本发明涉及一种用于药物制剂的制备方法，具体为一种用于治疗银屑病的软膏的制备方法。
背景技术：
：目前，在银屑病患者中，90%采用外用药物治疗、20%采用光疗、5%进行系统治疗、0.7%使用生物制剂治疗；外用药物主要用于治疗轻度-中度银屑病患者，也可以与其他疗法联合使用用于病情严重者的治疗；治疗银屑病外用药物主要有维生素d类衍生物、维a酸类、蒽林、角质脱剥剂等；糖皮质激素类、维a酸类和角质脱剥剂，由于不良反应较多或毒性较大，均不适合患者长期使用，并且治标不治本，停药易复发；对于蒽林，由于其局部刺激作用和容易染色，不易被患者接受；而维生素d类衍生物由于其疗效确切，且不良反应低等特点，成为了可以长期安全使用的治疗轻度-中度银屑病的一线外用药物。作为维生素d类衍生物的卡泊三醇，是银屑病的一线外用药，能抑制角质形成细胞增生和诱导其分化；卡泊三醇活性较高，在制剂中含量通常非常低，占制剂的0.004~0.006%之间，在制备过程中通常不易混匀；此外，卡泊三醇本身，具有光不稳定性和极易氧化的特点；因此，若要保证微量活性物质在基质中的均匀性，且保证其在制剂过程中的稳定性及在保存过程中的长期稳定性，使得卡泊三醇半固体制剂的制备工艺，在操作应用上极其困难。为解决以上问题，常用的方法有等量递加法：即将活性成分研细后，加入等量的基质中混匀，再加入与混合物等量的基质混匀，重复如此操作至全部组分混合完毕，且整个混匀过程需要真空或通氮气；该方法的弊端为：当活性成分含量在制剂总重量的0.004~0.006%之间时，制剂中活性成分和基质含量差别悬殊，使得重复加入基质的次数多达近千次，生产上造成操作步骤多、生产时间长、生产过程控制复杂、设备和人力成本成倍增加等缺点；并且，生产步骤多、生产时间长，还导致活性成分的下降和杂质的产生；对于药品来说，活性成分的下降会影响药物的有效性；杂质的产生，会影响药物的安全性。专利cn200480013008.6公开了一种制备包含微量活性成分的制剂的方法，步骤如下：1）在涂有凡士林（基质）的容器中称量活性成分；2）用另外的凡士林（基质）包封活性成分；3）将装有活性成分和凡士林（基质）的容器引入到混合器中；4）在混合器中分散活性成分；该专利技术方案解决了等量递加法中步骤多的缺点，同时，步骤3）中将包封了活性成分的容器直接引入混合器，可以保护活性成分避免发生光反应或氧化反应；但该方案存在两个缺点：①对混合设备（见专利cn200480013008.6的附图1~9）要求非常高，制备过程中不仅需不锈钢圆锥平截头体，还需密封罩等复杂设备；在步骤1）中的称量容器结构复杂，容器末端有格栅，容器上下配密封硬塞和多孔塞用于不同操作步骤的转换，同时需配备连锁扣以便同步骤3）中用到的混合器结合；同时，步骤3）和步骤4）用到的混合器需配备一定高度的杆和锁扣以便带动包封有活性成分的称量容器旋转；混合设备的结构复杂，需要专门定制生产设备，大大提高了生产成本和运行成本；②混匀时间较长；该方案的混匀时间尽管较等量递加法有缩短，但仍需将微量的活性物质分散至大量的基质中直至均匀，该专利说明书披露的优选实施方案中均化温度为70~90℃，混匀时间高达3.5h至4.5h之间，对光、热均不稳定的维生素d衍生物来说，70~90℃下混合3.5~4.5h，会存在活性物质分解和杂质出现的风险。虽然，目前有一些专利用于解决：微量活性物质同大量基质混合时，难以混合均匀的问题；但是，这些解决均匀性的方法，或操作步骤复杂，生产过程控制繁琐，混合设备结构配置较高，需要定制专用生产设备，且混合时间过长；或基质混合次数极其繁多，存在活性物质在混合过程中和制剂保存过程中不稳定，影响药物有效性和安全性的问题。技术实现要素：本发明人通过深入的研究，开发出了解决上述问题的技术方案。本发明的发明人经研究发现，在特定范围的光照强度、空气密度、混合温度为60~90℃和微量活性物质首次的搅拌速率为800~10000rpm的条件下，通过控制混合过程中凡士林的首次添加量在处方量的2~40%之间，两次添加凡士林，从而制备用于治疗银屑病的卡泊三醇半固体制剂；本发明所述的制备方法，简化了繁琐的操作步骤，降低了制备过程对设备的要求，降低了生产成本；在保证了药物活性物质卡泊三醇的分布均匀性和稳定性的同时，缩短了匀化时间。本发明提供了一种用于治疗银屑病的软膏的制备方法，所述方法包括以下步骤：1）将软膏总重量的40~60ppm的卡泊三醇、治疗有效量的皮质类固醇和处方量5~40%的凡士林进行搅拌混合，混合温度为60~90℃，搅拌速率为800~10000rpm，搅拌时间为不少于1min；2）称取处方量60~95%的凡士林，在其中加入软膏总重量的1~10%的轻质液状石蜡，在60~90℃、光照强度不超过100lux和氮氧摩尔比不小于3.7的气体环境下，20~100rpm搅拌，搅拌时间不少于10min；3）将步骤2）得到的混合物加入步骤1）制备的混合物中，在60~90℃、光照强度不超过100lux和氮氧摩尔比不小于3.7的气体环境下，20~100rpm搅拌，搅拌时间不少于10min，得到混合均匀的软膏。进一步地，所述的制备方法步骤1）在光照强度不超过60lux的环境下进行；优选为，所述的制备方法步骤1）是在空气密度不超过1.29kg/m3的气体环境和光照强度不超过60lux的环境下进行；更优选为，所述的制备方法步骤1）在光照强度不超过60lux、且通氮氧摩尔比不小于20的气体环境中进行。进一步地，所述的皮质类固醇选自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羟米松中的一种或几种。进一步地，在所有所述搅拌过程添加（或已添加、或不添加）可用于外用药的组分。进一步地，所述的可用于外用药的组分，包括抗氧化剂。进一步地，所述的抗氧化剂选自维生素e醇（酯）、茶多酚、芝麻酚、维生素a、维生素c、维生素e、维生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷维素、棉酚、角鳖烯、李果多酚、甜叶菊糖苷、番茄红素、橄榄酚、β-胡萝卜素、黄酮类化合物、竹叶黄酮、虾青素、茶色素、蒜素、芝麻素或类胡萝卜素中的一种或多种。进一步地，所述抗氧化剂含量为不少于0.0005%。进一步地，所述的皮质类固醇含量为软膏总重量的0.0005~1%。本发明所提供的用于治疗银屑病的软膏的制备方法，具有以下优点：1）操作步骤简单，工业生产具有易控性；2）采用简单通用的搅拌设备，降低生产成本；3）在保证药物活性物质的混合均匀性的同时，缩短了制备时间，降低了药物活性物质降解的风险。具体实施方式本文所公开的“范围”以下限和上限的形式；可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限；给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的；选定的下限和上限限定了特别范围的边界；所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围；例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的；此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。在本发明中，除非有其他说明，组合物的各组分的含量范围以及其优选范围之间可以相互组合形成新的技术方案。在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数（%）都指重量百分数。在本发明中，除非有其他说明，所有组合物中各组分的百分数之和为100%。在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数；例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数；例如整数数值范围“1-n”表示1、2……n，其中n是整数。如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。如果没有特别指出，本发明所述的百分数（包括重量百分数）的基准都是所述组合物的总重量。在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，但是优选是顺序进行的；例如，所述方法包括步骤（a）和（b），表示所述方法可包括顺序进行的步骤（a）和（b），也可以包括顺序进行的步骤（b）和（a）；例如，所述提到所述方法还可包括步骤（c），表示步骤（c）可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤（a）、（b）和（c），也可包括步骤（a）、（c）和（b），也可以包括步骤（c）、（a）和（b）等。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“包括”表示开放式，也可以是封闭式；例如，所述“包括”可以表示还可以包含没有列出的其他元件，也可以仅包括列出的元件。在本发明中，如果没有特别的说明，本文实施例中的具体数值以及具体物质可与本文描述部分的其他特征结合；例如，若说明书提到反应的温度为10-100℃，而实施例提到的反应温度为20℃，那么可以认为本文已经具体公开了10-20℃的范围，或者20-100℃的范围，且该范围可以描述部分的其他特征结合起来形成新的技术方案。本发明提供了一种用于治疗银屑病的软膏制备方法，所述方法包括以下步骤：1）将软膏总重量的40~60ppm的卡泊三醇、治疗有效量的皮质类固醇和处方量5~40%的凡士林进行搅拌混合，混合温度为60~90℃，搅拌速率为800~10000rpm，搅拌时间为不少于1min；2）称取处方量60~95%凡士林，在其中加入软膏总重量的1~10%的轻质液状石蜡，在60~90℃、20~100rpm搅拌，搅拌时间不少于10min；3）将步骤2）得到的混合物加入步骤1）制备的混合物中，在60~90℃、光照强度不超过100lux和氮氧摩尔比不小于3.7的气体环境下，20~100rpm搅拌，搅拌时间不少于10min，得到混合均匀的软膏。在优选实施例中，所述的制备方法步骤1）在光照强度不超过60lux的环境下进行；优选为，所述的制备方法步骤1）是在空气密度不超过1.29kg/m3的气体环境和光照强度不超过60lux的环境下进行；更优选为，所述的制备方法步骤1）在光照强度不超过60lux、且通氮氧摩尔比不小于20的气体环境中进行。在优选实施例中，所述的皮质类固醇选自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羟米松中的一种或几种。在优选实施例中，在所有所述搅拌过程添加（或已添加、或不添加）可用于外用药的组分。在优选实施例中，所述的可用于外用药的组分，包括抗氧化剂。在优选实施例中，所述的抗氧化剂选自维生素e醇（酯）、茶多酚、芝麻酚、维生素a、维生素c、维生素e、维生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷维素、棉酚、角鳖烯、李果多酚、甜叶菊糖苷、番茄红素、橄榄酚、β-胡萝卜素、黄酮类化合物、竹叶黄酮、虾青素、茶色素、蒜素、芝麻素或类胡萝卜素中的一种或多种。在优选实施例中，所述抗氧化剂含量为不少于0.0005%。在优选实施例中，所述的皮质类固醇含量为软膏总重量的0.0005~1%。如无具体说明，本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，可采用本领域中的常规方法，例如参考《中华人民共和国药典》（中国医药科技出版社，2015年版）或按照供应商所建议的条件。如无具体说明，本发明的各种原料或设备等，均为常见的，可通过市售得到；或根据本领域的常规方法制备得到。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。实施例1制备40ppm的卡泊三醇复方软膏的方法，按照如下步骤进行：1)在60℃、光照强度为1lux和氮氧摩尔比为100的气体保护条件下，将软膏总重量（3kg，下同）的0.004%的卡泊三醇、软膏总重量的0.0005%的倍他米松混合，接着加入凡士林处方量的5%，6000rpm搅拌混合10min；2)称取凡士林处方量的95%，在其中加入软膏总重量的2%的轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0005%的维生素e醇（cas号：10191-41-0），在60℃、100rpm条件下搅拌混合10min；3)将步骤1）制备的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在60℃、光照强度为1lux和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下，100rpm搅拌30min，得到混合均匀的卡泊三醇复方软膏；4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用hplc方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）在95~105%之间，rsd=2.7%（符合fda对含量均匀性rsd＜4.2%的要求）。实施例2制备60ppm的卡泊三醇复方软膏的方法，按照如下步骤进行：1)在90℃、光照强度为10lux和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下，将软膏总重量（5kg，下同）的0.006%的卡泊三醇和软膏总重量的1%的氯倍他索混合，接着加入凡士林处方量的8%，1000rpm搅拌混合3min；2)称取凡士林处方量的92%，在其中加入软膏总重量20%的轻质液状石蜡和软膏总重量的0.002%维生素e醇（cas号：10191-41-0），在90℃、100rpm搅拌20min；3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在90℃、光照强度为10lux和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下，20rpm搅拌20min，得到混合均匀的卡泊三醇复方软膏；4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用hplc方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）在95~105%之间，rsd=3.0%（符合fda对含量均匀性rsd＜4.2%的要求）。实施例3制备50ppm的卡泊三醇复方软膏的方法，按照如下步骤进行：1)在75℃、光照强度为0.1lux和氮氧摩尔比为20的气体保护的条件下，将软膏总重量（4.5kg，下同）的0.005%的卡泊三醇、软膏总重量的0.05%的倍他米松和软膏总重量的0.002%维生素e醇（cas号：10191-41-0）混合，接着加入凡士林处方量的12%，2000rpm搅拌混合5min；2)称取凡士林处方量的88%，在其中加入软膏总重量的3%轻质液状石蜡，在75℃、20rpm搅拌40min；3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在75℃、光照强度为0.1lux和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下，40rpm搅拌20min，得到混合均匀的卡泊三醇复方软膏；4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用hplc方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）95~105%之间，rsd=2.8%（符合fda对含量均匀性rsd＜4.2%的要求）。实施例4制备55ppm的卡泊三醇复方软膏的方法，按照如下步骤进行：1)在85℃、光照强度为30lux和空气密度为0.29kg/m3条件下，在软膏总重量（5.5kg，下同）的0.0055%的卡泊三醇和软膏总重量的0.03%的氯倍他索混合物中加入凡士林处方量的40%，10000rpm混合1min；2)称取凡士林处方量的60%，在其中加入软膏总重量的6%轻质液状石蜡、和软膏总重量的0.0009%维生素e醇（cas号：10191-41-0），在85℃、30rpm搅拌60min；3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃、光照强度为30lux和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下，30rpm搅拌30min，得到混合均匀的卡泊三醇复方软膏；4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用hplc方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇（占标示量）在95~105%之间，rsd=2.3%（符合fda对含量均匀性rsd＜4.2%的要求）。实施例5制备42ppm的卡泊三醇复方软膏的方法，按照如下步骤进行：1)在65℃、光照强度为0.1lux和氮氧摩尔比为200的气体保护的条件下，在软膏总重量（6kg，下同）的0.0042%的卡泊三醇、软膏总重量的0.04%的倍他米松和软膏总重量的0.0015%维生素e醇（cas号：10191-41-0）中加入凡士林处方量的30%，5000rpm搅拌混合4min；2)称取凡士林处方量的70%，在其中加入软膏总重量的5%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0015%维生素e醇（cas号：10191-41-0），在85℃、50rpm搅拌10min；3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃、光照强度为0.1lux和氮氧摩尔比为120的气体保护的条件下，50rpm搅拌20min，得到混合均匀的用于治疗银屑病的软膏；4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用hplc方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）在95~105%之间，rsd=2.9%（符合fda对含量均匀性rsd＜4.2%的要求）。实施例6制备53ppm的卡泊三醇复方软膏的方法，按照如下步骤进行：1)在70℃、光照强度为60lux和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下，在软膏总重量（5kg，下同）的0.0053%的卡泊三醇和软膏总重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林处方量的20%，800rpm搅拌混合20min；2)称取凡士林处方量的80%，在其中加入软膏总重量的16%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0007%维生素e醇（cas号：10191-41-0），在85℃、35rpm搅拌60min；3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃、光照强度为60lux和氮氧摩尔比为3.7的气体保护的条件下，35rpm搅拌20min，得到混合均匀的用于治疗银屑病的软膏；4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用hplc方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）在95~105%之间，rsd=3.1%（符合fda对含量均匀性rsd＜4.2%的要求）。实施例7制备49ppm的卡泊三醇复方软膏的方法，按照如下步骤进行：1)在85℃、光照强度为0.1lux和空气密度为1.29kg/m3的气体环境条件下，在软膏总重量（4kg，下同）的0.0049%的卡泊三醇和软膏总重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林处方量的16%，3000rpm搅拌混合10min；2)称取凡士林处方量的84%，在其中加入软膏总重量的1%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0007%维生素e醇（cas号：10191-41-0），在85℃、60rpm搅拌40min；3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃、光照强度为0.1lux和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下，60rpm搅拌30min，得到混合均匀的卡泊三醇复方软膏；4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用hplc方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）在95~105%之间，rsd=2.6%（符合fda对含量均匀性rsd＜4.2%的要求）。实施例8：本发明和最接近现有技术的对比将本发明的实施例1~7和最接近的现有技术cn200480013008.6制备样品比较，结果如下：指标本发明实施例1~7cn200480013008.6搅拌设备设备要求低，常见搅拌设备需平截头圆锥型容器、密封罩等复杂设备，需单独加工定制均化时间不超过95min210~240min石蜡用量2~8%40~50%工艺流程工艺流程简化：见实施例1~7中任一实施例步骤繁琐：见专利cn200480013008.6说明书第5页1~8段实施例9制备56ppm的卡泊三醇的软膏的方法，按照如下步骤进行：1）在85℃、光照强度为10lux和氮氧摩尔比为50的气体保护条件下，将软膏总重量（5kg，下同）的0.0056%的卡泊三醇、软膏总重量的0.02%的皮质类固醇混合物、软膏总重量的0.0007%维生素e醇（cas号：10191-41-0）和凡士林处方量的16%进行搅拌混合，搅拌速率为10000rpm；2）搅拌1min后，取混合物质在400倍视场下用光学显微镜镜检，如无结晶出现，停止搅拌；如有结晶物质存在，继续搅拌；搅拌时间不超过10min；3）称取凡士林处方量的84%，在其中加入软膏总重量的8%的轻质液状石蜡和0.002%处方量的生育酚，在85℃、40rpm搅拌30min；4）将步骤3）得到的混合物加入步骤1）制备的混合物中，在60℃、光照强度为10lux和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下，50rpm搅拌30min，得到混合均匀的软膏；5）在步骤4）的混合器的6个不同部位，取混合物用hplc方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）在95~105%之间，rsd=2.2%（符合fda对含量均匀性rsd＜4.2%的要求）。实施例10制备56ppm的卡泊三醇复方软膏的方法，按照如下步骤进行：1）在70℃、光照强度为60lux和空气密度为0.1kg/m3的气体环境下，在软膏总重量（4kg，下同）的0.0056%的卡泊三醇和软膏总重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林处方量的20%，3000rpm搅拌混合3min，取样在400倍视场下用光学显微镜镜检，镜检无结晶后停止搅拌；2）称取凡士林处方量的80%，在其中加入软膏总重量的9%轻质液状石蜡，在85℃、50rpm搅拌30min；3）将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃、光照强度为60lux和空气密度为0.1kg/m3的气体环境下，50rpm搅拌30min，得到混合均匀的用于治疗银屑病的软膏；4）在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用hplc方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）在95~105%之间，rsd=4.0%（符合fda对含量均匀性rsd＜4.2%的要求）。实验结果表明，本发明提供的制备方法，设备要求简化，操作步骤简化，凡士林添加次数大幅减少,匀化时间短，原料消耗少，提高了药物产品的经济效益。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样；此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12