一种琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的改进释放多单位口服剂型及其制备方法与流程

一种琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的改进释放多单位口服剂型及其制备方法
1.本技术要求于2020年3月25日提交的欧洲专利申请ep20382227.5的权益。
技术领域
2.本发明涉及多西拉敏或其药学上可接受的盐的改进释放微丸和吡哆醇或其药学上可接受的盐的改进释放微丸的改进释放多单位口服剂型及其制备方法。


背景技术：

3.多西拉敏为(rs)-n,n-二甲基-2-(1-苯基-1-吡啶-2-基-乙氧基)-乙胺的国际非专利名称，cas编号为469-21-6。多西拉敏为第一代抗组胺药，竞争性、可逆性且非特异性阻断h1受体，其也是一种非特异性拮抗剂，可以阻断其他受体如中枢或外周毒蕈碱受体，具有显著的抗胆碱能活性。它通常以盐的形式使用，特别是其琥珀酸盐的形式使用(参见欧洲药典10.0.琥珀酸氢多西拉敏专论第2476至2477页)。多西拉敏的结构对应于式(i)：
[0004][0005]
另一方面，吡哆醇也称为维生素b6，为4.5-双(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-醇的国际非专利名称，cas编号为65-23-6。吡哆醇为一种水溶性维生素因子，其活性形式为磷酸吡哆醛。它在许多生化反应中充当酶辅助因子，所述生化反应涉及蛋白质和氨基酸的消化分解，以及在较小程度上还涉及脂质和碳水化合物的消化分解。它还参与不饱和脂肪酸的代谢，并且也是转氨酶和脱羧酶的辅酶，能够将色氨酸转化为烟酸。吡哆醇通常以盐的形式使用，特别是以其盐酸盐的形式使用(参见欧洲药典10.0.盐酸吡哆醇专论第3676至3677页)。吡哆醇的结构对应于式(ii)：
[0006][0007]
多西拉敏通常单独用作短期镇静剂，也与其他药物联合使用，以提供夜间过敏和感冒缓解。多西拉敏还与镇痛药扑热息痛(对乙酰氨基酚)和可待因联合用作镇痛/镇静制剂，并与吡哆醇联合使用以预防孕妇晨吐。
[0008]
现有技术已经公开了具有不同药代动力学和药理学特性的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的改进释放口服剂型。
[0009]
现有技术已经公开了数种琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的双重释放口服剂型及
其制备方法。这些双重释放口服剂型通过至少一种速释组合物和至少一种改进释放组合物形成，每种组合物具有一种或多种活性成分。这种剂量系统能够分别立即释放一种活性成分并改进释放其他活性成分(参见wo2013123569和wo2016029290)。
[0010]
另一方面，填充有琥珀酸多西拉敏改进释放微丸和盐酸吡哆醇改进释放微丸的硬胶囊以cariban的名称销售(益利巴萨妇科(inibsa):“spc cariban 10mg/10mg改进释放胶囊”,互联网引用,2016年3月1日,获得自以下url地址:https://inibsa.com/wp-content/uploads/2016/10/en-spc-v1.pdf，在2019年3月7日检索)。cariban用于恶心和呕吐的对症治疗。事实上，cariban适用于对保守治疗无反应的妊娠期恶心和呕吐(nausea and vomiting during pregnancy，nvp)的对症治疗。特别地，多西拉敏和吡哆醇的作用在摄入五小时后开始显现，这是有利的，因为能够延长治疗效果并减少药物摄入量。多单位剂型的治疗效果取决于每个微丸中活性成分的溶出曲线(dissolution profile)，进而取决于微丸间的均质性。
[0011]
在现有技术中已知，微丸间均质性的缺乏可以影响活性成分的溶出曲线，并且还可以损害这些微丸在最终的多单位口服剂型中的剂量化及其均一性。
[0012]
因此，从本领域已知的情况可以得出，仍然需要提供包含两种活性成分多西拉敏和吡哆醇的多个均质改进释放微丸的改进释放多单位口服剂型，其显示出适用于治疗的溶出曲线。


技术实现要素：

[0013]
发明人已经发现，本发明的多单位口服剂型能够在施用后至少8小时内具有两种活性成分的改进缓释，所述多单位口服剂型包含多个要求保护的多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，和多个要求保护的吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。这是有利的，因为本发明的改进缓释组合物具有双重作用，一种是在施用后立即释放，另一种是延长释放一整天，特别是在起床后。
[0014]
在不受任何理论束缚的情况下，发明人令人惊讶地发现，使用药学上可接受的惰性核心能够获得具有确定粒度(particle size)的多个第一和第二微丸中的每种微丸，所述药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心具有不大于200μm的粒度可变性。这意味着保持了活性成分含量的微丸间的高均质性，且不影响目标溶出曲线。这也意味着本发明的多单位口服剂型的不同单位剂量之间的溶出曲线的可变性降低。此外，这意味着要求保护的药学上可接受的惰性核心的使用还使聚集体和/或粉末混合物的形成最小化。
[0015]
特别地，本发明人已经通过使用药学上可接受的惰性核心令人惊讶地观察到上述效果，所述药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心具有不大于150μm，不大于100μm和不大于75μm的粒度可变性。
[0016]
此外，多个两种微丸的粒度的高均质性(表现为药物惰性核心的低粒度可变性)意味着这些微丸更易于处理，能够实现剂量化的高均一性，并减少配料机的卡住和与剂量化相关的其他问题(例如，减少需要在可接受范围内重新调整灌装重量的频率，从而减少生产中断)。这意味着减少了机器占用，因此制备包含它们的多单位剂型的成本也降低了。
[0017]
如上所述，本发明的多单位口服剂型包含多个两种微丸，所述微丸具有活性成分含量的高均质性。这意味着每个微丸具有大约相同量的活性成分，然后，它确保包含这些微丸的多单位口服剂型总是具有相同治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐和吡哆醇或其药学上可接受的盐。这意味着通过使用本发明的方法，使多单位口服剂量中活性成分的下剂量化和超剂量化最小化。
[0018]
此外，发明人发现，与现有技术的方法相比，用于制备本发明的均质批次的多单位口服剂型的方法更便宜、更稳健、可再现且易于放大。事实上，本发明的方法能够获得两种活性成分的多个两种微丸的均质批次，能够以高产率制备多单位口服剂型，而在制备多个两种微丸的过程中不需要中间筛分步骤以去除不期望的粉末状材料和聚集体，还在可选的最终筛分步骤中将产量损失降低到最低水平，或者甚至能够进行多个两种微丸的制备方法而不需要任何这些额外的不期望的筛分步骤。最后，发明人发现，该方法能够制备多个显示目标溶出曲线的本发明的两种微丸的改进释放包衣。
[0019]
然后，本发明的第一方面涉及一种改进释放多单位口服剂型，其包含：
[0020]
多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其包含：
[0021]-药学上可接受的惰性核心；
[0022]-内活性包衣层，其包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
[0023]-任选地中间肠溶释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，和
[0024]-外改进释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0025]
多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其包含：
[0026]-药学上可接受的惰性核心；
[0027]-内活性包衣层，其包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0028]-外改进释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
[0029]
其中：
[0030]
多个第一和第二微丸的药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性。
[0031]
特别地，本发明涉及一种改进释放多单位口服剂型，其包含：
[0032]
多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其包含：
[0033]-药学上可接受的惰性核心；
[0034]-内活性包衣层，其包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选的一种或多种药学上可
接受的赋形剂；
[0035]-中间肠溶释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，和
[0036]-外改进释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0037]
多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其包含：
[0038]-药学上可接受的惰性核心；
[0039]-内活性包衣层，其包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0040]-外改进释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
[0041]
其中：
[0042]
多个第一和第二微丸的药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性。
[0043]
本发明的第二方面涉及一种用于制备如本发明第一方面所定义的改进释放多单位口服剂型的方法，其包括：
[0044]
(a1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性；
[0045]
和
[0046]
(b1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性。
具体实施方式
[0047]
除非另有说明，本技术中使用的所有术语均应按照本领域已知的它们的普通含义来理解。在本技术中使用的某些术语的其他更具体的定义如下所述，并且旨在于整个说明书和权利要求书中统一应用，除非另外明确阐述的定义提供更广泛的定义。
[0048]
为了本发明的目的，给出的任何范围都包括该范围的下端点和上端点。除非特别说明，给定的范围和值，如温度、时间等，应视为近似值。
[0049]
术语“以重量计的百分比(％)”或“w/w百分比(％)”具有相同的含义，并且可互换使用。该术语是指组分相对于总重量的百分比。
[0050]
本文所使用的术语“约”或“大约”是指给定值的
±
10％的值范围。例如，表述“约10”或“大约10”包括10
±
10％，即9至11。
[0051]
术语“关系(relation)”和“关系(relationship)”具有相同的含义，并且可以互换使用。该术语在本发明中用于具有包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系。
[0052]
术语“多单位剂型”定义了由多于一个单位组成的剂型，所述单位含有有效量的多西拉敏和吡哆醇。通常，多单位剂型基于亚单位，如颗粒、微丸或小片剂。它们通常以硬明胶胶囊形式递送或转化为片剂。
[0053]
如现有技术中已知的，术语“施用”是指将制剂递送至期望部位的方法。术语“口服”和“口服施用”具有相同的含义，并且它们可以互换使用。具体地，它们是指通过吞咽或咀嚼来摄入药物。优选地，通过吞咽。
[0054]
如上面所公开，本发明的多单位剂型包含多个两种微丸。术语“微丸(pellet)”是指具有大致均匀形状和尺寸的小颗粒，其通过挤出工艺或通过药学上可接受的惰性核心包衣来生产。“小颗粒”是指直径、长度、高度、宽度等为100μm至3000μm，特别是300μm至1700μm的颗粒。小颗粒具有大致均匀的直径、长度、高度、宽度等尺寸，其中最小的颗粒具有颗粒的平均直径、长度、高度、宽度等的至少约一半，最大的颗粒的直径、长度、高度、宽度等最多约为颗粒的平均直径、长度、高度、宽度等的两倍。然后，术语“微丸”、“球形微丸”、“珠粒”、“珠子”、“球形颗粒”、“球状体”和“微球体”具有相同的含义，并且可以互换使用。术语“颗粒剂”是指通过造粒过程获得的小颗粒，其不具有大致均匀的形状和尺寸。通常，颗粒剂在尺寸或形状上不如微丸均匀。因此，颗粒剂由于其不规则的表面而具有较低的均一性，并提供不可接受的剂量均一性和不适当的溶出曲线。因此，为了本发明的目的，术语“微丸”和“颗粒剂”是不同的，并且它们不可互换。
[0055]
术语“改进释放(modified release)”剂型和“改进递送剂型”以及“改进释放”微丸和“改进递送”微丸具有相同的含义，并且可以互换。这两个术语均应理解为是指剂型或微丸，其与通过相同途径施用的常规速释药物组合物相比，活性剂的释放更慢。通常，术语“改进释放”是指活性成分以受控、持续、延续或延长释放的方式从药物剂型中释放。
[0056]
为了本发明的目的，术语“改进释放”是指多单位口服剂型，其显示出溶出曲线，根据该溶出曲线：以重量计5％至35％的多西拉敏含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计大于35％至75％的多西拉敏初始含量在第4小时溶解；然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计大于75％的多西拉敏初始含量在第7小时溶解；和以重量计5％至35％的吡哆醇含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计大于35％至75％的吡哆醇初始含量在第4小时溶解；然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计大于75％的吡哆醇初始含量在第7小时溶解；其中使用合适的方法测量溶出曲线。通常，合
适的方法为usp方法，例如通过使用usp 2型装置(篮子)，将组合物置于900ml的相应介质中/在37℃
±
0.5℃缓冲，100rpm(每分钟转数)，或者通过使用usp 3型装置(往复筒)，将组合物置于250ml的相应介质中/在37℃
±
0.5℃缓冲，15dpm(每分钟浸渍)。在本发明中，多单位口服剂型的溶出曲线的测量通过usp 2型装置(篮子)进行，将组合物置于900ml的相应介质中/在37℃
±
0.5℃缓冲，100rpm(每分钟转数)。
[0057]
在一个实施方案中，多单位口服剂型显示出溶出曲线，根据该溶出曲线：以重量计10％至35％的多西拉敏含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计45％至70％的多西拉敏初始含量在第4小时溶解；然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计80％的多西拉敏初始含量在第7小时溶解；和以重量计10％至35％的吡哆醇含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计40％至65％的吡哆醇初始含量在第4小时溶解；然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计80％的吡哆醇初始含量在第7小时溶解；其中使用合适的方法测量溶出曲线。
[0058]
在本发明的上下文中，术语“包衣剂”和“成膜包衣剂”具有相同的含义，并且可以互换使用。这两个术语都应理解为能够在固体剂型或剂型中间体(如片剂和微丸)上形成薄包衣的试剂。下面公开每种类型的包衣剂的示例。
[0059]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，多个第一和第二微丸的内活性包衣层的包衣剂独立地选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素、碳酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、酶水解羧甲基纤维素钠、纤维醋丁酯、纤维醋法酯、乙酸纤维素、鲸蜡醇、壳聚糖、氢化椰子油、共聚维酮、玉米糖浆固体、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、b型乙基纤维素分散体、乙二醇和乙烯醇接枝共聚物、明胶、制药釉、葡萄糖液、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、异麦芽酮糖醇、α-乳清蛋白、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、以商品名(rohm pharma；westerstadt,德国)市售的甲基丙烯酸聚合物和共聚物(如e、ne、nm、rl和rs)、甲基纤维素、棕榈仁油、棕榈油、氢化棕榈油、聚葡萄糖、氢化聚葡萄糖、聚乙二醇、聚乙二醇3350、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、支链淀粉、全氢化菜籽油、超级甘油化全氢化菜籽油(rapeseed oil superglycerinated fully hydrogenated)、虫胶、预糊化改性淀粉、糖果用蔗糖、葵花油、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、木糖醇和氧化锌、海藻酸、共聚维酮、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、硝酸纤维素、海藻酸钠及其混合物。在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，多个第一和第二微丸的内活性包衣层的包衣剂独立地选自聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
[0060]
特别地，术语“改进释放包衣剂”是指能够形成薄膜的试剂，所述薄膜能够根据身体的需要和疾病状态在确定的时间段内以预定的速率和/或位置递送药物。“改进释放聚合物”和“改进递送聚合物”的说明性但非限制性示例为提供受控释放、持续释放、延续释放或延长释放的聚合物。改进释放包衣剂的示例包括但不限于丙烯酸聚合物、纤维素及其衍生物、虫胶、氢化植物油、氢化蓖麻油和它们的混合物。合适的丙烯酸聚合物的示例包括以商品名(rohm pharma；westerstadt,德国)市售的甲基丙烯酸聚合物和共聚物，如
e、ne、nm、rl和rs。改进释放包衣剂的实例包括但不限于海藻酸、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、b型乙基纤维素分散体、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基倍他环糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚环氧乙烷、虫胶、海藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉或黄原胶。优选地，改进释放包衣剂为虫胶，特别是脱蜡虫胶。改进释放聚合物可以伴随增塑剂，如柠檬酸三乙酯(tec)、聚乙二醇(peg)、鲸蜡醇和硬脂醇、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化甘油单酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇3350、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、支链淀粉、山梨醇、山梨醇脱水山梨醇溶液、蔗糖二乙酸酯六异丁酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素e；表面活性剂，如月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯和泊洛沙姆；颜料，如二氧化钛、三氧化二铁；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酰聚氧甘油酯、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化椰子油、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、单辛酸甘油酯和二辛酸甘油酯、单辛酸癸酸甘油酯和二辛酸癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单辛酸癸酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、月桂酸、硬脂酸镁、轻质矿物油、肉豆蔻酸、氢化棕榈油、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇3350、聚乙二醇10油基醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、纯化的硬脂酸、蔗糖硬脂酸酯、滑石粉、i型氢化植物油、硬脂酸锌及其混合物。
[0061]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放包衣剂独立地选自聚乙烯吡咯烷酮和虫胶，特别是聚乙烯吡咯烷酮和脱蜡虫胶及其混合物。
[0062]
术语“肠溶释放”是指剂型的组合物或层，其被配制为在暴露于胃肠道的特征方面时释放活性成分。在一个实施方案中，肠溶材料为ph敏感的，并且受胃肠道内遇到的ph变化的影响(ph敏感释放)。肠溶材料通常在胃ph下保持不溶性，然后允许活性成分在下游胃肠道(例如，通常是十二指肠，或有时是结肠)的较高ph环境中释放。在另一个实施方案中，肠溶材料包含可酶降解的聚合物，其被存在于下胃肠道，特别是结肠中的细菌酶降解。任选地，用ph敏感性肠溶材料配制单位剂型，所述材料被设计成当处于或高于特定ph时在约适当的小时内引起释放。在不同的实施方案中，特定ph可以例如为约4至约7，如约4.5、5、5.5、6、6.5、6.8或7。在本发明的上下文中，术语“肠溶释放包衣剂”是指能够形成薄膜的试剂，所述薄膜在暴露于如上定义的胃肠道的特征方面时允许多西拉敏和吡哆醇的递送。用于肠溶释放制剂的材料(例如作为包衣)在本领域中是众所周知的，包括但不限于，纤维素聚合物，如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸偏苯三酸纤维素；优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成，和以商品名acryl-(colorcon,美国)、(rohm pharma；westerstadt,德国)市售的其他甲基丙烯酸树脂，包括l30d-55和l100-55(在ph 5.5及以上可溶)、l100和l12.5(在ph 6.0及以上可溶)、
s、s12.5和fs 30d(由于酯化程度较高，在ph 7.0及以上可溶)；由乙酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物形成的乙烯基聚合物和共聚物；可酶降解的聚合物，例如偶氮聚合物；和玉米醇溶蛋白。也可以使用不同肠溶材料的组合。也可以应用使用不同聚合物的多层包衣。肠溶递送系统的性质、制造和设计是本领域普通技术人员众所周知的。在一个特别的实施方案中，肠溶包衣剂选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纤维素及其混合物。更特别地，特别地，例如eudragit l100(由evonik销售)。在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，肠溶包衣剂独立地选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纤维素及其混合物。在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，肠溶包衣剂为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，特别是eudragit l100。
[0063]
如上面所定义，本发明的多单位口服剂型包含多个包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一微丸和多个包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二微丸。
[0064]
如本文所使用的术语“治疗有效量”是指每多单位剂型中活性成分的量，当施用时，所述量足以防止所处理的疾病的一种或多种症状的进展，或在一定程度上缓解所述症状。根据本发明施用的化合物的具体剂量将由围绕病例的具体情况确定，包括所施用的化合物、施用途径、所治疗的具体病症以及类似的考虑。
[0065]
本文使用的术语“药学上可接受的盐”涵盖由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸或有机酸)形成的任何盐。对盐没有限制，除了如果用于治疗目的，它们必须是药学上可接受的。由于多西拉敏和吡哆醇为碱性化合物，盐可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸或有机酸)制备。这种酸尤其包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸。可以通过本领域已知的方法进行多西拉敏和吡哆醇的药学上可接受的盐的制备。例如，它们可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物制备。通常，例如，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的药学上可接受的碱或酸在水中或有机溶剂中或在它们的混合物中反应来制备这种盐。在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含多西拉敏的药学上可接受的盐和吡哆醇的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇。
[0066]
如上面所提及，多个第一和第二微丸的药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性。这意味着多个两种微丸的药学上可接受的惰性核心具有落入本发明范围内的粒度值和粒度可变性值。其中多个第一微丸和多个第二微丸的粒度和粒度可变性的值可以相等或不同，但均落入本发明的范围内。
[0067]
在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在500μm至1400μm的
给定值中不大于200μm的粒度可变性。在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1400μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在450μm至1250μm的给定值中不大于150μm的粒度可变性。在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有710μm至1000μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在800μm至900μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性。
[0068]
术语“惰性核心”是指中性微球，其在其组成中包含以下物质中的至少一种：山梨醇、甘露醇、蔗糖(sucrose)、蔗糖(saccharose)、淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖(glucose)、海藻糖、麦芽糖醇、果糖、胶体二氧化硅。在一个实施方案中，药学上可接受的惰性核心为蔗糖和淀粉的混合物的中性微球。
[0069]
在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有400μm至2000μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在600μm至1800μm的给定值中不大于200μm的粒度可变性。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有600μm至1600μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在800μm至1400μm的给定值中不大于150μm的粒度可变性。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有710μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在850μm至1250μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有800μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在900μm至1180μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性。
[0070]
在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有400μm至2000μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在600μm至1800μm的给定值中不大于200μm的粒度可变性。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有600μm至1600μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在800μm至1400μm的给定值中不大于150μm的粒度可变性。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有710μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在850μm至1250μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸
通过分析筛分测量具有800μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在900μm至1180μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性。
[0071]
在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在500μm至1400μm的给定值中不大于200μm的粒度可变性；多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有400μm至2000μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在600μm至1800μm的给定值中不大于200μm的粒度可变性；和多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有400μm至2000μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在600μm至1800μm的给定值中不大于200μm的粒度可变性。
[0072]
在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1400μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在450μm至1250μm的给定值中不大于150μm的粒度可变性；多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有600μm至1600μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在800μm至1400μm的给定值中不大于150μm的粒度可变性；和多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有600μm至1600μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在800μm至1400μm的给定值中不大于150μm的粒度可变性。
[0073]
在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性；多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有710μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在850μm至1250μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性；和多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有710μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在850μm至1250μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。
[0074]
在一个实施方案中，本发明的多单位口服剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有710μm至1000μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在800μm至900μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性；多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有800μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在900μm至1180μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性；和多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有800μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在900μm至1180μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性。
[0075]
可以通过现有技术中公开的任何方法测量药学上可接受的惰性核心、微丸、活性
成分和赋形剂的粒度。通常用于测量粒度的方法的示例为报告数均直径值的动态光散射(dls)，测量干燥颗粒的原子力显微镜(afm)或透射电子显微镜(tem)；激光衍射(laser mastersizer，mie theory；iso 13320-1)和沉降分析(sedigraph-stoke定律；iso 13317-3)和分析筛分。出于本发明的目的，优选通过分析筛分，特别是按照欧洲药典的指示(参见欧洲药典章节2.9.38)来测量本文定义的药学上可接受的惰性核心以及多个第一和第二微丸的粒度。
[0076]
术语“可变性”和“离散度”具有相同的含义，并且可以互换使用。它们指的是一组数据的分散程度。可变性为人们提供了一种描述数据集变化量的方法。特别地，术语“粒度可变性”是指给定值的粒度分布程度。
[0077]
表述“至少90％[
……
]具有x至yμm的粒度”是指颗粒总数的90％具有x至yμm的粒度。出于本发明的目的，表述“至少90％的药学上可接受的惰性核心或微丸具有不大于200μm的粒度可变性”是指从给定值来看，90％的药学上可接受的惰性核心或微丸具有给定值
±
200μm的粒度。例如，对于给定值500μm，至少90％的药学上可接受的惰性核心具有300μm至700μm(即
±
200μm)的粒度。可以通过现有技术中公开的任何方法测量药学上可接受的惰性核心或微丸的粒度可变性。通常用于测量粒度可变性的方法的示例为报告数均直径值的动态光散射(dls)，测量干燥颗粒的原子力显微镜(afm)或透射电子显微镜(tem)；激光衍射(laser mastersizer，mie theory；iso 13320-1)和沉降分析(sedigraph-stoke定律；iso 13317-3)，分析筛分和光学显微镜。出于本发明的目的，优选通过分析筛分测量粒度可变性。
[0078]
在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，多西拉敏或其药学上可接受的盐的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，吡哆醇或其药学上可接受的盐的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中：多西拉敏或其药学上可接受的盐的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90；和吡哆醇或其药学上可接受的盐的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90。
[0079]
在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，一种或多种抗结块剂的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，一种或多种任选存在的成孔剂的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90。
[0080]
dx值表示一定百分比x的颗粒具有等于或小于一定限度的重量/体积/数量。d90表示90％的颗粒具有等于或小于一定限度的重量/体积/数量。d90可以体积、重量或数量来表示。出于本发明的目的，活性成分(多西拉敏和吡啶)的d90以体积表示。此外，抗结块剂(如滑石)的d90以重量表示。例如，多西拉敏或吡哆醇的d90值等于或小于250μm意味着以体积计90％的颗粒具有等于或小于250μm的直径。此外，滑石的d90值等于或小于250μm意味着以重量计90％的颗粒具有等于或小于250μm的直径。可以使用上面公开的用于测量本发明的药学上可接受的惰性核心、包衣微丸、活性成分和赋形剂的粒度任何合适的方法(例如分析筛分)来测量dx(特别是d90)。特别地，在上面提及的合适的方法中，malvern方法(laser mastersizer，mie theory；iso 13320-1)为用于确定多西拉敏或其药学上可接受的盐的d90和粒度分布以及吡哆醇或其药学上可接受的盐的d90的优选选择。
[0081]
在一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含治疗
有效量的多西拉敏的药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏。在一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含每多单位剂型每口服剂型5mg至50mg，特别地6mg至40mg，7mg至30mg，更特别地8mg至22mg的多西拉敏或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸特别地具有每多单位剂型每口服剂型5mg至50mg，特别地6mg至40mg，7mg至30mg，更特别地8mg至22mg，还更特别地9mg至11mg的琥珀酸多西拉敏。在一个更特别的实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸具有每多单位剂型10mg的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏。在另一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸特别地具有19mg至21mg的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏。在另一个更特别的实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸具有每多单位剂型20mg的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏。
[0082]
在一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第二微丸，所述第二微丸包含治疗有效量的吡哆醇的药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第二微丸，所述第二微丸包含每多单位剂型每口服剂型5mg至50mg，特别地6mg至40mg，7mg至30mg，更特别地8mg至22mg的吡哆醇或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第二微丸，所述第二微丸特别地具有每多单位剂型每口服剂型5mg至50mg，特别地6mg至40mg，特别地7mg至30mg，更特别地8mg至22mg，还更特别地9mg至11mg的盐酸吡哆醇。在一个更特别的实施方案中，多单位口服剂型包含多个第二微丸，所述第二微丸具有每多单位剂型10mg的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在另一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第二微丸，所述第二微丸特别地具有19mg至21mg的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在另一个更特别的实施方案中，多单位口服剂型包含多个第二微丸，所述第二微丸具有每多单位剂型20mg的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。
[0083]
在一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含多西拉敏或其治疗有效量的药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏；和多个第二微丸，所述第二微丸包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在一个实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含每多单位剂型5mg至50mg的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏，特别地每多单位剂型10mg或20mg的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏；和多个第二微丸，所述第二微丸包含每多单位剂型5mg至50mg的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇，特别地每多单位剂型10mg或20mg的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在一个特别的实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含每多单位剂型10mg的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏；和多个第二微丸，所述第二微丸包含每多单位剂型10mg的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在另一个特别的实施方案中，多单位口服剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含每多单位剂型20mg的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏；和多个第二微丸，所述第二微丸包含每多单位剂型20mg的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。
[0084]
在一个实施方案中，多单位剂型包含20mg至220mg的多个第一微丸，所述第一微丸
包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏。在一个实施方案中，多单位剂型包含40mg至140mg的多个第一微丸，所述第一微丸包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏。
[0085]
在一个实施方案中，多单位剂型包含约60mg的多个第一微丸，所述第一微丸包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏。
[0086]
在另一个实施方案中，多单位剂型包含约120mg的多个第一微丸，所述第一微丸包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏。
[0087]
在一个实施方案中，多单位剂型包含20mg至220mg的多个第二微丸，所述第二微丸包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在一个实施方案中，多单位剂型包含40mg至140mg的多个第二微丸，所述第二微丸包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在一个实施方案中，多单位剂型包含约60mg的多个第二微丸，所述第二微丸包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在另一个实施方案中，多单位剂型包含约120mg的多个第二微丸，所述第二微丸包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。
[0088]
在一个实施方案中，多单位剂型包含20mg至220mg的多个第一微丸，所述第一微丸包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏；和20mg至220mg的多个第二微丸，所述第二微丸包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在一个实施方案中，多单位剂型包含40mg至140mg，更特别地约60mg的多个第一微丸，所述第一微丸包含5mg至50mg的琥珀酸多西拉敏，特别是10mg的琥珀酸多西拉敏；和40mg至140mg，更特别地60mg的多个第二微丸，所述第二微丸包含5mg至50mg的盐酸吡哆醇，特别是10mg的盐酸吡哆醇。
[0089]
在一个实施方案中，多单位剂型包含40mg至140mg，更特别地约120mg的多个第一微丸，所述第一微丸包含5mg至50mg的琥珀酸多西拉敏，特别是20mg的琥珀酸多西拉敏；和40mg至140mg，更特别地120mg的多个第二微丸，所述第二微丸包含5mg至50mg的盐酸吡哆醇，特别是20mg的盐酸吡哆醇。
[0090]
在一个实施方案中，多单位剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含5mg至50mg的琥珀酸多西拉敏，特别是10mg的琥珀酸多西拉敏；和多个第二微丸，所述第二微丸包含5mg至50mg的盐酸吡哆醇，特别是10mg的盐酸吡哆醇。在一个特别的实施方案中，多单位剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含10mg的琥珀酸多西拉敏；和多个第二微丸，所述第二微丸包含10mg的盐酸吡哆醇。
[0091]
在另一个实施方案中，多单位剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含5mg至50mg的琥珀酸多西拉敏，特别是20mg的琥珀酸多西拉敏；和多个第二微丸，所述第二微丸包含5mg至50mg的盐酸吡哆醇，特别是20mg的盐酸吡哆醇。在一个特别的实施方案中，多单位剂型包含多个第一微丸，所述第一微丸包含20mg的琥珀酸多西拉敏；和多个第二微丸，所述第二微丸包含20mg的盐酸吡哆醇。
[0092]
术语“抗结块剂”或“多种抗结块剂”是指能够降低表面粘性和包衣期间核心或微丸粘在一起的发生率，从而提高工艺效率、包衣均一性和外观，防止结块(聚集体)的形成，并便于包装、运输、流动性、填充到最终剂型中和消耗的任何药学上可接受的试剂。抗结块剂的示例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、二氧化硅、硅酸盐、滑石、面粉、淀粉磷酸三钙
(starch calcium phosphate tribasic)、硅酸钙、粉末纤维素、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、牙科型二氧化硅、二氧化硅疏水胶体、二氧化硅胶体、硬脂酸钠及其混合物。在一个实施方案中，多单位剂型包含一种或多种抗结块剂，所述抗结块剂选自滑石和二氧化硅(胶体二氧化硅；特别是aerosil)及其混合物。在一个实施方案中，多单位剂型包含滑石作为抗结块剂。在一个实施方案中，多单位剂型包含一种或多种抗结块剂，所述抗结块剂的粒度分布的特征在于d90等于或小于250μm，特别地小于150μm，更特别地小于100μm。在一个实施方案中，多单位剂型包含一种或多种抗结块剂，所述抗结块剂的粒度分布的特征在于d90等于或小于75μm。在一个实施方案中，多单位剂型包含滑石作为抗结块剂，所述滑石的d90粒径(particle diameter)小于250μm，特别地小于150μm，更特别地小于100μm。在一个实施方案中，多单位剂型包含滑石作为抗结块剂，所述滑石的d90粒径小于75μm。
[0093]
术语“成孔剂”是指能够在壳/包衣中形成一个或多个孔以允许改进释放活性成分的任何药学上可接受的试剂。成孔剂可以是有机的或无机的，或它们的任何组合。成孔剂的示例包括但不限于聚乙二醇(peg)、丙二醇、异丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、氯化钠、氯化钾、滑石、羟丙基纤维素、微粉化糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物或其混合物。在一个实施方案中，成孔剂选自滑石、微粉化糖、氯化钠或氯化钾及其混合物。如上面所提及，本发明的改进释放多单位口服剂型任选地包含一种或多种成孔剂。在一个实施方案中，如上定义的一种或多种成孔剂存在于多单位口服剂型中。在一个实施方案中，如上定义的一种或多种成孔剂不存在于多单位口服剂型中。
[0094]
术语“药学上可接受的”是指适用于制药技术的任何组合物、化合物或材料。出于本发明的目的，术语“药学上可接受的赋形剂或载体”是指用于制备具有医疗用途的组合物的赋形剂或载体。可以由本领域技术人员根据所制备的制剂的类型容易地确定合适的赋形剂和/或载体，以及它们的量。在一个实施方案中，本发明的改进释放多单位剂型进一步包含一种或多种粘合剂、助流剂、填充剂、润滑剂、芯吸剂及其混合物。在一个实施方案中，方法包括制备多单位剂型，其可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0095]
如上面所提及，本发明的改进释放多单位口服剂型任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，改进释放多单位口服剂型包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0096]
在一个实施方案中，多单位口服剂型包含：一种或多种如上定义的成孔剂；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0097]
术语“粘合剂”是指具有粘合特性的任何药学上可接受的化合物。常用作粘合剂的材料包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮或pvp)、甲基纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、l-羟丙基纤维素(低取代)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素和其他纤维素衍生物、淀粉或改性淀粉、聚乙二醇(peg)6000、瓜尔胶、淀粉或虫胶及其混合物。粘合剂的示例包括阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、碳酸钙、乳酸钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、微晶纤维素、共聚维酮、葡聚糖、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖液、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、菊粉、转化糖、乳糖一水合物、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、氢化聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮或pvp)、支链淀粉、虫胶、海藻酸钠、预糊化淀粉、预糊化改性淀粉、玉米淀
粉、羟丙基玉米淀粉、预糊化羟丙基玉米淀粉、豌豆淀粉、羟丙基豌豆淀粉、预糊化羟丙基豌豆淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基马铃薯淀粉、预糊化羟丙基马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、氢化淀粉水解物、蔗糖、葵花油、糖浆、海藻糖、氢化植物油、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。
[0098]
在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种粘合剂，优选包含虫胶和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，更特别的实施方案为脱蜡虫胶和pvp-k30。
[0099]
术语“助流剂”是指改善干燥状态的粉末混合物的流动特性的药学上可接受的物质。通常用作助流剂的材料包括硬脂酸镁、二氧化硅(胶体二氧化硅；特别是aerosil)或滑石。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种助流剂；优选包含胶体二氧化硅，更优选aerosil 200pharma。
[0100]
术语“润滑剂”是指药学上可接受的物质，其防止组合物成分结块和粘在片剂冲头或胶囊填充机上，并改善组合物混合物的流动性。常用作润滑剂的材料包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、硬脂酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、月桂基硫酸镁、硬脂富马酸钠、蔗糖酯或脂肪酸、锌、聚乙二醇、滑石及其混合物。润滑剂的示例包括山嵛酰聚氧甘油酯、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化椰子油、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、单辛酸甘油酯和二辛酸甘油酯、单辛酸癸酸甘油酯和二辛酸癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单辛酸癸酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、月桂酸、硬脂酸镁、轻质矿物油、肉豆蔻酸、氢化棕榈油、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇3350、聚乙二醇10油基醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、纯化的硬脂酸、蔗糖硬脂酸酯、滑石、i型氢化植物油和硬脂酸锌。当组合物为片剂时，特别优选存在润滑剂，以改善压片过程。
[0101]
术语“填充剂”和“稀释剂”具有相同的含义，并且可以互换使用。它们是指填充组合物尺寸，使其适于生产且便于消费者使用的任何药学上可接受的赋形剂或载体(材料)。常用作填充剂的材料包括碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸三钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、纤维素产品如微晶纤维素及其盐、糊精衍生物、糊精、葡萄糖(dextrose)、果糖、乳糖醇、乳糖、淀粉或改性淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖、木糖醇、赤藓糖醇及其混合物。在一个实施方案中，在多单位口服剂型中，药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种填充剂；优选包含蔗糖、淀粉或微晶纤维素。填充剂的示例包括氨基甲基丙烯酸酯共聚物；甲基丙烯酸铵共聚物；甲基丙烯酸铵共聚物分散体；碳酸钙；无水二碱式磷酸钙；二水合二碱式磷酸钙；三碱式磷酸钙；硫酸钙；纤维醋丁酯；微晶纤维素；硅化微晶纤维素；粉状纤维素；乙酸纤维素；玉米糖浆；玉米糖浆固体；右旋糖(dextrate)；糊精；葡萄糖；葡萄糖赋形剂；赤藓糖醇；丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体；果糖；转化糖；异麦芽酮糖醇；高岭土；α-乳清蛋白；乳糖醇；无水乳糖；乳糖一水合物；碳酸镁；氧化镁；麦芽醇；麦芽糖糊精；麦芽糖；甘露醇；甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物；甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物；聚葡萄糖；聚乙二醇；聚乙二醇3350；丙二醇单辛酸酯；普鲁兰多糖；二甲硅油；氯化钠；山梨醇；预
糊化淀粉；预糊化改性淀粉；玉米淀粉；羟丙基玉米淀粉；预糊化羟丙基玉米淀粉；豌豆淀粉；羟丙基豌豆淀粉；预糊化羟丙基豌豆淀粉；马铃薯淀粉；羟丙基马铃薯淀粉；预糊化羟丙基马铃薯淀粉；木薯淀粉；小麦淀粉；氢化淀粉水解物；蔗糖；可压缩糖；糖果用糖；糖球；葵花油；滑石；海藻糖；和木糖醇。
[0102]
术语“芯吸剂(wicking agent)”是指能够将水吸入递送装置的多孔网络中的药学上可接受的材料。它具有与水发生物理吸附的能力。芯吸剂的作用是充当载体，并促进水进入核心的内表面。通常用作芯吸剂的材料包括月桂基硫酸钠、高岭土、二氧化钛、氧化铝、膨润土、硅酸铝镁、聚维酮和胶体二氧化硅(aerosil)。在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种芯吸剂；优选高岭土、二氧化钛、氧化铝、膨润土、硅酸铝镁、聚维酮和胶体二氧化硅(aerosil)。在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种芯吸剂；优选包含聚维酮或胶体二氧化硅(aerosil)或其混合物。
[0103]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含：多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含内活性包衣层，所述内活性包衣层包含相对于内活性包衣层的总重量以重量计6至20％的一种或多种包衣剂。
[0104]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含：多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含内活性包衣层，所述内活性包衣层包含相对于内活性包衣层的总重量以重量计15至30％的一种或多种抗结块剂。
[0105]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含：多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含内活性包衣层，所述内活性包衣层包含：相对于内活性包衣层的总重量以重量计6至20％的一种或多种包衣剂，相对于内活性包衣层的总重量以重量计15至30％的一种或多种抗结块剂，和任选地一种或多种成孔剂，相对于内活性包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0106]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含中间肠溶释放包衣层，所述中间肠溶释放包衣层包含相对于中间肠溶释放包衣层的总重量以重量计45至65％的一种或多种肠溶包衣剂。
[0107]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含中间肠溶释放包衣层，所述中间肠溶释放包衣层包含相对于中间肠溶释放包衣层的总重量以重量计35至55％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂。
[0108]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含中间肠溶释放包衣层，所述中间肠溶释放包衣层包含：相对于中间肠溶释放包衣层的总重量以重量计45至65％的一种或多种肠溶包衣剂，相对于中间肠溶释放包衣层的总重量以重量计35至55％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，相对于中间肠溶释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0109]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计7至14％的一种或多种肠溶包衣剂。
[0110]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计38至46％的一种或多种改进释放包衣剂。
[0111]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计42至52％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂，相对于外改进释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0112]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含：以重量计7至14％的一种或多种肠溶包衣剂；相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计38至46％的一种或多种改进释放包衣剂；相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计42至52％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，相对于外改进释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0113]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含：
[0114]-内活性包衣层，所述内活性包衣层包含：
[0115]
治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐；
[0116]
相对于内活性包衣层的总重量以重量计6至20％的一种或多种包衣剂和
[0117]
相对于内活性包衣层的总重量以重量计15至30％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂；
[0118]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0119]
相对于内活性包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和；
[0120]-任选地中间肠溶释放包衣层，所述中间肠溶释放包衣层包含：
[0121]
相对于中间肠溶释放包衣层的总重量以重量计45至65％的一种或多种肠溶包衣剂；和
[0122]
相对于中间肠溶释放包衣层的总重量以重量计35至55％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂，
[0123]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0124]
相对于中间肠溶释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和；
[0125]-外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含：
[0126]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计7至14％的一种或多种肠溶包衣剂；
[0127]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计38至46％的一种或多种改进释放包
衣剂；和
[0128]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计42至52％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂；
[0129]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0130]
相对于外改进释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0131]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，所述微丸包含内活性包衣层，所述内活性包衣层包含相对于内活性包衣层的总重量以重量计13至25％的一种或多种包衣剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；相对于内活性包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0132]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，所述微丸包含外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计2至8％的一种或多种肠溶包衣剂。
[0133]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，所述微丸包含外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计30至49％的一种或多种改进释放包衣剂。
[0134]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，所述微丸包含外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计46至65％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂，相对于外改进释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0135]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，所述微丸包含外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含：相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计2至8％的一种或多种肠溶包衣剂；相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计30至49％的一种或多种改进释放包衣剂；相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计46至65％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂；任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，相对于外改进释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0136]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，所述微丸包含：
[0137]-内活性包衣层，所述内活性包衣层包含：
[0138]
治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐；和
[0139]
相对于内活性包衣层的总重量以重量计13至25％的一种或多种包衣剂；
[0140]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0141]
相对于内活性包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和；
[0142]-外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含：
[0143]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计2至8％的一种或多种肠溶包衣剂；
[0144]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计30至49％的一种或多种改进释放包衣剂；和
[0145]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计46至65％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂；
[0146]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0147]
相对于外改进释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0148]
在一个实施方案中，在本发明的多单位口服剂型中，改进释放多单位口服剂型包含：
[0149]
多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，所述微丸包含：
[0150]-药学上可接受的惰性核心；
[0151]-内活性包衣层，所述内活性包衣层包含：
[0152]
治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐
[0153]
相对于内活性包衣层的总重量以重量计6至20％的一种或多种包衣剂和
[0154]
相对于内活性包衣层的总重量以重量计15至30％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂；
[0155]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0156]
相对于内活性包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和；
[0157]-任选地中间肠溶释放包衣层，所述中间肠溶释放包衣层包含：
[0158]
相对于中间肠溶释放包衣层的总重量以重量计45至65％的一种或多种肠溶包衣剂；和
[0159]
相对于中间肠溶释放包衣层的总重量以重量计35至55％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂；
[0160]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0161]
相对于中间肠溶释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和；
[0162]-外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含：
[0163]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计7至14％的一种或多种肠溶包衣剂；
[0164]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计38至46％的一种或多种改进释放包衣剂；和
[0165]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计42至52％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂；
[0166]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0167]
相对于外改进释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和；
[0168]
和
[0169]
多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，所述微丸包含：
[0170]-药学上可接受的惰性核心；
[0171]-内活性包衣层，所述内活性包衣层包含：
[0172]
治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐；和
[0173]
相对于内活性包衣层的总重量以重量计13至25％的一种或多种包衣剂；
[0174]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0175]
相对于内活性包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和；
[0176]-外改进释放包衣层，所述外改进释放包衣层包含：
[0177]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计2至8％的一种或多种肠溶包衣剂；
[0178]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计30至49％的一种或多种改进释放包衣剂；和
[0179]
相对于外改进释放包衣层的总重量以重量计46至65％的一种或多种抗结块剂和任选地一种或多种成孔剂；
[0180]
任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0181]
相对于外改进释放包衣层的重量以重量计至多100％的组分的总和。
[0182]
在一个实施方案中，本发明的改进释放多单位口服剂型显示出溶出曲线，根据该溶出曲线：
[0183]
以重量计5％至35％的多西拉敏含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；
[0184]
然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计大于35％至75％的多西拉敏初始含量在第4小时溶解；
[0185]
然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计大于75％的多西拉敏初始含量在第7小时溶解；和
[0186]
以重量计5％至35％的吡哆醇含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；
[0187]
然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计大于35％至75％的吡哆醇初始含量在第4小时溶解；
[0188]
然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计大于75％的吡哆醇初始含量在第7小时溶解；
[0189]
其中使用usp 2型装置(篮子)测量溶出曲线，将组合物置于900ml的相应介质中/在37℃
±
0.5℃缓冲，100rpm(每分钟转数)。
[0190]
在一个实施方案中，本发明的改进释放多单位口服剂型显示出溶出曲线，根据该溶出曲线：
[0191]
以重量计10％至35％的多西拉敏含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；
[0192]
然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计45％至70％的多西拉敏初始含量在第4小时溶解；
[0193]
然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计80％的多西拉敏初始含量在第7小时溶解；和
[0194]
以重量计10％至35％的吡哆醇含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；
[0195]
然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计40％至65％的吡哆醇初始含量在第4小时溶解；
[0196]
然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计80％的吡哆醇初始含量在第7小时溶解；
[0197]
其中使用usp 2型装置(篮子)测量溶出曲线，将组合物置于900ml的相应介质中/在37℃
±
0.5℃缓冲，100rpm(每分钟转数)。
[0198]
如上面所提及，本发明的剂型为“多单位剂型”。在一个实施方案中，多单位剂型为胶囊，其填充有本发明的多个第一和第二微丸作为具有活性成分的亚单位。在一个实施方
案中，多单位剂型为硬胶囊。
[0199]
对于本发明的目的，硬胶囊被理解为适用于全自动胶囊填充机的硬胶囊。通常，这些胶囊由两个圆柱形的半部分组成，其中一个直径较大但长度较短，称为帽，另一个直径较短但长度较长，称为主体。在一个实施方案中，多单位口服剂型为硬胶囊，其具有尺寸0(size 0)至尺寸5的胶囊尺寸。在一个实施方案中，多单位口服剂型为硬胶囊，其具有尺寸1至尺寸5的胶囊尺寸。在一个实施方案中，多单位口服剂型为硬胶囊，其具有尺寸1至尺寸4的胶囊尺寸。在一个实施方案中，多单位口服剂型为硬胶囊，其具有3的胶囊尺寸。在一个实施方案中，多单位口服剂型为硬胶囊，其具有2的胶囊尺寸。在一个实施方案中，多单位口服剂型为硬胶囊，其具有1的胶囊尺寸。在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为硬胶囊，其由选自明胶、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，hpmc)、普鲁兰多糖及其混合物的物质制成。在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为明胶硬胶囊。在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为羟丙基甲基纤维素硬胶囊。
[0200]
在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为硬胶囊，其包含20mg至220mg的多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，和20mg至220mg的多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为硬胶囊，其包含40mg至140mg的多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，和40mg至140mg的多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。
[0201]
在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为硬胶囊，其包含约60mg的多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，和约60mg的多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸；特别地，所述硬胶囊具有选自尺寸2或尺寸3或尺寸4的尺寸，更特别地具有尺寸3。
[0202]
在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为硬胶囊，其包含约120mg的多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，和约120mg的多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸；特别地，所述硬胶囊具有选自尺寸1、尺寸2和尺寸3的尺寸。在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为硬胶囊，其包含约10mg每胶囊的琥珀酸多西拉敏和约10mg每胶囊的盐酸吡哆醇；特别地，所述硬胶囊具有尺寸3。在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为硬胶囊，其包含约20mg每胶囊的琥珀酸多西拉敏和约20mg每胶囊的盐酸吡哆醇；特别地，所述硬胶囊具有选自尺寸1、尺寸2和尺寸3的尺寸。
[0203]
为了本发明的目的，本发明的多单位剂型(特别是硬胶囊)可以在适当的包装中保管。本领域技术人员可以根据所制备制剂的类型容易地确定包装的类型。在一个实施方案中，将本发明的改进释放多单位剂型包装在泡罩中。在一个实施方案中，将本发明的改进释放多单位剂型包装在瓶中，其中没有干燥剂，或者干燥剂放置在瓶内或与瓶的封闭系统集成在一起。
[0204]
为了本发明的目的，将本发明的多单位剂型(特别是硬胶囊)初级包装在如上定义的泡罩或瓶中，次级包装在外纸盒中。通常用于组装泡罩(将本发明的多单位剂型特别是硬胶囊初级包装在其中)的材料为pvc(聚氯乙烯)、pvdc(聚偏二氯乙烯)、pe(聚乙烯，包括hdpe或高密度聚乙烯和ldpe或低密度聚乙烯)、pet(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、petg(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、pctfe(聚三氟氯乙烯，以市售)、pvc/pe/pvdc(以市售)、coc(环状烯烃共聚物)、铝或其组合。通常用于制造瓶和相关的封闭物或盖子(将本发
明的多单位剂型特别是硬胶囊初级包装在其中)的材料为玻璃、铝和塑料材料。塑料材料的示例为pe(包括hdpe和ldpe)、pet、pp(聚丙烯)、pvc、petg、ps(聚苯乙烯)、coc和/或其中一种以上塑料材料的混合物和/或一种或多种塑料材料与其他添加剂的混合物。塑料材料添加剂的示例为粘合剂、干燥剂、增塑剂、阻燃剂、抗氧化剂、除酸剂、光和热稳定剂、润滑剂、颜料、抗静电剂、助滑化合物(slip compound)和热稳定剂。干燥剂的示例为防潮材料、分子筛例如沸石、氧化钙、活性炭、硫酸钙、氯化钙和二氧化硅。干燥剂可以与合适的粘合剂混合/结合到用于制造瓶的塑料材料中，或者放置在瓶内，或整合到瓶的封闭系统中。
[0205]
发明人令人惊讶地发现，如上定义的初级包装在稳定性方面是有利的。特别地，它们能够在25℃或以下和60％相对湿度下储存。这是有利的，因为本发明的多单位剂型将适合长期储存，甚至在气候带i和ii国家(温带和地中海/亚热带国家)中，而没有特别限制，例如不需要储存在冰箱中。
[0206]
在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为硬明胶或hpmc(羟丙基甲基纤维素)胶囊，将其初级包装在选自由上面提及的任何材料制成的泡罩和由上面提及的任何塑料材料制成且没有干燥剂的塑料瓶的包装中。它们尤其有利，因为它们是稳定的，能够在25℃或以下和60％相对湿度下储存。
[0207]
在一个特别的实施方案中，本发明的多单位剂型为硬明胶或hpmc胶囊，将其初级包装在由pvc/pvdc(在泡罩的一侧)和铝(在泡罩的另一侧)制成的泡罩中，其是稳定的，能够在25℃或以下和60％相对湿度下储存。这是有利的，因为这种类型的泡罩被广泛使用，并且易于在初级包装制造步骤中处理，因此它是低成本的。
[0208]
在一个特别的实施方案中，本发明的多单位剂型为由明胶或hpmc制成的硬胶囊，将其初级包装在带有干燥剂的塑料瓶中。它们在稳定性方面尤其有利，能够在30℃或以下和75％相对湿度下储存。这是有利的，因为本发明的多单位剂型也将适用于长期储存在气候带iii和iv国家(干热和湿热/热带国家)，而没有特别限制(例如无需储存在冰箱中)。另一个优点是避免使用玻璃瓶，玻璃瓶是不透水的容器，可以提供最大程度的防潮保护，但与塑料瓶相比更易碎且更重，因此从物流的角度来看更难处理，制造商和用户的成本和风险都将增加。
[0209]
在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为由明胶或hpmc制成的硬胶囊，将其初级包装在由上面定义的材料制成的泡罩或带干燥剂的塑料瓶中，其在稳定性方面特别有利，能够在30℃或以下和75％相对湿度下储存。这是有利的，因为本发明的多单位剂型也将适用于长期储存在气候带iii和iv国家(干热和湿热/热带国家)，而没有特别限制(例如无需储存在冰箱中)。
[0210]
在一个实施方案中，本发明的多单位剂型为硬hpmc胶囊，将其初级包装在由上面定义的材料制成的泡罩中，特别是由或铝(在泡罩的一侧)和铝(在泡罩的另一侧)制成的泡罩中。它们是有利的，因为它们是稳定的，能够在30℃或以下和75％相对湿度下储存。这对于气候带iii和iv国家(干热和湿热/热带国家)的用户来说更加有利，因为它能够在没有特别限制的情况下储存(例如不需要储存在冰箱中)，而且泡罩比瓶更容易处理(例如，在旅行时可以容易地随身携带)，并且胶囊在包装于泡罩中时受到单独保护，因此使用更安全且更方便。
[0211]
本发明的第二方面涉及一种用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法。
特别地，该方法包括：
[0212]
(a1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性；和
[0213]
(b1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性。如上面所提及，与现有技术的方法相比，该方法更便宜、更稳健、可再现且更易于放大。它能够以高产率获得多个两种微丸的均质批次，而不会在筛分步骤中损失相当大或大量的产率，从而获得高的最终产率。以上公开的关于药学上可接受的核心的粒度和粒度可变性的所有实施方案以及在本发明第一方面公开的多个第一和第二微丸及其组合也适用于本发明第二方面的方法。
[0214]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0215]
(a1)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，任选地进行一次或多次暂停，和任选地通过用气流连续或不连续地干燥来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸；和
[0216]
(b1)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，任选地进行一次或多次暂停，和任选地通过用气流连续或不连续地干燥来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。
[0217]
在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物和包括一个或多个暂停时间段来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物和包括一个或多个暂停时间段和通过用气流连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物和包括一个或多个暂停时间段和通过用气流不连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。
[0218]
在一个实施方案中，通过不连续地喷洒如上面所定义的液体混合物和包括一个或多个暂停时间段来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒如上面所定义的液体混合物和通过用气流连续地干燥来进行本发明的方法的步骤
(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒如上面所定义的液体混合物和通过用气流不连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒如上面所定义的液体混合物，包括一个或多个暂停时间段和通过用气流不连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。
[0219]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0220]
(a1)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，任选地进行一次或多次暂停，和任选地通过用气流连续或不连续地干燥来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸；和
[0221]
(b1)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，任选地进行一次或多次暂停，任选地一个或多个暂停时间段，和任选地通过用气流连续或不连续地干燥来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。
[0222]
在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物和同时加入粉末形式的混合物来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物和交替加入粉末形式的混合物来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物，同时加入粉末形式的混合物，和用气流连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物，交替加入粉末形式的混合物，和用气流连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物，同时加入粉末形式的混合物，和用气流不连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过连续地喷洒如上面所定义的液体混合物，交替加入粉末形式的混合物，和用气流不连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。
[0223]
在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物，同时加入粉末形式的混合物，和进行一次或多次暂停来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物，同时加入粉末形式的混合物，和用气流连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物，同时加入粉末形式的混合物，和用气流不连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物，同时加入粉末形式的混合物，进行一次或多次暂停，和用气流不连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物，交替加入粉末形式的混合物，和进行一次或多次暂停来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物，交替加入粉末形式的混合物，和用气流连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物，交替加入粉末形式的混合物，和
用气流不连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物，交替加入粉末形式的混合物，进行一次或多次暂停，和用气流不连续地干燥来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物和同时加入粉末形式的混合物来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。在一个实施方案中，通过不连续地喷洒液体混合物和交替加入粉末形式的混合物来进行本发明的方法的步骤(a1)和(b1)。
[0224]
对于本发明的目的，术语“液体混合物”是指本发明中定义的一种或多种组分(例如包衣剂、改进释放包衣剂、药学上可接受的赋形剂、药物活性成分(吡哆醇和多西拉敏))的任何混合物，其中混合物具有液态行为。术语“液态行为”是指可以流动，没有固定形状，且不是固体或气体的混合物或物质。该混合物可以是溶液形式或混悬液(或浆液)形式。溶液为由两种或更多种物质组成的均质形式的混合物。在这种混合物中，溶质为溶解在另一种物质(称为溶剂)中的物质。混悬液为在液体溶剂中含有固体颗粒的非均质混合物。事实上，固体颗粒不溶于液体溶剂。
[0225]
术语“液体溶剂”是指能够溶解化合物/组分/成分产生液体溶液的任何有机和无机液体溶剂或其混合物，或者是指能够产生一种或多种化合物/组分/成分的混悬液或浆液的任何液体。液体溶剂优选选自挥发性液体溶剂(沸点低于125℃)，包括选自(c
1-c4)醇、(c
1-c4)烷基-co-(c
1-c4)烷基、(c
1-c4)烷基-co-o-(c
1-c4)烷基的一种或多种有机液体溶剂，或水，或其混合物。术语“醇”是指“烷烃”，其中至少一个氢原子被羟基取代并且包含说明书或权利要求中指定的碳原子数。术语“烷烃”是指饱和、支链或直链烃，其包含说明书或权利要求中指定的碳原子数。示例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和仲丁醇。术语“烷基”是指饱和直链或支链烃链，其包含说明书或权利要求中指定的碳原子数。示例尤其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，在方法中，混合物包含选自乙醇、2-丙醇、甲醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯的一种或多种有机溶剂、水及其混合物；特别地选自乙醇、丙酮、水及其混合物。对于液体溶剂没有限制，除了如果用于治疗目的，它们必须是药学上可接受的。
[0226]
术语“粉末形式的混合物”是指如本发明所定义的任何单独的固体化合物/组分/成分或其组合，它们为固体且呈粉末形式。对于本发明的目的，当粉末形式的d90等于或小于500μm，优选等于或小于250μm，更优选等于或小于150μm时，粉末形式被认为是粉末形式的固体。
[0227]
术语“连续地喷洒”是指在方法的某个步骤中，随着时间的推移连续地喷洒，直到所有待喷洒的液体被消耗完。术语“不连续地喷洒”是指随时间的推移间歇和循环地喷洒。这意味着在特定时间段内喷洒，在另一时间段内停止喷洒，并根据需要重复此“循环”多次，直到方法的特定阶段所需的所有要喷洒的液体被消耗完。
[0228]
术语“同时加入粉末形式的混合物”是指在方法的一个步骤期间相对于喷洒液体混合物同时地加入固体。这意味着当加入粉末混合物时，则同时喷洒液体混合物。喷洒可以是持续的和连续的，或者相反，它是间歇的，尽管它总是与喷洒一致，无论是连续喷洒还是不连续喷洒。术语“交替加入粉末形式的混合物”是指以非同时的方式加入粉末形式的固体混合物，相对于同样为间歇且不连续的液体混合物的喷洒，所述加入也是间歇且不连续的，循环性地(在“循环”中)重复这个过程，直到完成以粉末和/或液体混合物喷洒形式加入固
体。
[0229]
术语“连续地干燥”是指在包衣步骤进行的所有时间段内在包衣锅中用气流干燥微丸，无论喷洒是连续的还是不连续的，或者固体的加入是同时的还是交替的。术语“不连续地干燥”是指在一个“循环”内在包衣锅中用气流干燥微丸仅持续特定一段时间，无论喷洒是连续的还是不连续的，或者固体的加入是同时的还是交替的。
[0230]
术语“气流”是指温度为5至90℃的干燥气流，以m3/h为单位测量。
[0231]
术语“暂停”是指在包衣步骤中重复的“循环”中的特定时间段，其中没有任何液体混合物的喷洒，没有任何粉末形式的固体混合物的加入，并且没有气流干燥。在此期间，包衣锅仅旋转、混合和均质化微丸。术语“循环”是指在包衣步骤中持续特定一段时间的序列，该序列根据需要连续地重复多次，直到完成包衣步骤。该循环包括至少特定时间段的液体混合物的喷洒，其等于或小于循环时间段；任选地特定时间段的粉末形式的混合物的加入，其等于或小于循环时间段，任选地一个或多个暂停时间段，其小于循环时间段；任选地干燥时间段，其等于或小于循环时间段。
[0232]
在一个实施方案中，用于制备本发明第二方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0233]
(a1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性；和喷洒液体混合物中肠溶包衣剂和改进释放包衣剂的总和为相对于液体混合物的重量以重量计10％至49％；和
[0234]
(b1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性；和喷洒液体混合物中肠溶包衣剂和改进释放包衣剂的总和为相对于液体混合物的重量以重量计10％至49％。以上公开的关于药学上可接受的核心的粒度和粒度可变性的所有实施方案以及在本发明第一方面公开的多个第一和第二微丸及其组合也适用于本发明第二方面的方法。
[0235]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0236]
(a1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地
不大于75μm的粒度可变性；和
[0237]
(b1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性。以上公开的关于药学上可接受的核心的粒度和粒度可变性的所有实施方案以及在本发明第一方面公开的多个第一和第二微丸及其组合也适用于本发明第二方面的方法。
[0238]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0239]
(a1)通过连续或不连续地喷洒液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中喷洒混合物中一种或多种肠溶包衣剂与一种或多种改进释放包衣剂的重量比为5:95至30:70，药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性；和
[0240]
(b1)通过连续或不连续地喷洒液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中喷洒混合物中一种或多种肠溶包衣剂与一种或多种改进释放包衣剂的重量比为5:95至30:70，药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性。以上公开的关于药学上可接受的核心的粒度和粒度可变性的所有实施方案以及在本发明第一方面公开的多个第一和第二微丸及其组合也适用于本发明第二方面的方法。
[0241]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0242]
(a1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中喷洒混合物中一种或多种肠溶包衣剂与一种或多种改进释放包衣剂的重量比为5:95至30:70，药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性；和
[0243]
(b1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中喷洒混合物中一种或多种肠溶包衣剂与一种或多种改进释放包衣剂的重量比为5:95至30:70，药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通
过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm，特别地不大于150μm，特别地不大于100μm和特别地不大于75μm的粒度可变性。以上公开的关于药学上可接受的核心的粒度和粒度可变性的所有实施方案以及在本发明第一方面公开的多个第一和第二微丸及其组合也适用于本发明第二方面的方法。
[0244]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0245]
(a1)制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中包含包衣的混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min；和
[0246]
(b1)制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min。
[0247]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0248]
(a1)制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中包含包衣的混合物的喷洒局部流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.00g/min；和
[0249]
(b1)制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中包含包衣的混合物的喷洒局部流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.00g/min。
[0250]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0251]
(a1)制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至18g/min；和
[0252]
(b1)制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.10至2.25g/min。
[0253]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0254]
(a1)制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至40.00g/min；和
[0255]
(b1)制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.10至40.00g/min。
[0256]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0257]
(a1)制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中包含包衣剂的液体混合物的喷洒平均流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为90:10至60:40，特别是90:10至70:30；和
[0258]
(b1)制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中包含包衣剂的液体混合物的喷洒平均流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为90:10至60:40，特别是80:20至60:40。
[0259]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0260]
(a1)制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中包含包衣剂的液体混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min，并且固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至18.00g/min；和
[0261]
(b1)制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中包含包衣剂的液体混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min，固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.10至2.25g/min。
[0262]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0263]
(a1)制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中包含包衣剂的液体混合物的喷洒局部流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.00g/min，并且固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg惰性核心0.95至40.00g/min；和
[0264]
(b1)制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中包含包衣剂的液体混合物的喷洒局部流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.00g/min，并且固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg惰性核心0.10至40.00g/min。
[0265]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0266]
(a1)制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中包含包衣剂的液体混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min，固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至18.00g/min，并且包含包衣剂的液体混合物的喷洒平均流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为90:10至60:40，特别是90:10至70:30；
[0267]
和
[0268]
(b1)制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min，固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.10至2.25g/min，并且包含包衣剂的液体混合物的平均喷洒流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为90:10至60:40，特别是80:20至60:40。
[0269]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0270]
(a1)制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中包含包衣的混合物的喷洒局部流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.00g/min，并且固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg惰性核心0.95至40.00g/min；和
[0271]
(b1)制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中包含包衣的混合物的喷洒局部流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.00g/min，并且固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg惰性核心0.10至40.00g/min。
[0272]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0273]
(a1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂，它们之间的重量比为5:95至30:70，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，
[0274]
其中：包含包衣的混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min；固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.05至1.50g/min；并且包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为90:10至60:40，特别是90:10至70:30；和
[0275]
(b1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂，重量比为5:95至30:70，和任选
地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，
[0276]
其中：包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min；固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.10至2.25g/min；并且包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为90:10至60:40，特别是80:20至60:40。
[0277]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括：
[0278]
(a1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂，它们之间的重量比为5:95至30:70，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，
[0279]
其中：包含包衣的混合物的喷洒局部流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.00g/min，并且固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg惰性核心0.95至40.00g/min；和
[0280]
(b1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂，它们之间的重量比为5:95至30:70，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中：包含包衣的混合物的喷洒局部流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.00g/min，并且固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg惰性核心0.10至40.00g/min。
[0281]
术语“喷洒平均流速”是指一个循环期间的平均喷洒速率，也对应于相应包衣步骤的平均喷洒速率，将其理解为一个循环期间的喷洒总量除以完成该循环所需的时间所得的结果，其也是在包衣步骤期间要喷洒的液体混合物的总量除以完成包衣步骤所需的时间所得的相同的结果，通常表示为g/min，或者在本文件中也表示为每kg药学上可接受的惰性核心g/min。可以通过现有技术的任何已知方法测量喷洒平均流速。此外，术语“喷洒局部流速”是指实际流速，考虑到一个或多个喷枪在喷枪系统中同时并行工作，当喷枪工作(喷洒)时，该喷枪系统的所有喷枪的组合(总和)所提供的流速。可以通过现有技术的任何已知方法测量喷洒局部流速。出于本发明的目的，通过预先校准喷枪的相应泵，对于一定的泵送值，将喷洒量除以泵工作时间，或在喷洒期间使用质量传感器或流量计来测量“喷洒局部流速”。因此，“喷洒平均流速”与“喷洒局部流速”的不同之处在于，局部流速为喷枪系统在工作(喷洒)时提供的实际流速，平均喷洒流速为一个循环或包衣步骤期间的平均值(每分钟喷洒的液体混合物的克数)。显然，当不连续地喷洒液体混合物时，平均喷洒流速低于局部喷洒流速，当连续地喷洒液体混合物时，平均喷洒流速等于局部喷洒流速。
[0282]
术语“平均固体加入速率”是指一个循环期间的粉末形式的固体混合物的平均加入速率，也对应于相应包衣步骤的平均粉末加入速率，将其理解为一个循环期间的加入的总量除以完成该循环所需的时间所得的结果，其也是在包衣步骤期间要加入的固体/粉末/混合物的总量除以完成该包衣步骤所需的时间所得的相同的结果，通常表示为g/min，或者在本文件中也表示为每kg药学上可接受的惰性核心g/min。可以通过现有技术的任何已知方法测量平均固体加入速率。此外，术语“局部固体加入速率”是指相应的粉末螺旋喂料器提供的实际固体加入速率，或者甚至是与手动加入固体所需的短时间内手动加入量相对应的加入速率。可以通过现有技术的任何已知方法测量局部固体加入速率。出于本发明的目的，通过相应的螺旋进料器的预先校准或通过在局部加入所需的时间段内称量手动加入的粉末量来测量“局部固体加入速率”。因此，“平均固体加入速率”与“局部固体加入速率”的不同之处在于，局部固体加入速率为螺旋喂料器所提供的实际加入速率，或者在粉末加入工作时手动加入(用铲子)所提供的实际加入速率，平均粉末加入速率为循环期间或包衣步骤期间的平均值(每分钟加入的粉末的克数)。显然，当不连续地喷洒液体混合物并同时或交替加入粉末时，和当连续地喷洒液体混合物但交替加入粉末时，平均粉末加入速率低于局部粉末加入速率，只有当连续地喷洒液体混合物并同时加入粉末时，平均粉末加入速率等于局部粉末加入速率。
[0283]
表述“包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速与平均固体加入速率之间的关系”是指这两种速率之间的关系。可以通过一个除以另一个来衡量这种关系。此外，表述“包含包衣剂的混合物的喷洒局部流速与局部固体加入速率之间的关系”是指这两种速率之间的关系。可以通过一个除以另一个来衡量这种关系。
[0284]
如上面所公开，如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型任选地包含中间肠溶释放包衣层，所述中间肠溶释放包衣层包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0285]
在一个实施方案中，本发明的方法包括制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型，所述剂型包含中间肠溶释放包衣层，所述中间肠溶释放包衣层包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0286]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0287]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；和
[0288]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂、治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心。
[0289]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0290]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接
受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体形式的混合物；和
[0291]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0292]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0293]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计5至15％的一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入每kg固体形式的混合物的药学上可接受的惰性核心5.0至6.5g的包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物；
[0294]
和
[0295]
(b2)通过同时或交替喷洒包含以重量计20％至45％的一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0296]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0297]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体形式的混合物；其中：包含肠溶包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至3.00g/min；和
[0298]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至4.50g/min。
[0299]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0300]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体形式的混合物；其中：包含肠溶包衣剂的混合物的局部喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.3至8.0g/min；和
[0301]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形
式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：包含包衣剂的混合物的局部喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.0g/min。
[0302]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0303]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体形式的混合物；其中：固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.025至0.40g/min；和
[0304]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：粉末的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.50至9.0g/min。
[0305]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0306]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体形式的混合物；其中：固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.025至40.0g/min；和
[0307]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：粉末的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至40.0g/min。
[0308]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0309]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体形式的混合物；其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为85:15至95:5；和
[0310]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与平均固体加入速率之间的关系为25:75至40:60。
[0311]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间
肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0312]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体形式的混合物；其中：包含肠溶包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至3.00g/min，固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.025至0.40g/min，并且包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为85:15至95:5；和
[0313]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至4.50g/min，粉末的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.50至9.0g/min，并且包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与平均固体加入速率之间的关系为25:75至40:60。
[0314]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0315]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体形式的混合物；其中：包含肠溶包衣剂的混合物的局部喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.3至8.0g/min，并且固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.025至40.0g/min；和
[0316]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：包含包衣剂的混合物的局部喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.0g/min，并且粉末的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至40.0g/min。
[0317]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0318]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计5至15％的一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入每kg固体形式的混合物的药学上可接受的惰性核心5.0至6.5g的包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物；其中：包含肠溶包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至3.00g/min，固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.025至0.400g/min，并且包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为85:15至
95:5；和
[0319]
(b2)通过同时或交替喷洒包含以重量计20％至45％的一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至4.50g/min，粉末的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.50至9.00g/min，并且包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与平均固体加入速率之间的关系为25:75至40:60。
[0320]
在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括单独的在先步骤：
[0321]
(a2)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计5至15％的一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入每kg固体形式的混合物的药学上可接受的惰性核心5.0至6.5g的包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物；其中：包含肠溶包衣剂的混合物的局部喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.3至8.0g/min，并且固体形式的混合物的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.025至40.0g/min；和
[0322]
(b2)通过同时或交替喷洒包含以重量计20％至45％的一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：包含包衣剂的混合物的局部喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.0g/min，并且粉末的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至40.0g/min。
[0323]
在一个实施方案中，本发明的方法包括制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型，所述剂型不包含中间肠溶释放包衣层，所述中间肠溶释放包衣层包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，其中如上面所定义的本发明第一方面的多单位剂型不包含中间肠溶释放包衣层，则该方法进一步包括进行如上面所定义的步骤(b2)。以上公开的用于制备本发明的包含中间肠溶释放包衣层的多单位剂型的方法的步骤(b2)的所有实施方案也适用于制备不包含中间肠溶释放包衣层的多单位剂型的方法。
[0324]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂、治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心。
[0325]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物。
[0326]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计15％至40％的一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、以重量计18至36％的一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物。
[0327]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至4.50g/min。
[0328]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，其中：包含包衣剂的混合物的局部喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.0g/min。
[0329]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，其中：粉末形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至18.0g/min。
[0330]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，其中：粉末形式的混合物的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至40.0g/min。
[0331]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，
其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与粉末形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为15:85至30:70。
[0332]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至4.50g/min，粉末形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至18.0g/min，并且特别地包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与粉末形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为15:85至30:70。
[0333]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，其中：包含包衣剂的混合物的局部喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.0g/min，并且粉末形式的混合物的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至40.0g/min。
[0334]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计15％至40％的一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、以重量计18至36％的一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至4.50g/min，粉末形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至18.0g/min，并且包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与粉末形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为15:85至30:70。
[0335]
在一个实施方案中，用于制备如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型的方法进一步包括在先步骤(a3)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计15％至40％的一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、以重量计18至36％的一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物，其中：包含包衣剂的混合物的局部喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至9.0g/min，并且粉末形式的混合物的局部固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.95至40.0g/min。
[0336]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括通过进行如上面所定义的步骤(a2)和(a1)包覆多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸。在一个实施方案中，用于制备
本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括通过进行如上面所定义的步骤(a3)、(a2)和(a1)包覆药学上可接受的惰性核心来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸。在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括通过进行如上面所定义的步骤(a3)和(a1)包覆多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸。
[0337]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括通过进行步骤(b2)和(b1)包覆药学上可接受的惰性核心来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。
[0338]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括分别：通过进行如上面所定义的步骤(a2)和(a1)包覆多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸；和通过进行步骤(b2)和(b1)包覆药学上可接受的惰性核心来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。
[0339]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括分别：通过进行如上面所定义的步骤(a3)、(a2)和(a1)包覆药学上可接受的惰性核心来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸；和通过进行步骤(b2)和(b1)包覆药学上可接受的惰性核心来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。
[0340]
在一个实施方案中，用于制备本发明第一方面的多单位口服剂型的方法包括分别：通过进行如上面所定义的步骤(a3)和(a1)包覆药学上可接受的惰性核心来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸；和通过进行步骤(b2)和(b1)包覆药学上可接受的惰性核心来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。
[0341]
在一个实施方案中，在5℃至80℃，特别地20℃至70℃，更特别地25℃至65℃，还更特别地25℃至55℃的空气温度下进行本发明的方法的每个包衣步骤。在一个实施方案中，在每kg药学上可接受的惰性核心0至20m3/h，特别地每kg药学上可接受的惰性核心0至6m3/h的气流下进行本发明的方法的每个包衣步骤。使用风速计型进气检测系统控制气流。在一个实施方案中，在5℃至80℃的空气温度和每kg药学上可接受的惰性核心0至20m3/h的气流下进行本发明的方法的每个包衣步骤。
[0342]
在一个实施方案中，本发明的方法的每个包衣步骤包括如上面所定义的一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种改进释放包衣剂的喷洒混合物；特别地，肠溶包衣剂为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物；并且改进释放包衣剂为虫胶。在一个实施方案中，本发明的方法的每个包衣步骤包括一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种改进释放包衣剂的喷洒混合物，肠溶包衣剂为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，特别是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(eudragit l)；并且改进释放包衣剂为虫胶。在一个实施方案中，本发明的方法的每个包衣步骤包括一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种改进释放包衣剂的喷洒混合物，肠溶包衣剂为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，特别是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(eudragit l)；并且改进释放包衣剂为虫胶；重量比为5:95至30:70，特别是8:92至20:80。
[0343]
在一个实施方案中，在包括包含一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种改进释放包
衣剂的喷洒混合物的本发明的方法的步骤(a1)的包衣步骤中，喷洒混合物包含以重量计4至7％的肠溶包衣剂，特别是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(eudragit l)，和以重量计15至25％的改进释放包衣剂，特别是(脱蜡)虫胶。在一个实施方案中，在包括包含一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种改进释放包衣剂的喷洒混合物的本发明的方法的步骤(a1)的包衣步骤中，喷洒混合物包含以重量计4至7％的肠溶包衣剂，特别是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(eudragit l)，和以重量计15至25％的改进释放包衣剂，特别是(脱蜡)虫胶，重量比为15:85至30:70。在一个实施方案中，在包括包含一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种改进释放包衣剂的喷洒混合物的本发明的方法的步骤(b1)的包衣步骤中，喷洒混合物包含以重量计2.0至7.5％的肠溶包衣剂和10至35％，特别是20至35％的改进释放包衣剂。在一个实施方案中，在包括包含一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种改进释放包衣剂的喷洒混合物的本发明的方法的步骤(b1)的包衣步骤中，喷洒混合物包含以重量计2.0至7.5％的肠溶包衣剂和10至35％，特别是20至35％的改进释放包衣剂，重量比为5:95至15:85。
[0344]
在一个实施方案中，在包括包含一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种改进释放包衣剂的喷洒混合物的本发明的方法的步骤(b1)的包衣步骤中，喷洒混合物包含以重量计2.0至7.5％的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(eudragit l)作为肠溶包衣剂和以重量计10至35％，特别是20至35％的(脱蜡)虫胶作为改进释放包衣剂。在一个实施方案中，在包括包含一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种改进释放包衣剂的喷洒混合物的本发明的方法的步骤(b1)的包衣步骤中，喷洒混合物包含以重量计2.0至7.5％的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(eudragit l)作为肠溶包衣剂和以重量计10至35％，特别是20至35％的(脱蜡)虫胶作为改进释放包衣剂，重量比为5:95至15:85。
[0345]
在一个实施方案中，在本发明的方法的包衣步骤(a3)中，包衣剂选自聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及其混合物，特别是聚乙烯吡咯烷酮和虫胶的混合物。在一个实施方案中，在本发明的方法的包衣步骤(a3)中，包衣剂为聚乙烯吡咯烷酮特别是k30和虫胶的混合物，重量比为20:80至30:70。在一个实施方案中，在本发明的方法的包衣步骤(a3)中，喷洒混合物包含以重量计30至40％的一种或多种如上面所定义的包衣剂。在一个特别的实施方案中，在包衣步骤(a3)中，喷洒混合物包含以重量计30至40％的聚乙烯吡咯烷酮k30和(脱蜡)虫胶的混合物，聚乙烯吡咯烷酮和虫胶的重量比为20:80至30:70。在一个特别的实施方案中，在包衣步骤(a3)中，喷洒混合物包含一种或多种如上面和下面所定义的有机溶剂；特别地，所述混合物包含以重量计0至70％的溶剂浓度。在一个特别的实施方案中，在包衣步骤(a3)中，喷洒混合物为20％聚乙烯吡咯烷酮k-30的乙醇溶液和40％w/w(脱蜡)虫胶的乙醇溶液，重量比为20:80至40:60，特别是30:70。
[0346]
在一个实施方案中，在本发明的方法的包衣步骤(b2)中，喷洒混合物包含20至45％的一种或多种包衣剂。在一个实施方案中，在本发明的方法的包衣步骤(b2)中，包衣剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、虫胶、聚乙二醇(peg)6000、瓜尔豆胶和淀粉，特别是(脱蜡)虫胶，特别是虫胶。在一个特别的实施方案中，在包衣步骤(b2)中，喷洒混合物包含以重量计30至45％的(脱蜡)虫胶。在一个特别的实施方案中，在包衣步骤(b2)中，喷洒混合物包含一种或多种如上面和下面所定义的有机溶剂，特别是乙醇。
[0347]
在一个实施方案中，在本发明的方法的包衣步骤(a2)中，肠溶包衣剂为上面和下面所定义的那些，特别是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(eudragit l)。在一个实施方案中，在本发明的方法的包衣步骤(a2)中，喷洒混合物包含以重量计5至15％的一种或多种肠溶包衣剂。
[0348]
在一个实施方案中，在本发明的方法的包衣步骤(a2)中，喷洒混合物包含以重量计5至15％的一种或多种肠溶包衣剂，方法包括加入每kg药学上可接受的惰性核心5.0至6.5g的粉末形式的抗结块剂。在一个特别的实施方案中，在包衣步骤(a2)中，喷洒混合物包含一种或多种如上面和下面所定义的有机溶剂，特别是丙酮，或丙酮、乙醇和水的混合物。在一个特别的实施方案中，在包衣步骤(a2)中，喷洒混合物包含一种或多种溶剂，其浓度为以重量计85至95％，更特别地以重量计90％的溶剂。
[0349]
在一个实施方案中，在包括包含包衣剂的喷洒混合物的本发明的方法的每个包衣步骤(a1)和(b1)中，喷洒混合物进一步包含一种或多种如上面所定义的有机溶剂，其量为每kg药学上可接受的惰性核心85至1200g溶剂，特别地每kg药学上可接受的惰性核心85至650g溶剂。在一个实施方案中，在包括包含包衣剂的喷洒混合物的本发明的方法的每个包衣步骤中，喷洒混合物进一步包含一种或多种如上面所定义的有机溶剂，对于(a1)其量为每kg药学上可接受的惰性核心270至285g溶剂，对于(b1)其量为每kg药学上可接受的惰性核心85至100g溶剂。
[0350]
在一个实施方案中，在每kg药学上可接受的惰性核心0至20m3/h，特别地每kg药学上可接受的惰性核心0至6m3/h的气流下进行本发明的方法的每个包衣步骤。
[0351]
在一个实施方案中，在本发明的方法的每个包衣步骤中，包衣步骤期间微丸的惰性核心(核)的温度为5℃至50℃，特别是10℃至30℃。在一个实施方案中，在本发明的方法的每个包衣步骤中，包衣步骤期间微丸的惰性核心(核)的温度为19℃至30℃。使用校准的pt100传感器控制温度，所述传感器直接与被包衣的微丸接触，但也可以使用等效系统进行控制。
[0352]
在一个实施方案中，在每个喷洒步骤(a1)、(a2)、(a3)、(b1)和(b2)中，在0.6至2.2bar的喷枪雾化压力和0.6至2.5bar的开放式压力(open pattern pressure)下喷洒液体混合物。
[0353]
可以通过现有技术中公开的任何已知方法进行本发明第二方面的方法的包衣步骤。在一个实施方案中，通过选自锅包衣法和流化床包衣法的方法进行包衣步骤。在一个实施方案中，通过锅包衣法进行包衣步骤，锅包衣内部的压差为0至200pa。在一个实施方案中，通过锅包衣法进行包衣步骤，锅包衣内部的压差为0至100pa。
[0354]
在一个实施方案中，在本发明的方法中，在不存在干燥步骤的情况下进行一个或多个包衣步骤。
[0355]
在一个实施方案中，在本发明的方法中，一个或多个包衣步骤进一步包括一个或多个干燥步骤。在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括在制备每个包衣层之后将所得的多个微丸中的每一个单独干燥的附加步骤(包衣间干燥步骤)。这意味着，对于制备内活性包衣层、中间肠溶释放包衣层和外改进释放包衣层后的多个第一微丸；和对于制备内活性包衣层和/或外改进释放包衣层后的多个第二微丸。
[0356]
在一个实施方案中，在15℃至60℃，特别地25℃至45℃的温度下进行本发明的方
法的每个干燥步骤。在一个实施方案中，在等于或高于1m3/(h每kg惰性核心)的气流下进行本发明的方法的每个干燥步骤持续适当的时间，以使每种溶剂的量低于5000ppm。在一个实施方案中，在15℃至60℃的温度和在等于或高于1m3/(h每kg惰性核心)的气流下进行本发明的方法的每个干燥步骤持续适当的时间，以使每种溶剂的量低于5000ppm。
[0357]
在一个特别的实施方案中，在一定的温度特别是15℃至45℃和在高于每kg药学上可接受的惰性核心1m3/h的气流下进行包衣间干燥步骤持续不少于1小时。在一个特别的实施方案中，特别地在15℃至60℃，优选25℃至50℃，更特别地40℃至45℃的温度和在高于每kg药学上可接受的惰性核心2m3/h的气流下进行多个两种微丸的外包衣的干燥步骤持续不少于8小时且不多于12小时。
[0358]
在一个特别的实施方案中，在任何合适的设备中，特别是在速度为0至10rpm的包衣锅中进行本发明的方法的干燥步骤。
[0359]
在一个实施方案中，在包衣锅中以0至50rpm，特别地2至25rpm，更特别地10至2rpm的转速进行本发明的方法的包衣步骤。可以通过现有技术中已知的任何方法来控制旋转锅速度。特别地，本发明中使用的方法为通过使用转数计数器。
[0360]
在一个实施方案中，如果观察到粉末聚集成颗粒，则本发明的方法进一步包括分别筛分在每个包衣步骤中获得的多个微丸中的每一种的一个或多个附加步骤。在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括分别筛分多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸和/或多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的一个或多个附加步骤，所述第一改进释放微丸包含药学上可接受的惰性核心、内活性包衣层、中间肠溶释放包衣层和外改进释放包衣层，所述第二改进释放微丸包含药学上可接受的惰性核心、内活性包衣层和外改进释放包衣层。
[0361]
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括如上面所定义的筛分的一个或多个附加步骤，直至粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm的粒度可变性，特别地不大于150μm的粒度可变性，特别地不大于100μm的粒度可变性和更特别地不大于75μm的粒度可变性；多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有400μm至2000μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有不大于200μm的粒度可变性，特别地不大于150μm的粒度可变性，特别地不大于100μm的粒度可变性和更特别地不大于75μm的粒度可变性；并且多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有400μm至2000μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有不大于200μm的粒度可变性，特别地不大于150μm的粒度可变性，特别地不大于100μm的粒度可变性和更特别地不大于75μm的粒度可变性。以上公开的关于药学上可接受的核心的粒度和粒度可变性的所有实施方案以及在本发明第一方面公开的多个第一和第二微丸及其组合也适用于本发明第二方面的方法。
[0362]
在一个实施方案中，当多单位口服剂型为硬胶囊时，则本发明的方法进一步包括将多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸和多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸填充至硬胶囊的附加步骤。可以使用现有技术中公开的已知方法来进行填充胶囊的过程。适用于本发明的填充机的示例包括但不限于使用间歇或连续
运动的自动填充机。使用间歇或连续运动的常见胶囊填充机包括来自bosch、ima zanasi、dott bonapace和mg2的机器。在本发明的情况下，使用间歇运动的自动填充机进行硬胶囊的填充。在一个实施方案中，当多单位口服剂型为硬胶囊时，则本发明的方法进一步包括填充硬胶囊的附加步骤，所述步骤包括单独且分开地填充多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸和多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。在一个实施方案中，当多单位口服剂型为硬胶囊时，则本发明的方法进一步包括填充硬胶囊的附加步骤，所述步骤包括：第一，将多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸填充至胶囊的主体，第二，将多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸填充至胶囊的主体，或相反亦然，和将胶囊的帽安装在胶囊的主体上。在一个实施方案中，当多单位口服剂型为硬胶囊时，则本发明的方法进一步包括填充硬胶囊的附加步骤，所述步骤包括填充多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸和多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的组合。
[0363]
本发明中公开的多个第一和第二微丸的使用能够使得填充到胶囊中的每种多个微丸的单独量的准确度为小于或等于理论填充重量的以重量计
±
5％。对于本发明的目的，术语“理论填充重量”是指根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算的目标填充重量，以确保每粒胶囊中x mg(其中x为例如10.0或20.0mg)的琥珀酸多西拉敏和y mg(其中y为例如10.0或20.0mg)的盐酸吡哆醇的理论含量，其可以用合适的天平测量。
[0364]
在一个实施方案中，当多单位口服剂型为硬胶囊时，则胶囊填充步骤包括加入一种或多种药学上可接受的赋形剂。用于胶囊填充步骤的合适的药学上可接受的赋形剂的示例选自润滑剂、填充剂、稀释剂、助流剂和抗结块剂或其混合物。
[0365]
在一个实施方案中，当多单位口服剂型为硬胶囊时，则方法进一步包括将多个包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一微丸和多个包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二微丸填充至胶囊的附加步骤；特别地具有每粒胶囊5mg至50mg的琥珀酸多西拉敏和每粒胶囊5mg至50mg的盐酸吡哆醇。
[0366]
本发明第一方面的多单位口服剂型的上面和下面公开的所有实施方案也适用于本发明第二方面的其制备方法。
[0367]
本发明第一方面的多单位口服剂型可以通过如上面本发明第二方面中定义的其制备方法来定义，因此，可以通过本发明的方法获得的本发明第一方面的多单位口服剂型被认为是本发明的一部分。对于本发明的目的，表述“可获得的(obtainable)”、“获得的(obtained)”和等同的表述可以互换使用，并且在任何情况下，表述“可获得的”都涵盖表述“获得的”。
[0368]
以上公开的本发明第一方面的多单位口服剂型及其制备方法的所有实施方案也适用于通过该制备方法可获得的本发明的多单位口服剂型。
[0369]
最后，本发明第一方面的多单位口服剂型用于治疗的用途也是本发明的一部分。特别地，本发明第一方面的多单位口服剂型用于恶心和呕吐的对症治疗的用途。在一个实施方案中，本发明第一方面的多单位口服剂型用于与孕妇相关的恶心和呕吐(nvp)的对症治疗的用途。在一个实施方案中，本发明第一方面的多单位口服剂型用于与肿瘤治疗(例如化疗或放疗)相关的恶心和呕吐的对症治疗的用途。该方面还可以表达为如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型在制备用于恶心和呕吐的对症治疗的药物中的用途。本
发明还涉及一种用于预防和/或治疗患有或易患恶心和呕吐的哺乳动物的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用如上面所定义的本发明第一方面的多单位口服剂型。在一个实施方案中，恶心和呕吐与孕妇有关(nvp)，或与肿瘤治疗有关，例如化学疗法或放射疗法。以上公开的本发明第一方面的多单位口服剂型的所有实施方案也适用于受其用途限制的本发明第一方面的多单位口服剂型。
[0370]
在整个说明书和权利要求中，词语“包括”和该词语的变体并不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。此外，词语“包括”涵盖“由
……
组成”的情况。本发明的其他目的、优点和特征对于本领域技术人员来说将在查看说明书后变得显而易见，或者可以通过本发明的实践来了解。以下实施例以说明的方式提供，它们不旨在限制本发明。此外，本发明涵盖本文描述的特定和优选实施方案的所有可能的组合。
[0371]
实施例
[0372]
一般考虑因素
[0373]
使用malvern方法(laser mastersizer，mie theory；iso 13320-1)进行活性成分(多西拉敏和吡哆醇)的d90测量值。
[0374]
使用malvern方法(laser mastersizer，mie theory；iso 13320-1)在以下主要使用的参数下进行多西拉敏或药学上可接受的盐的d90值的测量：
[0375]
样品，分散介质250mg，5ml isopar g+5％w/w卵磷脂
[0376]
超声时间20秒
[0377]
分散剂(体积)isopar g(约100ml)
[0378]
洗涤介质(体积)
[0379]
丙酮(约50ml)，甲苯(约50ml)
[0380]
和isopar g(约50ml)
[0381]
颗粒折射率1.52
[0382]
颗粒吸收0.1
[0383]
分散剂折射率1.42
[0384]
分析模型通用-正常灵敏度
[0385]
颗粒形状不规则
[0386]
每个等分试样重复3次测量
[0387]
测量之间的延迟10秒
[0388]
样品测量时间15秒
[0389]
背景测量时间15秒
[0390]
遮光范围15至30％
[0391]
混悬液搅拌速率2500
±
10rpm
[0392]
使用以下程序测量样品：
[0393]
程序：将样品小瓶在bio grant ptr-30旋转混合器中进行标准混合循环。将约250mg样品转移到10ml小瓶中，加入5ml的5％w/w卵磷脂的isopar g溶液。使用带有超声探头的bandelin sonopuls hd3100对混悬液进行超声处理持续20秒(ms72尖端，强度为20％)。在连续循环(2500rpm)下，将样品混悬液加入到测量介质(约100ml的isopar g)中，直到遮光值达到15至30％。加入样品3分钟后立即进行测量，以确保分散稳定性。每个结果
为15000次滑动(swipe)的三个连续测量的平均。上述程序一式三份进行。
[0394]-使用malvern方法(laser mastersizer，mie theory；iso 13320-1)在以下主要使用的参数下进行吡哆醇或药学上可接受的盐的d90值的测量：
[0395]
样品，分散介质70至100mg，10ml甲苯
[0396]
超声时间20秒
[0397]
分散剂(体积)甲苯(约100ml)
[0398]
洗涤介质(体积)2x丙酮(约50ml)和甲苯(约50ml)
[0399]
颗粒折射率1.52
[0400]
颗粒吸收0.1
[0401]
分散剂折射率1.49
[0402]
分析模型通用-正常灵敏度
[0403]
颗粒形状不规则
[0404]
每个等分试样重复3次测量
[0405]
测量之间的延迟10秒
[0406]
样品测量时间15秒
[0407]
背景测量时间15秒
[0408]
遮光范围15至30％
[0409]
混悬液搅拌速率2500
±
10rpm
[0410]
使用以下程序测量样品：
[0411]
程序：将样品小瓶在bio grant ptr-30旋转混合器中进行标准混合循环。将约70至250mg样品转移到20ml小瓶中，加入10ml甲苯。使用带有超声探头的bandelin sonopuls hd3100对混悬液进行超声处理持续20秒(ms72尖端，强度为20％)。在连续循环(2500rpm)下，将样品混悬液加入到测量介质(约100ml甲苯)中，直到遮光值达到15至30％。用约5ml甲苯冲洗样品小瓶。加入样品3分钟后立即进行测量，以确保分散稳定性。每个结果为15000次滑动的三个连续测量的平均。上述程序一式三份进行。
[0412]
1.本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的胶囊
[0413]
1.1.每粒硬胶囊的定量组成
[0414]
每粒胶囊中每种成分的量如下：
[0415]
1.1.1 10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇的硬明胶胶囊
[0416]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬明胶胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm的粒度可变性。
[0417][0418]
(1)至少90％的惰性核心具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在500μm至1400μm的给定值中不大于200μm的粒度可变性
[0419]
(2)60mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中10.0mg的琥珀酸多西拉敏和10.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0420]
(3)48mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0421]
1.1.2 10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇的硬hpmc胶囊
[0422]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬hpmc胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于200μm的粒度可变性。
[0423][0424]
(1)至少90％的惰性核心具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有在500μm至1400μm的给定值中不大于200μm的粒度可变性
[0425]
(2)60mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中10.0mg的琥珀酸多西拉敏和10.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0426]
(3)47mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0427]
(4)hpmc(羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素)
[0428]
1.1.3 10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇的硬明胶胶囊
[0429]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬明胶胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于100μm的粒度可变性。
[0430][0431]
(1)至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性
[0432]
(2)60mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中10.0mg的琥珀酸多西拉敏和10.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0433]
(3)48mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0434]
1.1.4 10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇的硬hpmc胶囊
[0435]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬hpmc胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于100μm的粒度可变性。
[0436]
[0437][0438]
(1)至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性
[0439]
(2)60mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中10.0mg的琥珀酸多西拉敏和10.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0440]
(3)47mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0441]
(4)hpmc(羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素)
[0442]
1.1.5 10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇的硬明胶胶囊
[0443]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬明胶胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有710μm至1000μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于75μm的粒度可变性。
[0444]
[0445][0446]
(1)至少90％的惰性核心具有710μm至1000μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分测量具有在800μm至900μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性
[0447]
(2)60mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中10.0mg的琥珀酸多西拉敏和10.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0448]
(3)48mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0449]
1.1.6 10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇的硬hpmc胶囊
[0450]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬hpmc胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有710μm至1000μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于75μm的粒度可变性。
[0451]
[0452][0453]
(1)至少90％的惰性核心具有710μm至1000μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有在800μm至900μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性
[0454]
(2)60mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中10.0mg的琥珀酸多西拉敏和10.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0455]
(3)47mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0456]
(4)hpmc(羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素)
[0457]
1.1.7 20mg琥珀酸多西拉敏和20mg盐酸吡哆醇的硬明胶胶囊
[0458]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬明胶胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于100μm的粒度可变性。
[0459]
[0460][0461]
(1)至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性
[0462]
(2)120mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中20.0mg的琥珀酸多西拉敏和20.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0463]
(3)61mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0464]
1.1.8 20mg琥珀酸多西拉敏和20mg盐酸吡哆醇的硬hpmc胶囊
[0465]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬hpmc胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于100μm的粒度可变性。
[0466]
[0467][0468]
(1)至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性
[0469]
(2)120mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中20.0mg的琥珀酸多西拉敏和20.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0470]
(3)61mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0471]
(4)hpmc(羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素)
[0472]
1.1.9 20mg琥珀酸多西拉敏和20mg盐酸吡哆醇的硬明胶胶囊
[0473]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬明胶胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于100μm的粒度可变性。
[0474][0475][0476]
(1)至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通
过分析筛分测量具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性
[0477]
(2)120mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中20.0mg的琥珀酸多西拉敏和20.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0478]
(3)76mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0479]
1.1.10 20mg琥珀酸多西拉敏和20mg盐酸吡哆醇的硬hpmc胶囊
[0480]
填充有本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的硬hpmc胶囊，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有不大于100μm的粒度可变性。
[0481][0482]
(1)至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性
[0483]
(2)120mg+/-10％，根据微丸的琥珀酸多西拉敏或盐酸吡哆醇的实际效力计算实际目标填充重量，以确保每粒胶囊中20.0mg的琥珀酸多西拉敏和20.0mg的盐酸吡哆醇的理论含量
[0484]
(3)76mg+/-10％，基于胶囊供应商的规格
[0485]
(4)hpmc(羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素)
[0486]
溶出曲线：实施例1.1.1至1.1.10的本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微
丸的胶囊显示出根据目标溶出曲线的溶出曲线，如下面所显示使用usp 2型装置(篮子)测量溶出曲线，将组合物置于900ml的相应介质中/在37℃
±
0.5℃缓冲，100rpm(每分钟转数)。
[0487]
1.2.每种多个微丸的定量组成
[0488]
1.2.1本发明的琥珀酸多西拉敏的微丸的组成，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的惰性核心具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性，琥珀酸多西拉敏活性成分的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90，滑石抗结块剂的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90。
[0489]
每批约25kg或约180kg琥珀酸多西拉敏的微丸中各成分的量如下：
[0490]
[0491][0492]
(*)必要时可以加入纯化水或乙醇作为加工助剂，以利于获得肠溶释放包衣剂溶液。
[0493]
所得的琥珀酸多西拉敏的微丸的粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有710μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在850μm至1250μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。微丸的粒度的均质性和活性成分含量的微丸间均质性使得丸剂更容易处理，实现剂量化的高均一性，确保如上面实施例中所述的活性成分的期望含量和期望的溶出曲线。
[0494]
1.2.2本发明的盐酸吡哆醇的微丸的组成，以惰性核心为起始获得所述微丸，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性，盐酸吡哆醇活性成分的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90，滑石抗结块剂的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90。
[0495]
每批约25kg或约180kg盐酸吡哆醇的微丸中各成分的量如下：
[0496][0497]
[0498]
(*)必要时可以加入纯化水或乙醇作为加工助剂，以利于获得肠溶释放包衣剂溶液。
[0499]
所得的盐酸吡哆醇的微丸的粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有710μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在850μm至1250μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。微丸的粒度的均质性和活性成分含量的微丸间均质性使得丸剂更容易处理，实现剂量化的高均一性，确保如上面实施例中所述的活性成分的期望含量和期望的溶出曲线。
[0500]
1.3.通过连续喷洒液体浆料/混悬液的制备方法
[0501]
1.3.1. 25kg规模批次的多个琥珀酸多西拉敏微丸的制备
[0502]
a.相的制备
[0503]
相1-用于制备内活性包衣层的液体包衣浆料/混悬液混合物：制备84g聚维酮k30、467g(脱蜡)虫胶和4.28kg乙醇的混合物。然后，向该混合物中加入4.192kg琥珀酸多西拉敏(d90《250μm)、0.279kg aerosol 200ph(d90《250μm)和1.397kg滑石(d90《250μm)。连续搅拌所得的10.7kg混合物。
[0504]
相2-用于制备中间包衣层的液体包衣浆料/混悬液混合物：制备89g的euradil l 100和1064g丙酮和133g纯化水和45g滑石(d90《250μm)的混合物。连续搅拌所得的1.331kg混合物。
[0505]
相3-用于制备外包衣层的液体包衣浆料/混悬液混合物：将735g滑石(d90《250μm)加入到294g的eudradil l100、1175g虫胶、10.71kg丙酮、7.93kg乙醇和1.19kg纯化水的混合物中。连续搅拌所得的22.04kg混合物。
[0506]
b.制备方法
[0507]-内活性包衣层
[0508]
将15.625kg惰性核心(蔗糖和淀粉的糖球)转移到包衣锅中，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。然后，将液体包衣浆料/混悬液混合物相1连续喷洒到微丸上，包衣锅转速为15rpm，喷洒流速为65g/min，包衣锅内部的负压(depression inside the pan-coating)为《100pa，喷枪压力为约1.0bar，开放式压力为约1.2bar。在喷洒相1时，同时使用热空气连续干燥微丸(在30至35℃，气流为约100m3/h)，并将微丸的核心温度保持在22℃至26℃。通过用约160m3/h的气流和使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至10rpm的速度旋转来在35至50℃干燥所述微丸持续10分钟，以获得具有内活性包衣层的干燥包衣微丸，所述内活性包衣层具有活性成分。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并可以丢弃不需要的粒度、粉末和聚集体。
[0509]-中间包衣层
[0510]
将相2液体混合物连续喷洒到在前面步骤中获得的包衣活性微丸上，包衣锅转速为15rpm，喷洒流速为20g/min，包衣锅内部的负压为《100pa，喷枪压力为约1.0bar，开放式压力为约1.2bar。在喷洒相2时，同时使用热空气连续干燥微丸(在30至35℃，气流为《100m3/h)，并将微丸的核心温度保持在24℃至28℃。通过用约160m3/h的气流和使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至10rpm的速度旋转来在35至50℃干燥所述微丸持续30分钟，以获得具有内活性包衣层和中间包衣层的干燥包衣微丸。
[0511]-外改进释放包衣层
[0512]
然后，将相3包衣混合物连续喷洒到在前面步骤中获得的双层微丸上，包衣锅转速为15rpm，喷洒流速为75g/min，包衣锅内部的负压为《100pa，喷枪压力为约1.0bar，开放式压力为约1.2bar。在喷洒相3时，同时使用热空气连续干燥微丸(在45至50℃，气流为》140m3/h)，并将微丸的核心温度保持在25℃至29℃。通过用约160m3/h的气流和使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至10rpm的速度旋转来在约50℃干燥所述微丸持续30分钟，以获得具有内活性包衣层、中间包衣层和外包衣层的干燥包衣微丸。
[0513]
所得的微丸具有目标溶出曲线。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不需要的粒度、粉末和聚集体。
[0514]
将所得的琥珀酸多西拉敏的改进释放微丸储存在封闭的高密度聚乙烯桶内的25kg封闭的双层食品医药级聚乙烯袋中。
[0515]
1.3.2. 25kg规模批次的多个盐酸吡哆醇微丸的制备
[0516]
a.相的制备
[0517]
相4-用于制备内活性包衣层的液体包衣浆料/混悬液混合物：制备0.850kg(脱蜡)虫胶和3.48kg乙醇的混合物。然后，向该混合物中加入4.24kg盐酸吡哆醇(d90《250μm)。连续搅拌所得的8.43kg混合物。
[0518]
相5-用于制备外包衣层的液体包衣浆料/混悬液混合物：将385g滑石(d90《250μm)加入到68g的eudradil l100、702g虫胶、610g丙酮、9.72kg乙醇和68g纯化水的混合物中。连续搅拌所得的11.56kg混合物。
[0519]
b.制备方法
[0520]-内活性包衣层
[0521]
将17.962kg惰性核心(蔗糖和淀粉的糖球)转移到包衣锅中，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。然后，将液体包衣浆料/混悬液混合物相4连续喷洒到微丸上，包衣锅转速为15rpm，喷洒流速为60g/min，包衣锅内部的负压为《100pa，喷枪压力为约1.0bar，开放式压力为约1.2bar。在喷洒相4时，同时使用热空气连续干燥微丸(在38至42℃，气流为约100m3/h)，并将微丸的核心温度保持在21℃至24℃。用热空气(在40至50℃，气流为约160m3/h)通过使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至10rpm的转速旋转来干燥所述微丸持续20分钟，以获得具有内活性包衣层的干燥包衣微丸，所述内活性包衣层具有活性成分。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不需要的粒度、粉末和聚集体。
[0522]-外改进释放包衣层
[0523]
然后，将相5包衣混合物连续喷洒到在前面步骤中获得的包衣活性微丸上，包衣锅转速为15rpm，喷洒流速为63g/min，包衣锅内部的负压为《100pa，喷枪压力为约1.0bar，开放式压力为约1.2bar。在喷洒相5时，同时使用热空气连续干燥微丸(在50至65℃，气流为》130m3/h)，并将微丸的核心温度保持在26℃至30℃。用热空气(在45至55℃，气流为》120m3/h)通过使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至10rpm的转速旋转来干燥所述微丸持续30分钟，以获得具有内活性包衣层和外包衣层的干燥包衣微丸，产率为≥93％。
[0524]
所得的微丸具有目标溶出曲线。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不需要的
粒度、粉末和聚集体。
[0525]
将所得的琥珀酸多西拉敏的改进释放微丸储存在封闭的高密度聚乙烯桶内的25kg封闭的双层食品医药级聚乙烯袋中。
[0526]
1.4.通过不连续地喷洒溶液并交替加入粉末形式的固体的制备方法
[0527]
1.4.1. 25kg规模批次的多个琥珀酸多西拉敏微丸的制备
[0528]
a.相的制备
[0529]
相1-用于制备内活性包衣层的粉末混合物：在包衣锅中混合4.192kg琥珀酸多西拉敏(d90《250μm)、0.279kg的aerosil 200pharma(d90《250μm)和1.397kg滑石(d90《250μm)。
[0530]
相2-用于制备内活性包衣层的粘合溶液：混合0.419kg的20％w/w聚维酮k30乙醇溶液和1.169kg的40％w/w(脱蜡)虫胶乙醇溶液。
[0531]
相3-用于制备外包衣的包衣溶液：将89g的eudragit l 100加入到711g丙酮中，搅拌混合物，然后加入89g水，获得澄清溶液。
[0532]
相4-用于制备外包衣的包衣溶液：混合2.950g的10％w/w eudragit l丙酮溶液、300g纯化水和2.937kg的40％w/w(脱蜡)虫胶乙醇溶液。
[0533]
b.制备方法
[0534]-内活性包衣层
[0535]
将上面提及的量的惰性核心(蔗糖和淀粉的糖球)转移到包衣锅中，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。然后，开始旋转，在所有包衣步骤期间保持包衣锅转速为20rpm，包衣锅内部的负压为《100pa，同时不连续地喷洒粘合溶液相2，重复具有以下序列的循环：
[0536]-24秒喷洒粘合溶液相2，喷洒流速为78g/min，喷枪压力为约0.8bar，开放式压力为约1.0bar
[0537]-5秒的暂停1
[0538]-66秒的加入粉末混合物相1，粉末加入速率为107g/min
[0539]-30秒的暂停
[0540]-0秒的干燥时间(无干燥)。
[0541]
将微丸的核心温度保持在21℃至25℃。通过用》50m3/h的气流和使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至5rpm的速度旋转来在室温干燥所述微丸持续2小时，以获得具有内活性包衣层的干燥包衣微丸，所述内活性包衣层具有活性成分。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不需要的粒度、粉末和聚集体。
[0542]-中间肠溶释放包衣层
[0543]
将在前面步骤中获得的包衣活性微丸转移到包衣锅中。然后，开始旋转，在该包衣步骤期间保持包衣锅转速为20rpm，包衣锅内部的负压为《100pa，同时不连续地喷洒包衣溶液相3，重复具有以下序列的循环：
[0544]-60秒喷洒包衣溶液相3，喷洒流速为46g/min，喷枪压力为约1.0bar，开放式压力为约1.0bar
[0545]-15秒的加入滑石(d90《250μm)，粉末加入速率为16.2g/min
[0546]-15秒的暂停
[0547]-45秒的干燥时间(在40至45℃，气流为50m3/h)
[0548]
将微丸的核心温度保持在19℃至24℃。通过用》50m3/h的气流和使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至5rpm的速度旋转来在室温干燥所述微丸持续1小时，以获得具有内活性包衣层的干燥包衣微丸，所述内活性包衣层具有活性成分。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不需要的粒度、粉末和聚集体。
[0549]-外改进释放包衣层
[0550]
将在前面步骤中获得的包衣活性微丸转移到包衣锅中。然后，开始旋转，在该包衣步骤期间保持包衣锅转速为20rpm，包衣锅内部的负压为《100pa，同时不连续地喷洒包衣溶液相4，重复具有以下序列的循环：
[0551]-20秒喷洒粘合溶液相4，喷洒流速为39g/min，喷枪压力为约1.4bar，开放式压力为约1.6bar
[0552]-10秒的加入滑石(d90《250μm)，粉末加入速率为17g/min
[0553]-20秒的暂停
[0554]-0秒的干燥时间(无干燥)。
[0555]
将微丸的核心温度保持在24℃至29℃。通过用》80m3/h的气流和使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至5rpm的速度旋转来在40℃至45℃干燥所述微丸持续12小时，以获得具有内活性包衣层的干燥包衣微丸，所述内活性包衣层具有活性成分，通过将所得的量除以理论量x 100计算的产率等于或大于93％。
[0556]
所得的微丸具有目标溶出曲线。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不需要的粒度、粉末和聚集体。
[0557]
将所得的琥珀酸多西拉敏的改进释放微丸储存在封闭的高密度聚乙烯桶内的25kg封闭的双层食品医药级聚乙烯袋中。
[0558]
1.4.2. 25kg规模批次的多个盐酸吡哆醇微丸的制备
[0559]
a.相的制备
[0560]
相5-用于制备外包衣的包衣溶液：混合0.679kg的10％w/w eudragit l丙酮溶液、68g水和1.758kg的40％w/w(脱蜡)虫胶乙醇溶液。
[0561]
b.制备方法
[0562]-内活性包衣层
[0563]
将上面提及的量的惰性核心(蔗糖和淀粉的糖球)转移到包衣锅中，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心具有在710μm至1000μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。然后，开始旋转，在所有该包衣步骤期间保持包衣锅转速为20rpm，包衣锅内部的负压为《100pa，同时不连续地喷洒40％w/w(脱蜡)虫胶乙醇溶液，重复具有以下序列的循环：
[0564]-18秒以56g/min喷洒粘合溶液相，喷枪压力为约0.8bar，开放式压力为约1.0bar
[0565]-5秒的暂停1
[0566]-9秒的加入盐酸吡哆醇(d90《250μm)，粉末加入速率为233g/min
[0567]-30秒的暂停2
[0568]-0秒的干燥时间(无干燥)。
[0569]
将微丸的核心温度保持在19℃至24℃。通过用》50m3/h的气流和使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至5rpm的速度旋转来在室温干燥所述微丸持续2小时，以获得具有内活性包衣层的干燥包衣微丸，所述内活性包衣层具有活性成分。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不需要的粒度、粉末和聚集体。
[0570]-外改进释放包衣层
[0571]
将在前面步骤中获得的包衣活性微丸转移到包衣锅中。然后，开始旋转，在该包衣步骤期间保持包衣锅转速为20rpm，包衣锅内部的负压为《100pa，同时不连续地喷洒包衣溶液相4，重复具有以下序列的循环：
[0572]-18秒的喷洒粘合溶液相4，喷洒流速为40g/min，喷枪压力为约1.4bar，开放式压力为约1.6bar
[0573]-9秒的加入滑石(d90《250μm)，粉末加入速率为40g/min
[0574]-20秒的暂停
[0575]-0秒的干燥时间(无干燥)。
[0576]
将微丸的核心温度保持在23℃至28℃。通过用》50m3/h的气流和使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至5rpm的速度旋转来在40至45℃干燥所述微丸持续12小时，以获得具有内活性包衣层的干燥包衣微丸，所述内活性包衣层具有活性成分，产率为≥93％。
[0577]
所得的微丸具有目标溶出曲线。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不需要的粒度、粉末和聚集体。
[0578]
将所得的琥珀酸多西拉敏的改进释放微丸储存在封闭的高密度聚乙烯桶内的25kg封闭的双层食品医药级聚乙烯袋中。
[0579]-外改进释放包衣层
[0580]
将相4以100g/min的流速喷洒到在前面步骤中获得的包衣活性微丸上。在喷洒溶液相4的同时，以固体形式应用滑石，固体加入速率为50g/min，转速为16rpm，保持微丸的核心温度在17℃至22℃，气流小于100m3/h。通过用》130m3/h的气流和使所得的包衣微丸在包衣锅中以0至10rpm的速度旋转来在40至45℃干燥所述微丸持续不小于8小时且最高12小时(产率等于或大于93％)。
[0581]
所得的微丸具有目标溶出曲线。如有必要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不需要的粒度、粉末和聚集体。
[0582]
将所得的盐酸吡哆醇的改进释放微丸储存在封闭的高密度聚乙烯桶内的50kg封闭的双层食品医药级聚乙烯袋中。
[0583]
用上面提及的用于制备本发明的多个第一和第二改进释放微丸的程序，所得的琥珀酸多西拉敏的微丸的粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有710μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在850μm至1250μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性，所得的盐酸吡哆醇的微丸的粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有710μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在850μm至1250μm的给定值中不大于100μm的粒度可变性。
[0584]
上面提及的用于制备本发明的多个第一和第二改进释放微丸的相同程序可以使用惰性核心(蔗糖和淀粉的糖球)来进行，所述惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有710μm至1000μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通
过分析筛分测量具有在800μm至900μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性。在该情况下，所得的琥珀酸多西拉敏的微丸的粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有800μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在900μm至1180μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性，所得的盐酸吡哆醇的微丸的粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有800μm至1400μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分测量具有在900μm至1180μm的给定值中不大于75μm的粒度可变性。
[0585]
胶囊填充
[0586]
使用bosch zanassi e48自动胶囊填充机向每粒硬胶囊中填充如上面所定义的本发明的约60mg琥珀酸多西拉敏的改进释放微丸和约60mg盐酸吡哆醇的改进释放微丸，以获得含有约10mg琥珀酸多西拉敏和约10mg盐酸吡哆醇的胶囊。
[0587]
可以通过使用bosch zanassi e48自动胶囊填充机向胶囊中填充如上面所定义的本发明的约120mg琥珀酸多西拉敏的改进释放微丸和约120mg盐酸吡哆醇的改进释放微丸来进行上面提及的用于制备具有约10mg琥珀酸多西拉敏和约10mg盐酸吡哆醇的胶囊的相同程序，以获得含有约20mg琥珀酸多西拉敏和约20mg盐酸吡哆醇的胶囊。
[0588]
2.溶出测试
[0589]
溶出曲线
[0590]
目标溶出曲线要求琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇在胃部条件下均轻微溶解，并且由于其快速溶出率而在肠道中达到主要治疗浓度。特别地，本发明的制备方法能够获得填充有这种琥珀酸多西拉敏的改进释放微丸和盐酸吡哆醇的改进释放微丸的胶囊，其显示出溶出曲线，根据该溶出曲线：
[0591]
以重量计5％至35％的多西拉敏含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；
[0592]
然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计大于35％至75％的多西拉敏初始含量在第4小时溶解；
[0593]
然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的大于75％的多西拉敏初始含量在第7小时溶解；
[0594]
以重量计5％至35％的吡哆醇含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；
[0595]
然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计大于35％至75％的吡哆醇初始含量在第4小时溶解；
[0596]
然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的大于75％的吡哆醇初始含量在第7小时溶解；
[0597]
其中使用usp ii型装置(篮子)测量溶出曲线，将组合物置于900ml的相应介质中/在37℃
±
0.5℃缓冲，100rpm。
[0598]
溶出浴的条件
[0599]-桨速：100rpm
[0600]-溶出介质的温度：37℃
±
0.5℃
[0601]-溶出介质：盐酸0.1n
[0602]-容器体积：900ml
[0603]-时间：1小时
[0604]-溶出介质：ph 4.5；0.05m乙酸盐缓冲液
[0605]-容器体积：900ml
[0606]-时间：从第1小时到第4小时
[0607]-溶出介质：ph 6.8；0.05m磷酸盐缓冲液
[0608]-容器体积：900ml
[0609]-时间：从第4小时到第7小时
[0610]
色谱分析的条件
[0611]-样品制备：取约10ml等分试样，将其通过0.70μm滤膜过滤，然后通过另一个0.22μm滤膜过滤。
[0612]-流速：1ml/min
[0613]-柱：kromasil 100-5c18,150x 4.0mm
[0614]-相：甲醇的水溶液
[0615]-进样体积：100μl
[0616]-激发波长：220nm
[0617]-色谱时间：25分钟
[0618]-水相：乙酸铵缓冲液0.06m ph 5.0+0.1％己磺酸钠(picb6)：
[0619]-梯度：
[0620][0621]
结果
[0622]
包含琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的如上面和下面所定义的本发明的胶囊显示出目标溶出曲线。因此，当将胶囊应用于胃部条件时，琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的溶出均为在1小时至少总量的5％，当将胶囊应用于十二指肠条件(ph＝4.5)时，在4小时后溶出至少35％的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇，当将胶囊应用于结肠条件时，在7小时后溶出至少75％的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇。
[0623]
包装和稳定性测试
[0624]
泡罩：
[0625]-当初级包装在由pvc/pvdc(在泡罩的一侧)和铝(在泡罩的另一侧)制成的泡罩中时，本发明实施例1.1.1至1.1.10的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的胶囊是稳定的，能够在25℃或以下和60％相对湿度下储存。
[0626]-当初级包装在由或铝(在泡罩的一侧)和铝(在泡罩的另一侧)制成的泡罩中时，本发明实施例1.1.2、1.1.4、1.1.6、1.1.8和1.1.10的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的胶囊是稳定的，能够在30℃或以下和75％相对湿度下储存。
[0627]
瓶子：
[0628]-当初级包装在塑料瓶(含干燥剂)中时，本发明实施例1.1.1至1.1.10的琥珀酸多
西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的胶囊是稳定的，能够在30℃或以下和75％相对湿度下储存。
[0629]
出于完整性的原因，本发明的各个方面在以下编号的条款中列出：
[0630]
条款1.一种改进释放多单位口服剂型，其包含：
[0631]
多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其包含：
[0632]-药学上可接受的惰性核心；
[0633]-内活性包衣层，其包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
[0634]-任选地中间肠溶释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，和
[0635]-外改进释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0636]
多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其包含：
[0637]-药学上可接受的惰性核心；
[0638]-内活性包衣层，其包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0639]-外改进释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
[0640]
其中：
[0641]
药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有200μm的粒度可变性，特别地150μm的粒度可变性，特别地100μm的粒度可变性，特别地75μm的粒度可变性，和特别地50μm的粒度可变性。
[0642]
条款2.根据条款1所述的改进释放多单位口服剂型，其包含：
[0643]
多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其包含：
[0644]-药学上可接受的惰性核心；
[0645]-内活性包衣层，其包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
[0646]-中间肠溶释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，和
[0647]-外改进释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0648]
多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其包含：
[0649]-药学上可接受的惰性核心；
[0650]-内活性包衣层，其包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[0651]-外改进释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
[0652]
其中：
[0653]
药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有200μm的粒度可变性，特别地150μm的粒度可变性，特别地100μm的粒度可变性，特别地75μm的粒度可变性，和特别地50μm的粒度可变性。
[0654]
条款3.根据条款1或2中任一项所述的改进释放多单位口服剂型，其中：
[0655]
所述剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有200μm的粒度可变性，特别地150μm的粒度可变性，特别地100μm的粒度可变性，特别地75μm的粒度可变性，和更特别地50μm的粒度可变性；
[0656]
特别地，所述剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1400μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有200μm的粒度可变性，特别地150μm的粒度可变性，特别地100μm的粒度可变性，特别地75μm的粒度可变性，和更特别地50μm的粒度可变性；
[0657]
特别地，所述剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有600μm至1180μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有150μm的粒度可变性，特别地100μm的粒度可变性，特别地75μm的粒度可变性，和更特别地50μm的粒度可变性；
[0658]
特别地，所述剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有710μm至1000μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有100μm的粒度可变性，特别地75μm的粒度可变性，和更特别地50μm的粒度可变性；
[0659]
特别地，所述剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有710μm至850μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有70μm的粒度可变性，和特别地50μm的粒度可变性；
[0660]
特别地，所述剂型包含药学上可接受的惰性核心，所述药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有850μm至1000μm的粒度，并且至少90％的药学上可接受的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有70μm的粒度可变性，和特别地50μm的粒度可变性。
[0661]
条款4.根据条款1至3中任一项所述的改进释放多单位口服剂型，其中：
[0662]
多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有400μm至1900μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分或光学显微镜测量具有200μm的粒度可变性，特别地150μm的粒度可变性，特别地100μm的粒度可变性，特别地75μm的粒度可变性，和更特别地50μm的粒度可变性；
[0663]
和
[0664]
多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸的微丸粒度使得至少90％的微丸通过分析筛分测量具有400μm至1900μm的粒度，并且至少90％的微丸通过分析筛分或光学显微镜测量具有200μm的粒度可变性，特别地150μm的粒度可变性，特别地100μm的粒度可变性，特别地75μm的粒度可变性，和更特别地50μm的粒度可变性。
[0665]
条款5.根据条款1至4中任一项所述的改进释放多单位口服剂型，其中：
[0666]
多西拉敏或其药学上可接受的盐的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90；和吡哆醇或其药学上可接受的盐的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90；
[0667]
或者可替代地，
[0668]
多西拉敏或其药学上可接受的盐的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90；和吡哆醇或其药学上可接受的盐的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90；一种或多种抗结块剂的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90；和任选地，一种或多种成孔剂的粒度的特征在于具有等于或小于250μm的d90。
[0669]
条款6.根据条款1至5中任一项所述的改进释放多单位口服剂型，其包含多西拉敏的药学上可接受的盐和吡哆醇的药学上可接受的盐；优选地包含琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇。
[0670]
条款7.根据条款1至6中任一项所述的改进释放多单位口服剂型，其包含每口服剂型5mg至50mg的多西拉敏或其药学上可接受的盐，和每口服剂型5mg至50mg的吡哆醇或其药学上可接受的盐。
[0671]
条款8.根据条款1至7中任一项所述的改进释放多单位口服剂型，
[0672]
其中所述改进释放多单位口服剂型显示出溶出曲线，根据该溶出曲线：
[0673]
以重量计5％至35％的多西拉敏含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；
[0674]
然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计大于35％至75％的多西拉敏初始含量在第4小时溶解；
[0675]
然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计大于75％的多西拉敏初始含量在第7小时溶解；和
[0676]
以重量计5％至35％的吡哆醇含量在第1小时溶解在0.1n hcl介质(ph＝1)中；
[0677]
然后，将介质替换为ph＝4.5介质(0.05m乙酸盐缓冲液)，累积的以重量计大于35％至75％的吡哆醇初始含量在第4小时溶解；
[0678]
然后，将介质替换为ph＝6.8介质(0.05m磷酸盐缓冲液)，至少累积的以重量计大于75％的吡哆醇初始含量在第7小时溶解；
[0679]
其中使用usp 2型装置(篮子)测量溶出曲线，将组合物置于900ml的相应介质中/在37℃
±
0.5℃缓冲，100rpm。
[0680]
条款9.根据条款1至8中任一项所述的改进释放多单位口服剂型，其为胶囊，特别是硬胶囊。
[0681]
条款10.一种用于制备根据条款1至9中任一项所定义的改进释放多单位口服剂型的方法，其包括：
[0682]
(a1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有
内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有200μm，特别地150μm，特别地100μm，特别地75μm，和特别地50μm的粒度可变性；
[0683]
和
[0684]
(b1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中药学上可接受的惰性核心的粒度使得至少90％的惰性核心通过分析筛分测量具有300μm至1700μm的粒度，并且至少90％的惰性核心通过分析筛分或光学显微镜测量具有200μm，特别地150μm，特别地100μm，特别地75μm，和特别地50μm的粒度可变性。
[0685]
条款11.根据条款10所述的方法，其中所述方法包括：
[0686]
(a1)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸；和
[0687]
(b1)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸；
[0688]
或者可替代地，
[0689]
(a1)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸；和
[0690]
(b1)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸。
[0691]
条款12.根据条款11所述的方法，其包括：
[0692]
(a1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，其中喷洒液体混合物中肠溶包衣剂和改进释放包衣剂的总和为相对于液体混合物的重量以重量计10％至49％；和
[0693]
(b1)通过加入一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种改进释放包衣剂、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，其中喷洒液体混合物中肠溶包衣剂和改进释放包衣剂的总和为相对于液体混合物的重量以重量计10％至49％。
[0694]
条款13.根据条款11或12中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
[0695]
(a1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂，它们之间的重量比为5:95至30:70，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层和任选地中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物来制备多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的第一改进释放微丸，
[0696]
其中：包含包衣的混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min；固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.05至1.50g/min；并且包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为90:10至60:40，特别是90:10至70:30；和
[0697]
(b1)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计1.0至7.5％的一种或多种肠溶包衣剂、以重量计10.0至35.0％的一种或多种改进释放包衣剂，重量比为5:95至30:70，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物来制备多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的第二改进释放微丸，
[0698]
其中：包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至5.00g/min；固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.10至2.25g/min；并且包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为90:10至60:40，特别是80:20至60:40。
[0699]
条款14.根据条款10至13中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括单独的在先步骤：
[0700]
任选地(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；和
[0701]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂、治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心；
[0702]
或者可替代地，
[0703]
任选地(a2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体形式的混合物；和
[0704]
(b2)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0705]
条款15.根据条款14所述的方法，其中所述方法包括：
[0706]
任选地(a2)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计5至15％的一种或多种肠溶包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆具有内活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，和同时或交替加入每kg固体形式的混合物的药学上可接受的惰性核心5.0至6.5g的包含一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物；其中：包含肠溶包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至3.00g/min，固体形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.025至0.400g/min，并且包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与固体形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为85:15至95:5；和
[0707]
(b2)通过同时或交替喷洒包含以重量计20％至45％的一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入粉末形式的治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中：包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至4.50g/min，粉末的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心0.50至9.00g/min，并且包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与平均固体加入速率之间的关系为25:75至40:60。
[0708]
条款16.根据条款14或15中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括附加步骤，所述附加步骤包括：
[0709]
(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂、治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心；
[0710]
或者可替代地，
[0711]
(a3)通过连续或不连续地喷洒包含一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物。
[0712]
条款17.根据条款16所述的方法，其中所述方法包括：
[0713]
(a3)通过连续或不连续地喷洒包含以重量计15％至40％的一种或多种包衣剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体混合物包覆药学上可接受的惰性核心，和同时或交替加入包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、以重量计18至36％的一种或多种抗结块剂、任选地一种或多种成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末形式的混合物；
[0714]
其中：包含包衣剂的混合物的喷洒平均流速为每kg药学上可接受的惰性核心0.30至4.50g/min；粉末形式的混合物的平均固体加入速率为每kg药学上可接受的惰性核心
0.95至18.00g/min；并且包含包衣剂的混合物的平均喷洒流速与粉末形式的混合物的平均固体加入速率之间的关系为15:85至30:70。
[0715]
条款18.根据条款10至17中任一项所述的方法，其中在每个喷洒步骤(a1)、(a2)、(a3)、(b1)和(b2)中，在0.6至2.2bar的喷枪雾化压力和0.6至2.5bar的开放式压力喷洒液体混合物。
[0716]
引用清单
[0717]
1.wo2013123569
[0718]
2.wo2016029290
[0719]
3.欧洲药典第2.9.38章
[0720]
4.欧洲药典琥珀酸氢多西拉敏专论
[0721]
5.欧洲药典盐酸吡哆醇专论