为0、1或2；其中p为0或1；其中a为o、s或nh；其中r1选自氢和c1-c4烷基；其中r2a和r2b中的每一个独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8卤代烷氧基、c1-c8氰基烷氧基、-ocy2、-oar1、-o(c1-c4烷基)or10、-o(c1-c4烷基)ar1、-co2r10和cy2；其中r10(当存在时)每次出现时独立地选自氢和c1-c4烷基；其中ar1(当存在时)每次出现时独立地选自c2-c5杂芳基和c6-c12芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；其中cy2(当存在时)每次出现时独立地选自c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基和苯基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；或其中r2a和r2b共价键合并且与中间原子一起包含c5-c6环烷基、c2-c5杂环烷基、c6芳基或c2-c5杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；并且其中r3a和r3b(当存在时)中的每一个独立地选自氢、卤素、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基；或其中r3a和r3b(当存在时)共价键合并且与中间原子一起包含被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代的c3-c4环烷基；其中cy1选自c2-c9杂芳基、c6芳基和金刚烷基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、－nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基、c1-c4氨基烷基和c3-c6环烷基的基团取代；条件是当cy1为c2-c9杂芳基时，则(i)p为1且a为o或(ii)n为1或2且r3a和r3b中的每一个不为氢；条件是当cy1为c6芳基时，则p为1且(i)a为o或(ii)r2a和r2b中的每一个为氢且r3a和r3b中的至少一个不为氢；并且条件是当cy1为且p为0时，则n为0或2；或其药学上可接受的盐。

5、还公开了具有由下式表示的结构的化合物：

6、

7、其中n为0、1或2；其中p为0或1；其中a为o、s或nh；其中r1选自氢和c1-c4烷基；其中r2a和r2b中的每一个独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、-oar1、-o(c1-c4烷基)or10、-o(c1-c4烷基)ar1、-co2r10和cy2；其中r10(当存在时)每次出现时独立地选自氢和c1-c4烷基；其中ar1(当存在时)每次出现时独立地选自c2-c5杂芳基和c6-c12芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；其中cy2(当存在时)每次出现时独立地选自c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基和苯基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；或其中r2a和r2b共价键合并且与中间原子一起包含c5-c6环烷基、c2-c5杂环烷基、c6芳基或c2-c5杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn，-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；并且其中r3a和r3b(当存在时)中的每一个独立地选自氢、卤素、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基；或其中r3a和r3b(当存在时)共价键合并且与中间原子一起包含被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代的c3-c4环烷基；其中cy1选自c2-c9杂芳基、c6芳基和金刚烷基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基、c1-c4氨基烷基和c3-c6环烷基的基团取代；条件是当cy1为c2-c9杂芳基时，则(i)p为1且a为o或(ii)n为1或2且r3a和r3b中的每一个不为氢；条件是当cy1为c6芳基时，则p为1且(i)a为o或(ii)r2a和r2b中的每一个为氢且r3a和r3b中的至少一个不为氢；并且条件是当cy1为且p为0时，则n为0或2；或其药学上可接受的盐。

8、还公开了具有选自以下的结构的化合物：

9、

10、或其药学上可接受的盐。

11、还公开了包含治疗有效量的本公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

12、还公开了用于治疗受试者中的病毒感染的方法，该方法包含向受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物：

13、

14、其中n为0、1或2；其中p为0或1；其中a为o、s或nh；其中r1选自氢和c1-c4烷基；其中r2a和r2b中的每一个独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、-oar1、-o(c1-c4烷基)or10、-o(c1-c4烷基)ar1、-co2r10和cy2；其中r10(当存在时)每次出现时独立地选自氢和c1-c4烷基；其中ar1(当存在时)每次出现时独立地选自c2-c5杂芳基和c6-c12芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；其中cy2(当存在时)每次出现时独立地选自c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基和苯基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；或其中r2a和r2b共价键合并且与中间原子一起包含c5-c6环烷基、c2-c5杂环烷基、c6芳基或c2-c5杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、－no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；并且其中r3a和r3b(当存在时)中的每一个独立地选自氢、卤素、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基；或其中r3a和r3b(当存在时)共价键合并且与中间原子一起包含被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代的c3-c4环烷基；其中cy1选自c2-c9杂芳基、c6芳基和金刚烷基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基、c1-c4氨基烷基和c3-c6环烷基的基团取代；条件是当p为1，a为s，且cy1为c6芳基时，则cy1不被卤素基团取代；或其药学上可接受的盐，其中病毒感染是由甲病毒属引起的，从而治疗病毒感染。

15、还公开了包含具有由下式表示的结构的化合物的试剂盒：

16、

17、其中n为0、1或2；其中p为0或1；其中a为o、s或nh；其中r1选自氢和c1-c4烷基；其中r2a和r2b中的每一个独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、-oar1、-o(c1-c4烷基)or10、-o(c1-c4烷基)ar1、-co2r10和cy2；其中r10(当存在时)每次出现时独立地选自氢和c1-c4烷基；其中ar1(当存在时)每次出现时独立地选自c2-c5杂芳基和c6-c12芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；其中cy2(当存在时)每次出现时独立地选自c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基和苯基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；或其中r2a和r2b共价键合并且与中间原子一起包含c5-c6环烷基、c2-c5杂环烷基、c6芳基或c2-c5杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代；并且其中r3a和r3b(当存在时)中的每一个独立地选自氢、卤素、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基；或其中r3a和r3b(当存在时)共价键合并且与中间原子一起包含被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基和c1-c4氨基烷基的基团取代的c3-c4环烷基；其中cy1选自c2-c9杂芳基、c6芳基和金刚烷基，并且被0、1、2或3个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基、c1-c4氨基烷基和c3-c6环烷基的基团取代；条件是当p为1，a为s，且cy1为c6芳基时，则cy1不被卤素基团取代；或其药学上可接受的盐，以及以下中的一种或多种：(a)至少一种抗病毒剂；(b)与治疗病毒感染有关的施用化合物的说明书；(c)与降低病毒感染风险有关的施用化合物的说明书；或(d)治疗病毒感染的说明书。

18、虽然本发明的各方面可以在特定的法定类别(诸如系统法定类别)中描述和要求保护，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，本发明的各方面可以在任何法定类别中描述和要求保护。除非另有明确说明，否则决不旨在将本文阐述的任何方法或方面被解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，当方法权利要求没有在权利要求或说明书中具体地陈述步骤要被限于特定顺序时，决不旨在任何方面推断顺序。这适用于解释的任何可能的非表达基础，包括关于步骤或操作流程的安排的逻辑问题，从语法组织或标点衍生的普通含义，或在说明书中描述的方面的数目或类型。