MALT1抑制剂的无定形形式及其制剂的制作方法

本发明涉及制药，特别是呈固体形式的药物制剂。

背景技术：

1、许多活性药物成分(api)具有诸如疏水性和不稳定性的性质，导致在提供合适的药物制剂方面的挑战。

2、malt1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤转位蛋白1)是经典nf-kb信号传导途径的关键介质。专利公布wo 2018/119036公开了一类活性药剂，其为malt1抑制剂，可向罹患癌症和/或免疫性疾病的患者提供治疗益处。

3、存在对活性药物成分(api)诸如wo 2018/119036中描述的malt1抑制剂的改进药物制剂的需要。特别是存在对具有可接受的生物利用度的药物制剂(尤其是固体剂型)的需要。

4、1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-n-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1h-吡唑-4-羧酰胺具有以下结构，并且在本文中称为化合物a或式a的化合物：

5、

6、化合物a可例如根据如wo 2018/119036的实施例158中所述的方法制备，该文档以引用方式并入本文。实施例158的方法已被确定为提供化合物a水合物的结晶形式i。形式i表现出吸湿特性。形式i具有包含位于8.4，12.7，13.3和16.7°2θ±0.2°θ的峰的x-射线粉末衍射图。该x-射线粉末衍射图还可包含选自以下的至少一个峰：6.7，10.0，10.7，12.0，12.3，13.5，14.1，14.6，15.4，15.6，16.0，18.1，18.4，19.2，20.0，20.3，21.1，22.0和24.9°θ±0.2°θ。形式i的特征还可在于差示扫描量热法(dsc)热谱图包含66℃的起始温度和99℃的峰值温度的吸热。该dsc可包含145℃的起始温度和157℃的峰值温度的第二吸热。

7、化合物a一水合物的另一种结晶形式(形式iii)可根据wo2020/169736的实施例2、3和3b中所述的方法来制备，该文档以引用方式并入本文。形式iii具有包含位于16.4，23.7和25.7°θ±0.2°θ的峰的x-射线粉末衍射图。该x-射线粉末衍射图还可包含选自以下的至少一个峰：13.6，17.9，22.6，24.5，25.2或27.1°θ±0.2°θ。该x-射线粉末衍射图还可包含选自以下的至少一个峰：8.3，8.6，11.5，14.0，15.4，17.5，19.7，22.0，22.2，24.0或29.9°θ±0.2°θ。形式iii的特征还可在于dsc包含约142℃的起始温度和约158℃的峰值温度的吸热。

8、wo2020/169738描述了包含化合物a的基于聚乙二醇(peg)的制剂。

9、目标

10、本发明的一个目标是提供化合物a的分离的无定形形式或其药学上可接受的盐形式。

11、本发明的一个目标是提供化合物a的固态形式或其药学上可接受的盐形式，其根据监管要求是动力学稳定的。

12、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式的溶解度。

13、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式在水溶液中的溶解度。

14、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式在胃肠道介质中的溶解度。

15、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式的溶出速率。

16、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式跨生物膜的渗透性。

17、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式的口服吸收。

18、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式的生物利用度。

19、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式的贮存期限。

20、本发明的一个目标是提供化合物a的固态形式或其药学上可接受的盐形式，其具有至少1年、至少3年或至多5年的贮存期限。

21、本发明的一个目标是提供化合物a的固态形式或其药学上可接受的盐形式，其在加速条件(40℃/75rh)下具有6个月的贮存期限。

22、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式的无定形固体分散体(asd)的物理稳定性。

23、本发明的一个目标是改善化合物a或其药学上可接受的盐形式的asd在其贮存期限内的动力学稳定性。

24、本发明的一个目标是增加化合物a或其药学上可接受的盐形式的固体剂型的药物载量。

25、本发明的一个目标是减少化合物a或其药学上可接受的盐形式的固体剂型中赋形剂的量。

26、本发明的一个目标是提供化合物a或其药学上可接受的盐形式的能够直接压缩成片剂的制剂。

27、本发明的一个目标是减少食物对包含在片剂中的化合物a或其药学上可接受的盐形式的生物利用度的影响。

28、本发明的一个目标是降低用化合物a或其药学上可接受的盐形式治疗的癌症患者的药丸负担。

29、本发明的一个目标是改善用化合物a或其药学上可接受的盐形式治疗的癌症患者的治疗依从性。

30、本发明的一个目标是改善用化合物a或其药学上可接受的盐形式治疗的癌症患者的治疗效率。

31、出乎意料地发现，化合物a的无定形形式及其无定形固体分散体是格外物理稳定的，具有133℃的玻璃化转变温度。化合物a形式的无定形形式属于gfa(玻璃形成能力)iii类，表明良好的物理稳定性，如稳定性dsc数据所证明(在40°/75％ rh下6次mos之后，样品在开放盘的情况下仍然是无定形的)。

32、当偏离水合物形式的熔点时，这种稳定性是不可预期的。

33、结晶形式通常比无定形形式更物理稳定。本发明的无定形形式尽管令人惊奇地在物理上更稳定，但仍可溶。

34、另外，如所要求保护的化合物a的无定形形式和结晶形式的混合物(超过90重量/重量％为无定形形式)仍可显示出可接受的溶出速率。

35、此外，当制备化合物a的无定形固体分散体时，偏见是存在与任何聚合物不相容的更大可能性，但是再次令人惊讶地，这种不相容没有发生。

36、还令人惊奇的是，当使用化合物a的结晶形式i时，在fassif介质中的溶出速率显著下降，而对于不同的无定形制备剂，溶出速率好得多，参见图20。

37、另外，本发明人设法制备具有高api/聚合物比的asd，这便于增加药物载量、减小患者的药丸负担和片剂尺寸。如本领域技术人员已知的，高的api/聚合物比容易崩坏并且较难以配制成片剂。具有高api/聚合物比的asd显示出较低的可压片性；即，其孔隙率较小且较致密，并且在压片过程中需要较高的压缩力。

技术实现思路

1、本发明涉及呈无定形形式或非结晶相的分离的1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-n-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1h-吡唑-4-羧酰胺(化合物a)或其药学上可接受的盐形式，其中化合物a的无定形形式或非结晶相相对于化合物a的任何结晶形式以大于90重量/重量％、优选至少95重量/重量％的重量百分比存在。

2、本发明涉及无定形固体分散体，该分散体包含化合物a或其药学上可接受的盐形式；和口服药学上可接受的聚合物。

3、在固体分散体中，(化合物a):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比可在5:1至1:100；2:1至1:10；2:1至1:5；1:3；1:2；1:1；2:1；3:1；5:1的范围内。

4、在无定形固体分散体中，(化合物a):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比可在5:1至1:5的范围内；优选比率为5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4和1:5。在另一个实施方案中，(化合物a):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比为1:1或1:2。在另一个实施方案中，(化合物a):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比为1:2。

5、在另一个实施方案中，(化合物a):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比在1.1:2至0.9:2的范围内。

6、在另一个实施方案中，(化合物a):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比在1.1:1至0.9:1的范围内。

7、在另一个实施方案中，(化合物a):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比在1.1:1至0.9:2的范围内。

8、在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是用于喷雾干燥的聚合物，该聚合物在20℃下溶解时具有1mpa·s至5000mpa·s、1mpa·s至500mpa·s或1mpa·s至100mpa·s的表观粘度；或者该口服药学上可接受的聚合物在有机溶剂中具有1mpa·s至5000mpa·s、1mpa·s至500mpa·s或1mpa·s至100mpa·s的表观粘度；或者该口服药学上可接受的聚合物可以是用于热熔挤出的聚合物，并且该熔融聚合物具有1mpa·s至1,000,000pa·s、100mpa·s至100,000pa·s或500mpa·s至10,000pa·s的表观粘度。

9、在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可选自包括以下的组：

10、-烷基纤维素诸如甲基纤维素；

11、-羟烷基纤维素诸如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；

12、-羟烷基烷基纤维素诸如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；

13、-羧烷基纤维素诸如羧甲基纤维素；

14、-羧烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；

15、-羧烷基烷基纤维素诸如羧甲基乙基纤维素；

16、-羧烷基纤维素酯；

17、-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)；

18、-几丁质衍生物，诸如壳聚糖；

19、-多糖，诸如淀粉、果胶(羧甲基支链淀粉钠)、环糊精或其衍生物、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；

20、-聚丙烯酸、聚丙烯酸酯及其盐；

21、-聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、其盐和酯、甲基丙烯酸酯共聚物；

22、-聚乙烯醇(pva)、pva的共聚物(例如， ir)、交聚维酮(pvp-cl)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(pvp-pva)；

23、-聚环氧烷，诸如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；

24、-分子量在1500-20000，特别是mw在4000-6000范围内的环氧乙烷的聚合物或聚乙二醇；

25、-mw范围为2500至3000000的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；

26、- collagel；或

27、-它们的任何组合；

28、-和任选的表面活性载体。

29、在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可选自包括以下的组：

30、-烷基纤维素诸如甲基纤维素；

31、-羟烷基纤维素诸如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；

32、-羟烷基烷基纤维素诸如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；

33、-羧烷基纤维素诸如羧甲基纤维素；

34、-羧烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；

35、-羧烷基烷基纤维素诸如羧甲基乙基纤维素；

36、-羧烷基纤维素酯；

37、-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)；

38、-几丁质衍生物，诸如壳聚糖；

39、-多糖，诸如淀粉、果胶(羧甲基支链淀粉钠)、环糊精或其衍生物、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；

40、-聚丙烯酸、聚丙烯酸酯及其盐；

41、-聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、其盐和酯、甲基丙烯酸酯共聚物；

42、-聚乙烯醇(pva)、pva的共聚物(例如， ir)、交聚维酮(pvp-cl)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(pvp-pva)；

43、-聚环氧烷，诸如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；

44、-mw范围为2500至3000000的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；

45、- collagel；或

46、-它们的任何组合；

47、-和任选的表面活性载体。

48、在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是hpmcas、hpmc e5、e、l、pvp va64、它们的任何组合；并且该口服药学上可接受的聚合物或它们的组合可任选地与月桂基硫酸钠(sls)混合。

49、在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是hpmcas。在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是hpmcas-lg。

50、在固体无定形分散体中，该hpmcas可以是hpmcas-lg、hpmcas-mg、hpmcas-hg、hpmcas-lf、hpmcas-mf、hpmcas-hf、hpmcas-lmp、hpmcas-mmp、hpmcas-hmp、affinisoltmhpmcas 716、affinisoltmhpmcas 912或affinisoltmhpmcas 126。

51、在无定形固体分散体中，l可以是l 100-55。

52、在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是与表面活性载体，优选sls混合的hpmc e5。

53、本发明涉及包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒。

54、包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒可具有如通过静态光散射仪器测量的约20μm至约90μm、优选约25μm至约80μm、更优选约25μm至约65μm的体积加权粒度分布dv50。

55、包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒可具有约1μm至约15μm的体积加权粒度分布的dv10；并且可具有约40μm至约200μm的体积加权粒度分布的dv90。

56、包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒还可包含药学上可接受的载体。

57、本发明涉及包含呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式的颗粒。

58、包含呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式的颗粒可具有如通过静态光散射仪器测量的约1μm至约100μm、优选约5μm至约80μm、更优选约25μm至约75μm的体积加权粒度分布dv50。

59、包含呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式的颗粒可具有约0.1μm至约15μm的体积加权粒度分布的dv10；和约3μm至约250μm的体积加权粒度分布的dv90。

60、包含呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式的颗粒还可包含药学上可接受的载体。

61、本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体；和(i)治疗有效量的呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式；(ii)治疗有效量的包含化合物a或其药学上可接受的盐形式的无定形固体分散体；和如本文所述的口服药学上可接受的聚合物；(iii)治疗有效量的包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒；或(iv)治疗有效量的如本文所述的包含呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式的颗粒。

62、如本文所述的药物组合物可以是固体口服剂型。

63、如本文所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、小袋、丸剂、锭剂、囊片、胶囊、小袋或糖锭。

64、如本文所述的药物组合物可以是片剂，其中药学上可接受的载体可包含崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂、任选的润湿剂、任选的粘合剂和任选的包衣材料。

65、如本文所述的药物组合物可以是胶囊或小袋，任选地还包含稀释剂。

66、本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

67、

68、其中聚合物x是hpmcas-lg或hpmc e5；并且

69、其中核芯片剂是任选包衣的；优选用包衣粉末pink opadry ii85f250050包衣；更优选用2％-5％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii85f250050包衣；更优选用3％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii85f250050包衣。重量/重量比是指包衣粉末pinkopadry ii 85f250050的重量含量相对于核芯片剂的重量含量。

70、本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

71、

72、其中核芯片剂是任选包衣的；优选用包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣；更优选用2％-5％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣；更优选用3％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣。重量/重量比是指包衣粉末pinkopadry ii 85f250050的重量含量相对于核芯片剂的重量含量。

73、本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

74、

75、

76、其中聚合物x是hpmcas-lg或hpmc e5；并且

77、其中核芯片剂是任选包衣的；优选用包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣；更优选用2％-5％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣；更优选用3％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣。重量/重量比是指包衣粉末pinkopadry ii 85f250050的重量含量相对于核芯片剂的重量含量。

78、本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

79、

80、其中核芯片剂是任选包衣的；优选用包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣；更优选用2％-5％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣；更优选用3％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣。重量/重量比是指包衣粉末pinkopadry ii 85f250050的重量含量相对于核芯片剂的重量含量。

81、本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

82、 包含如任何其它实施方案中所述的重量/重量比的化合物a和聚合物x的喷雾干燥粉末 微晶纤维素 交联羧甲基纤维素钠 二氧化硅，胶态无水 硬脂酸镁 硅化微晶纤维素 交联羧甲基纤维素钠 二氧化硅，胶态无水 硬脂酸镁

83、其中聚合物x是hpmcas-lg或hpmc e5；并且

84、其中核芯片剂是任选包衣的；优选用包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣；更优选用2％-5％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣；更优选用3％(重量/重量)的包衣粉末pink opadry ii 85f250050包衣。重量/重量比是指包衣粉末pinkopadry ii 85f250050的重量含量相对于核芯片剂的重量含量。

85、本发明涉及用于制备如本文所述的无定形固体分散体的方法，该方法包括以下步骤：

86、a)将化合物a或其药学上可接受的盐形式；与口服药学上可接受的聚合物共混；

87、b)在20℃-300℃范围内的温度下挤出所述共混物。

88、用于制备如本文所述的无定形固体分散体的方法还可包括制备颗粒，其中所述方法还可包括以下步骤：

89、c)研磨该挤出物，以及

90、d)任选地筛分该颗粒。

91、本发明涉及用于制备如本文所述的无定形固体分散体的方法，该方法包括以下步骤：

92、a)将化合物a或其药学上可接受的盐形式；与口服药学上可接受的聚合物和合适的溶剂共混；

93、b)喷雾干燥所述共混物。

94、在如本文所述通过喷雾干燥制备无定形固体分散体的方法中，合适的溶剂可选自：选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇的醇；选自丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的酮；选自乙酸乙酯和乙酸丙酯的酯；乙腈；二氯甲烷；甲苯；1,1,1-三氯乙烷；二甲基乙酰胺；二甲亚砜；它们的组合；甲醇和二氯甲烷60:40(重量:重量)或50:50(重量:重量)的混合物；以及丙酮和水80:20(重量:重量)的混合物。

95、本发明涉及用于制备包含呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式的颗粒的方法，所述方法包括喷雾干燥化合物a或其药学上可接受的盐形式和合适的溶剂的混合物的步骤。

96、在用于制备如上文所述的颗粒的方法中，该方法还可包括将化合物a或其药学上可接受的盐形式和合适的溶剂的混合物喷雾干燥到药学上可接受的珠子的表面上的步骤。

97、在上文所述的方法中，合适的溶剂可选自上文所定义的列表。

98、本发明涉及本文所述的方法中的任一种，该方法还包括制备片剂或胶囊；所述方法还包括将治疗有效量的从本文所述的方法中的任一种获得的材料与药学上可接受的赋形剂共混；以及将所述共混物压制成片剂或将所述共混物填充到胶囊中。

99、本发明涉及如本文所述的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体能够通过将包含化合物a或其药学上可接受的盐形式和口服药学上可接受的聚合物的混合物熔融挤出而获得。

100、本发明涉及如本文所述的颗粒中的任一种，其中所述颗粒能够通过研磨如本文所述的无定形固体分散体并任选地筛分所获得的颗粒而获得。

101、本发明涉及本文所述的无定形固体分散体中的任一种或本文所述的颗粒中的任一种，其中所述无定形固体分散体或颗粒能够通过将包含化合物a或其药学上可接受的盐形式、口服药学上可接受的聚合物和合适的溶剂的混合物喷雾干燥而获得。

102、本发明涉及呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式；或如本文所述的颗粒中的任一种，其中所述化合物a或颗粒能够通过将包含化合物a或其药学上可接受的盐形式；和合适的溶剂的混合物喷雾干燥而获得。

103、对于如上文所述能够通过喷雾干燥而获得的化合物a或颗粒，可将混合物喷雾干燥到药学上可接受的珠子的表面上。

104、本发明涉及呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式；如本文所述的无定形固体分散体中的任一种；包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒中的任一种；或包含呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式的颗粒中的任一种；用于治疗有需要的受试者的疾病、综合征、疾患或病症，其中所述疾病、综合征、疾患或病症受malt1抑制影响。

105、本发明涉及治疗疾病、综合征、疾患或病症的方法，其中所述疾病、综合征、疾患或病症受malt1抑制影响，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的：(i)呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式；(ii)如本文所述的无定形固体分散体中的任一种；(iii)包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒中的任一种；或(iv)包含呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式的颗粒中的任一种。

106、本发明涉及(i)呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式；(ii)如本文所述的无定形固体分散体中的任一种；(iii)包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒中的任一种；或(iv)包含呈无定形形式或非结晶相的化合物a或其药学上可接受的盐形式的颗粒中的任一种；在制造用于治疗受malt1抑制影响的疾病、综合征、疾患或病症的药物中的用途。

107、以引用方式并入

108、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以引用方式并入本文，其引用程度如同明确且独立地指明每个单独的出版物、专利或专利申请是以引用方式并入的。