本发明涉及用于治疗多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2,prc2)介导的疾病或障碍的n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的给药方案。本发明还涉及使用此类给药方案治疗多梳抑制复合物2(prc2)介导的疾病或障碍的方法。
背景技术:
1、多梳家族(pcg)蛋白质是染色质修饰酶,在很多人类癌症中是失调的。多梳抑制复合物2(prc2)包括suz12(zeste 12的阻抑子)、eed(胚胎外胚层发育)和催化亚基ezh2(zeste同系物2的增强子),通过在靶基因的启动子区处和周围使核组蛋白h3赖氨酸27(h3k27me3)甲基化来抑制基因。prc2是参与基因转录的表观遗传调节的细胞机制的关键组分,其在发育和组织分化和再生中发挥重要功能。虽然ezh2是催化亚基,但是prc2由于其甲基转移酶活性而至少需要eed和suz12。eed、suz12和ezh2在很多癌症中是过表达的,包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌等。在dlbcl(弥漫性大b细胞淋巴瘤)患者和fl(滤泡性淋巴瘤)患者中已经鉴定出ezh2激活突变。在dlbcl中通过化合物与辅因子s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争而实现的prc2甲基转移酶活性抑制逆转了h3k27甲基化、重新激活了靶基因的表达和抑制了肿瘤生长/增殖。因此,prc2提供了用于dlbcl和其他癌症的药理学靶标。
技术实现思路
1、仍然需要针对prc2介导的疾病或障碍的新治疗和疗法。国际专利申请wo 2016/103155 a1披露了三唑并嘧啶衍生物及其在治疗prc2介导的疾病或障碍中的用途,但是没有关于给药方案的披露内容。因此,本发明提供了用于治疗prc2介导的疾病或障碍的n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的剂量、剂型、药物、组合物和给药方案。n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物1)具有以下结构:
2、
3、此外,本发明提供了使用此类剂量和给药方案来治疗prc2介导的疾病或障碍。
4、本发明提供了以下项目中列出的以下方面:
5、项目1:一种在有需要的受试者中治疗prc2介导的疾病或障碍的方法,所述方法包括施用治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,
6、
7、其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量至少每天施用一次,或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
8、项目2:化合物(1)或其药学上可接受的盐,用于治疗prc2介导的疾病或障碍,
9、
10、其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次,或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
11、项目3:化合物(1)或其药学上可接受的盐在治疗prc2介导的疾病或障碍中的用途,
12、
13、其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次,或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
14、项目4:化合物(1)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗prc2介导的疾病或障碍的药物中的用途,
15、
16、其中化合物(1)或其药学上可接受的盐存在的量是2.5mg至约100mg。
17、项目5:一种包含化合物(1)或其药学上可接受的盐的药物,其中化合物(1)或其药学上可接受的盐存在的量是约2.5mg至约100mg。
18、项目6:一种用于治疗prc2介导的疾病或障碍的治疗方案,所述治疗方案包括将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天施用一次,或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
19、项目7:一种在有需要的受试者中治疗prc2介导的疾病或障碍的方法,所述方法包括施用治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,
20、
21、其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次,或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
22、项目8:化合物(1)或其药学上可接受的盐,用于治疗prc2介导的疾病或障碍,
23、
24、其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次,或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
25、项目9:化合物(1)或其药学上可接受的盐在治疗prc2介导的疾病或障碍中的用途,
26、
27、其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次,或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
28、项目10:化合物(1)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗prc2介导的疾病或障碍的药物中的用途,
29、
30、其中化合物(1)或其药学上可接受的盐存在的量是2.5mg至约100mg。
31、项目11:一种包含化合物(1)或其药学上可接受的盐的药物,其中化合物(1)或其药学上可接受的盐存在的量是约2.5mg至约100mg。
32、项目12:一种用于治疗prc2介导的疾病或障碍的治疗方案,所述治疗方案包括将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次,或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
1.一种在有需要的受试者中治疗prc2介导的疾病或障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物(1))或其药学上可接受的盐,
2.如权利要求1所述的方法,其中化合物(1)作为盐酸盐施用。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法,其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐至少每天施用一次。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量至少每天施用一次。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法,其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量至少每天施用一次。
6.如权利要求1或权利要求2所述的方法,其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天施用两次。
7.如权利要求1、2或6中任一项所述的方法,其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
8.如权利要求1、2、6或7中任一项所述的方法,其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天施用两次。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐口服施用。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法,其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐按照包含一个或多个连续给药循环的连续给药方案施用。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述连续给药方案包含两个连续给药循环。
12.如权利要求10或权利要求11所述的方法,其中每个连续给药循环是高达二十八天的循环。
13.如权利要求1至9中任一项所述的方法,其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐按照包含一个或多个连续给药循环和一个或多个剂量延迟的循环给药方案施用。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述循环给药方案包含两个连续给药循环和一个剂量延迟。
15.如权利要求13或权利要求14所述的方法,其中每个连续给药循环是高达八天的循环,并且所述剂量延迟是八天或更多天。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述prc2介导的疾病或障碍是弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中所述prc2介导的疾病或障碍是弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。