本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种acc抑制剂药物关键中间体的制备方法，涉及化学合成领域。
背景技术：
乙酰辅酶a羧化酶（简称acc）通过催化乙酰辅酶a与丙二酰辅酶a的缩合，还原，脱水再还原的一系列反应而逐步合成各种饱和脂肪酸。acc抑制剂是能够抑制acc的活性，从而阻断脂肪酸合成过程的物质。因此，该类物质常用于治疗人类肥胖、血脂异常和高脂质血症等疾病。
专利us2015203510a1保护了一种噻吩并嘧啶衍生物的acc抑制剂，该物质在预防和治疗人类的代谢综合症方面具有疗效，此外对植物、寄生虫及细菌中的acc酶也有抑制作用。
其中化合物ⅰ被认为是该物质合成过程中的关键中间体，专利us2015203510a1中公开的合成化合物ⅰ的方法是使用以下起始原料和路线，经过gewald氨基噻吩反应、酰胺合成、闭环、碱解、脱羧、溴代等反应得到目标化合物ⅰ；该反应路线长，总收率低仅为8.3%，并且还使用到醋酸银等贵金属原料，合成成本也高。
技术实现要素：
针对以上问题，本发明提供了一种acc抑制剂中间体的新合成方法，经过gewald氨基噻吩反应、酰胺合成、闭环、溴代等反应得到目标化合物ⅰ。在起始原料的选择上用丙酮代替原始原料乙酰乙酸乙酯，可以有效避免在噻吩环上引入甲酸乙酯取代基，从而不需要甲酸乙酯基的碱解步骤，同时也就不需要下一步的脱羧基反应，该工艺反应流程缩短，路线稳定安全，目标产物的收率明显提高，收率达到13%以上，原料采用丙酮，价格便宜。
本发明的合成路线如下：
1）以氰基乙酸乙酯、丙酮和硫磺为原料反应得到中间体式（ii）化合物；
2）将步骤1）中制得的中间体式（ii）化合物溶于有机溶剂中形成溶液，向该溶液中加入三光气，滴加三乙胺在-5~5℃反应后再加入原料2-甲基-2-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐，发生酰胺化反应，得到中间体式（ⅲ）化合物；
3）将步骤2）中制得的中间体式（ⅲ）化合物溶于有机溶剂中成溶液，向该溶液中加入氢化钠，发生闭环反应，得到中间体式（ⅳ）化合物；
4）将步骤3）中制得的中间体式（ⅳ）化合物溶于有机溶剂中成溶液，向该溶液中加入醋酸钠，滴加溴素，发生溴化反应，得到产物中间体式（ⅰ）化合物；
步骤1）中，所述的氰基乙酸乙酯、丙酮和硫磺的投料摩尔比为0.8~1.2：1：1，反应温度为50~70℃，催化剂和溶剂存在的条件下进行；所述的催化剂为吗啉或乙二胺；所述的溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇。
步骤2）中，所述的2-甲基-2-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐、中间体（ii）、三光气与三乙胺的投料摩尔比为1：1：1：3~5；所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿。
步骤3）中，所述的氢化钠与中间体（ⅲ）的投料摩尔比为2~4:1，体系回流反应；所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃。
步骤4）中，所述的醋酸钠、溴素与中间体（ⅳ）的投料摩尔比为1~3：1：1，反应温度为20~25℃，溶剂中反应；所述的有机溶剂为乙酸。
具体实施方式
实施例1
步骤一：
向2l四口反应瓶中加入丙酮（200g，3.444mol，1eq），氰基乙酸乙酯（389.5g，3.444mol，1eq），硫（110.4g，3.444mol，1eq），无水乙醇400ml，搅拌，升温至内温30℃，控温30~40℃滴加吗啉（300g，3.444mol，1eq），滴加完毕，升温至60℃，保温反应5h，tlc检测（ea:pe=1:3），至原料反应完全，停止反应，降温到30℃左右，将反应液倒入2l水中，有固体析出，搅拌15min，过滤，滤饼用200ml50%乙醇水溶液淋洗，50℃鼓风干燥4h，得到黄色固体ⅱ：454.2g，收率：71.2%；将黄色固体ⅱ进行核磁检测，1h-nmr（500mhz，cdcl3）：δ7.25（s，2h），6.53（s，1h），4.14-4.19（q，2h），2.12（s，3h），1.28-1.25（t，3h）。
步骤二：
取干洁的2l四口反应瓶，加干燥管，通氮气保护，向反应瓶中加入ⅱ（100g，0.540mol，1eq），二氯甲烷1l，搅拌，降内温至0℃，加入三光气（160.2g，0.540mol，1eq），搅拌下滴加三乙胺（191.2g，1.890mol，3.5eq），控内温-5~0℃，滴加完毕，保温0℃搅拌反应3h；向瓶中加入2-甲基-2-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐（105.7g，0.540mol，1eq），加料完毕，自然升温至室温，搅拌过夜，tlc检测（ea:pe=1:3），至原料反应完全，向体系中加入500ml水，搅拌10min，静置分层，分取有机相，水相用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，加入80g无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液35℃减压浓缩至干，得粗品，粗品用500ml乙酸乙酯和石油醚（1:10）打浆，过滤，40℃鼓风干燥4h，得淡黄色固体ⅲ：148.8g，收率：74.4%；将黄色固体ⅲ进行核磁检测，1h-nmr（500mhz，cdcl3）：δ11.22（s，1h），6.55（s，1h），5.93（s，1h），4.15-4.20（q，2h），2.14（s，3h），1.58（s，6h），1.35（s，9h），1.27-1.24（t，3h）。
步骤三：
取干洁的2l四口反应瓶，加干燥管，通氮气保护，向瓶中加入ⅲ（100g，0.270mol，1eq），1,4-二氧六环1000ml，搅拌，控内温10℃，慢慢加入氢化钠（12.96g，0.540mol，2eq），加毕，搅拌10min，升温至回流，反应过夜，tlc检测（ea:pe=1:4），至原料反应完全，降温到30℃左右，向体系中滴加500ml饱和氯化铵水溶液，滴毕，反应液用3*500ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，得粗品，粗品用200ml乙酸乙酯和石油醚（1:10）打浆，过滤，40℃鼓风干燥4h，得到类白色固体ⅳ：30.5g，收率：34.8%；将白色固体ⅳ进行核磁检测，1h-nmr（500mhz，cdcl3）：δ6.66（s，1h），5.96（s，1h），2.16（s，3h），1.57（s，6h），1.34（s，9h）。
步骤四：
向1l四口反应瓶中加入ⅳ（30g，0.092mol，1eq），醋酸钠（16.65g，0.203mol，2.2eq），醋酸600ml，开启搅拌，控温20~25℃，滴加溴素（16.3g，0.102mol，1.1eq），滴毕，保温20~25℃反应1h，tlc检测（ea:pe=1:2），至原料反应完全，将反应液60~70℃减压浓缩至干，加入1l水打浆30min，过滤，50℃鼓风干燥8h，得类白色固体ⅰ：28.3g，收率：75.8%；将白色固体ⅰ进行核磁检测，1h-nmr（500mhz，cdcl3）：5.95（s，1h），2.15（s，3h），1.56（s，6h），1.33（s，9h）。