血液和毒素过滤器装置和其用途的制作方法

血液和毒素过滤器装置和其用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年4月07日提交的美国临时申请号63/0006,191的权益，所述美国临时申请的全部公开内容通过引用整体并入本技术。
技术领域
3.本发明涉及用于从血液或血液制品中过滤微粒(如金属纳米颗粒和血栓或微血栓)以及吸附其它不期望的颗粒或分子的装置和方法。


背景技术：

4.本发明旨在满足以下需要：从血液或血液制品去除微粒(如金属纳米颗粒和血栓或微血栓)以及吸附其它不想要的颗粒或分子，以及吸附内源性产生的炎性介质(如激肽、细胞因子和与手术创伤和感染相关联的补体)。在一些情况下，所述需要是由手术或其它侵入性程序引起的，但也可能具有细菌或病毒来源。涉及人体血液与不溶性微粒材料之间相互作用的治疗对已经受损的患者的健康造成危害。
5.在其它情况下，如covid-19流行病，观察结果之一是，由于各种炎性介质(包括激活的补体)对内皮的损伤，患者可能出现高凝状态，并且患有弥漫性血管内血栓形成。内皮表面受损，并且由于各种相互作用，包括如血管性血友病因子(von willenbrand's factor)等凝血因子，这些小血管将趋向于凝块。循环的微血栓也可能是问题。当这些微血栓聚积在肺中时，所述微血栓可能导致持续的肺损伤。当这些微血栓出现在其它地方时，所述微血栓可能导致组织缺血。
6.本领域需要改进对此类病状的治疗以及高效去除金属纳米颗粒、炎性介质和血栓或微血栓。


技术实现要素：

7.在一些方面，本发明涉及从血液或血液制品中过滤微粒(如金属纳米颗粒和血栓或微血栓)以及吸附其它不期望的颗粒或分子的方法，所述方法包括：用包括交联聚合物有机吸附剂的过滤元件过滤含有所述金属纳米颗粒和血栓或微血栓的所述血液或血液制品；以及将存在于所述血液或血液制品中的不期望的颗粒或分子吸附到所述交联聚合物有机吸附剂中。
8.在一些实施方式中，所述吸附剂包括交联聚合物材料，所述交联聚合物材料衍生自交联剂与以下可聚合单体中的一者或多者的反应：二乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六酯、丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。
9.一些固体形式包括直径范围为约0.1微米至约200微米的颗粒；并且所述固体形式的特征在于所具有的孔结构的在至范围内的孔径的总体积大于0.5cc/g至
3.0cc/g干燥聚合物；其中所述交联聚合物材料的直径在至之间的孔体积与直径在至之间的孔体积的比率小于7:1，并且其中所述交联聚合物材料的直径在至之间的孔体积与直径在至之间的孔体积的比率小于2:1。
10.不期望的分子可以包括以下一者或多者：生物活性分子(bam)、生物应答调节剂(brm)、溶血产物、膜或细胞降解产物、毒素、药物、抗体、朊病毒和存在于所储存的血液和血液制品中的类似分子。
11.一些不期望的颗粒或分子可以是金属纳米颗粒和血栓或微血栓。其它不期望的颗粒或分子可以是在手术或侵入性程序期间释放的组织或脂肪性物质。
12.在一些实施方式中，不期望的颗粒或分子可以是细胞碎片、微泡、大分子、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样化栓子(atheroemboli)、外科手术碎片、血小板团块、大蛋白聚集体(如纤维蛋白或血管性血友病因子)、大血栓(macrothrombi)、血栓等。
13.某些生物活性分子可以包括炎性介质、刺激物或其任何组合。炎性介质和刺激物可以包括细胞因子、一氧化氮、血栓素、白三烯、血小板激活因子、前列腺素、糖蛋白、激肽、激肽原、补体因子、细胞粘附分子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、环前列腺素、β内啡肽、心肌抑制因子、大麻素、2-花生四烯酰甘油、四氢生物蝶呤、血清素、组胺、缓激肽、可溶性cd40配体、生物活性脂质、氧化脂质、血红蛋白、红细胞微粒、膜或细胞组分、生长因子、糖蛋白、朊病毒、毒素、内毒素、药物、血管活性物质、外源抗原、微泡、抗体或其任何组合。在其它实施方式中，所述不期望的分子包括抗体。
14.在一些实施方式中，所述吸附剂离体起作用。在其它实施方式中，所述方法是体外治疗的一部分。
15.本发明的一些方面涉及血液净化装置，所述血液净化装置包括：(a)装置，所述装置用于接触包括金属纳米颗粒的所述血液或血液制品；以及(b)过滤装置，所述过滤装置用于从所述血液中去除金属纳米颗粒，所述过滤装置包括吸附剂，所述吸附剂主要包括多种固体形式，所述多种固体形式包括直径范围为约0.1微米至约200微米的颗粒；所述吸附剂包括交联聚合物；所述吸附剂能够吸附非金属的不期望的分子。吸附剂可以是任何有用的吸附剂，包括本技术所公开的那些吸附剂。
16.本发明的一些方面涉及血液净化装置，所述血液净化装置包括：(a)装置，所述装置用于接触具有血栓或微血栓的所述血液；以及(b)过滤装置，所述过滤装置用于从所述血液中去除血栓或微血栓，所述过滤装置包括吸附剂，所述吸附剂主要包括多种固体形式，所述多种固体形式包括直径范围为约0.1微米至约200微米的颗粒；所述吸附剂包括交联聚合物。吸附剂可以是任何有用的吸附剂，包括本技术所公开的那些吸附剂。
17.所述血液净化可以进一步包括磁性收集组件，所述磁性收集组件用于从所述血液中去除所述金属纳米颗粒的一部分，所述磁性收集组件安置于所述血液净化装置内，从而在血液与所述过滤装置接触之前使所述血液首先与所述磁性收集组件接触。所述金属纳米颗粒可以包括能够与细菌结合的涂层。
18.在某些实施方式中，所述过滤装置包括含有所述吸附剂的套筒。
附图说明
19.图1描绘了根据本发明的循环系统。
具体实施方式
20.一些聚合物包括直径范围为0.1微米至200微米的颗粒。某些聚合物以粉末、珠粒或其它规则或不规则形状的微粒的形式存在。一些聚合物的孔结构使得在至的范围内的孔径总孔体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物。在一些实施方式中，聚合物具有孔结构，使得在至范围内的孔径的总体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中聚合物的(孔直径)为至的孔体积与(孔直径)为至的孔体积的比率小于200:1，并且聚合物(孔直径)为至的孔体积与(孔直径)为至的孔体积的比率大于20:1。
21.在一些实施方式中，聚合物是一种经涂覆的聚合物，其包括至少一种交联剂和至少一种分散剂。分散剂可以选自如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(丙烯酸羟丙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(乙烯醇)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸)的盐和聚(丙烯酸)的盐和其混合物；交联剂选自由以下组成的组：二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇、四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺和其混合物；并且聚合物与涂层的形成同时发展，其中分散剂与聚合物的表面化学结合。
22.一些优选聚合物包括一种或多种单体中的残基，所述单体选自二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六酯、丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺和其混合物。
23.一些合适的聚合物包括离子交换聚合物。在一些实施方式中，聚合物是纤维素聚合物。在一些实施方式中，聚合物可以是衍生化的。一些聚合物可以用抗体或配体修饰。此类聚合物可以是多孔的或固体的。
24.某些优选聚合物是多孔高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物。在一些实施方式中，
多孔高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物是大孔或介孔苯乙烯-二乙烯基苯乙烯-乙基苯乙烯共聚物，其经受部分氯甲基化以使氯含量高达7％分子量。在某些实施方式中，多孔高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物是超交联聚苯乙烯，所述超交联聚苯乙烯由交联苯乙烯共聚物通过大量氯甲基化以及随后在溶胀状态下用弗里德尔-克拉夫茨催化剂(friedel-crafts catalyst)处理的后交联而产生。在其它实施方式中，多孔高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物是超交联聚苯乙烯，所述超交联聚苯乙烯由交联苯乙烯共聚物在溶胀状态下用双官能交联剂进行广泛地额外后交联而产生，所述双官能交联剂选自包括以下的组：一氯二甲基醚和二氯对亚二甲苯基。
25.在本发明的另一方面，聚合物是亲水性自润湿聚合物，所述亲水性自润湿聚合物可以作为干粉或干燥微粒施用，所述干粉或干燥微粒含有亲水性官能团，如氯、胺、羟基、磺酸盐和羧基。
26.某些聚合物可以被热解。
27.在一些实施方式中，用作吸附剂的聚合物材料基本上不能被人和动物代谢。某些聚合物可以是不规则或规则形状的微粒，如粉末、珠粒或直径范围为0.1微米至200微米的其它形式。
28.本发明中使用的聚合物优选地具有生物相容性和血液相容性外表面涂层，但不是绝对必要的，尤其是在某些情况下，如口服或直肠施用。这些涂层中的某些涂层通过自由基接枝与聚合物颗粒(例如，珠粒)共价结合。自由基接枝可以例如在单体液滴转化为聚合物珠粒期间发生。当液滴中的单体聚合并转化为聚合物时，涂覆单体液滴并使所述单体液滴稳定的分散剂与液滴表面共价结合。如果悬浮聚合中使用的分散剂不是赋予生物相容性或血液相容性的分散剂，则可以将生物相容性和血液相容性外表面涂层共价接枝到预成型聚合物珠粒上。通过在存在赋予表面涂层生物相容性或血液相容性的聚合物的单体或低分子量低聚物的情况下激活自由基引发剂，将生物相容性和血液相容性涂层接枝到预成型聚合物珠粒上。
[0029]“生物相容性”意指聚合物能够与活组织或生物体接触，而在聚合物与组织或生物体的接触期间未造成伤害。在一些实施方式中，旨在使生物体的肠道和消化道耐受聚合物。本发明的聚合物优选地是无毒的。
[0030]
在一些实施方式中，聚合物具有优先孔结构，从而在至范围内的孔径的总体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中聚合物的(孔直径)为至之间的孔体积与(孔直径)为至之间的孔体积的比率小于200:1；并且聚合物的直径在至之间的孔体积与直径在至之间的孔体积的比率大于20:1。所述比率可以根据孔表面积(如聚合物的至的孔表面积与到孔表面积的比率)可替代地指定；并且因此是指定相同孔结构的替代性方法。
[0031]
在某些实施方式中，所述吸附剂的所具有的孔结构的在至范围内的孔径的总体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中所述交联聚合物材料的直径在至之间的孔体积与直径在至之间的孔体积的比率小于7:1，并且其中所述交联聚合物材料的直径在至之间的孔体积与直径在至
之间的孔体积的比率小于2:1。
[0032]
在一些实施方式中，所述吸附剂具有以下：
[0033]
(a)孔结构，其中直径在与之间的孔的至少1/3孔体积是直径在与之间的孔的孔体积；或
[0034]
(b)孔结构，其中直径在与之间的孔的至少1/2孔体积是直径在与之间的孔的孔体积；或
[0035]
(c)孔结构，其中直径在与之间的孔的至少1/3孔体积是直径在之间的孔的至少1/3孔体积是直径在与之间的孔的孔体积。
[0036]
合适的交联剂包括二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇、四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺和其混合物。优选地，聚合物与涂层的形成同时发展，使得分散剂与聚合物的表面化学结合。
[0037]
优选的聚合物包括那些源自一种或多种单体的聚合物，所述单体选自二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六酯、丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺和其混合物。
[0038]
一些优选的聚合物是离子交换聚合物。
[0039]
一些优选的聚合物是纤维素聚合物。合适的聚合物包括交联葡聚糖凝胶，如
[0040]
某些优选的聚合物是多孔高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物。这些聚合物中的一些聚合物是大孔或介孔苯乙烯-二乙烯基苯乙烯-乙基苯乙烯共聚物，其经受部分氯甲基化以使氯含量高达7％分子量。这些聚合物中的其它聚合物是超交联聚苯乙烯，所述超交联聚苯乙烯由交联苯乙烯共聚物通过大量氯甲基化以及随后在溶胀状态下用弗里德尔-克拉夫茨催化剂处理的后交联而产生。这些聚合物中的又其它聚合物是超交联聚苯乙烯，所述超交联聚苯乙烯由交联苯乙烯共聚物在溶胀状态下用双官能交联剂进行广泛地额外后交联而产生，所述双官能交联剂选自包括以下的组：一氯二甲基醚和二氯对亚二甲苯基。
[0041]
一些在本发明的实践中有用的聚合物是亲水性自润湿聚合物，所述亲水性自润湿
聚合物可以作为含有亲水性官能团，如胺、羟基、磺酸盐和羧基的干粉施用。
[0042]
在本发明中有用的某些聚合物是由以下可聚合的单体制备的大孔聚合物：苯乙烯、二乙烯基苯、乙基乙烯基苯以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，如制造商列出的那些。罗门哈斯公司(rohm and haas company)，(现在是陶氏化学公司(dow chemical company)的一部分)：(i)大孔聚合物吸附剂，如amberlite
tm
xad-1、amberlite
tm
xad-2、amberlite
tm
xad-4、amberlite
tm
xad-7、amberlite
tm
xad-7hp、amberlite
tm
xad-8、amberlite
tm
xad-16、amberlite
tm
xad-16hp、amberlite
tm
xad-18、amberlite
tm
xad-200、amberlite
tm
xad-1180、amberlite
tm
xad-2000、amberlite
tm
xad-2005、amberlite
tm
xad-2010、amberlite
tm
xad-761和amberlite
tm
xe-305以及色谱级吸附剂，如amberchrom
tm
cg 71,s,m,c、amberchrom
tm
cg 161,s,m,c、amberchrom
tm
cg 300,s,m,c和amberchrom
tm
cg 1000,s,m,c。陶氏化学公司：optipore
tm
l-493、optipore
tm
v-493、optipore
tm
v-502、optipore
tm
l-285、optipore
tm
l-323和optipore
tm
v-503。朗盛公司(lanxess)(以前是拜耳公司(bayer)和盛邦公司(sybron))：vpoc 1064md ph、vpoc 1163、oc ep 63、s 6328a、oc 1066和60/150mibk。三菱化学株式会社(mitsubishi chemical corporation)：hp 10、hp 20、hp 21、hp 30、hp 40、hp 50、sp70、sp 205、sp 206、sp 207、sp 700、sp 800、sp 825、sp 850、sp 875、hp 1mg、hp 2mg、chp 55a、chp 55y、chp 20a、chp 20y、chp 2mgy、chp 20p、hp 20ss、sp 20ss和sp 207ss。漂莱特公司(purolite company)：purosorb
tm
ap 250和purosorb
tm
ap 400。
[0043]
在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括纯金属，如金、铂、银、钛、锌、铈、铁和铊。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括金。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括铂。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括银。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括钛。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括锌。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括铈。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括铁。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括铊。
[0044]
在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括纯金属的化合物，如纯金属的氧化物、氢氧化物、硫化物、磷酸盐、氟化物和氯化物。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括纯金属的氧化物。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括纯金属的氢氧化物。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括纯金属的硫化物。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括纯金属的磷酸盐。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括纯金属的氟化物。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括纯金属的氯化物。
[0045]
在一些实施方式中，金属纳米颗粒具有约1nm至约100nm的尺寸范围。在一些实施方式中，金属纳米颗粒具有约10nm至约90nm的尺寸范围。在一些实施方式中，金属纳米颗粒具有约20nm至约80nm的尺寸范围。在一些实施方式中，金属纳米颗粒具有约30nm至约70nm的尺寸范围。在一些实施方式中，金属纳米颗粒具有约40nm至约60nm的尺寸范围。在一些实施方式中，金属纳米颗粒具有约45nm至约55nm的尺寸范围。
[0046]
在一些实施方式中，金属纳米颗粒具有以下尺寸范围：约1nm至约5nm；或约5nm至约10nm；或约10nm至约15nm；或约15nm至约20nm；或约20nm至约25nm；或约25nm至约30nm；或
约30nm至约35nm；或约35nm至约40nm；或约40nm至约45nm；或约45nm至约50nm；或约50nm至约55nm；或约55nm至约60nm；或约60nm至约65nm；或约65nm至约70nm；或约70nm至约75nm；或约75nm至约80nm；或约80nm至约85nm；或约85nm至约90nm；或约90nm至约95nm；或约95nm至约100nm。
[0047]
在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约0.5μm至约100μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约1μm至约90μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约5μm至约80μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约10μm至约70μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约15μm至约65μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约20μm至约60μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约25μm至约55μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约30μm至约50μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约35μm至约45μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约40μm的尺寸。
[0048]
在一些实施方式中，血栓或微血栓具有以下尺寸范围：约0.5μm至约5μm；或约5μm至约10μm；或约10μm至约15μm；或约15μm至约20μm；或约20μm至约25μm；或约25μm至约30μm；或约30μm至约35μm；或约35μm至约40μm；或约40μm至约45μm；或约45μm至约50μm；或约50μm至约55μm；或约55μm至约60μm；或约60μm至约65μm；或约65μm至约70μm；或约70μm至约75μm；或约75μm至约80μm；或约80μm至约85μm；或约85μm至约90μm；或约90μm至约95μm；或约95μm至约100μm。
[0049]
在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约30μm至约70μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有以下尺寸范围：或约30μm至约35μm；或约35μm至约40μm；或约40μm至约45μm；或约45μm至约50μm；或约50μm至约55μm；或约55μm至约60μm；或约60μm至约65μm；或约65μm至约70μm。
[0050]
在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约0.5μm至约15μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约0.75μm至约10μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约1μm至约5μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约1.5μm至约3μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓或微血栓具有约2μm的尺寸。
[0051]
在一些实施方式中，血栓或微血栓具有以下尺寸范围：约0.5μm至约1μm；或约1μm至约1.5μm；或约1.5μm至约2μm；或约2μm至约2.5μm；或约2.5μm至约3μm；或约3μm至约3.5μm；或约3.5μm至约4μm；或约4μm至约4.5μm；或约4.5μm至约5μm；或约5μm至约5.5μm；或约5.5μm至约6μm；或约6μm至约6.5μm；或约6.5μm至约7μm；或约7μm至约7.5μm；或约7.5μm至约8μm；或约8μm至约8.5μm；或约8.5μm至约9μm；或约9μm至约9.5μm；或约9.5μm至约10μm；或约10μm至约10.5μm；或约10.5μm至约11μm；约11μm至约11.5μm；或约11.5μm至约12μm；或约12μm至约12.5μm；或约12.5μm至约13μm；或约13μm至约13.5μm；或约13.5μm至约14μm；或约14μm至约14.5μm；或约14.5μm至约15μm。
[0052]
如本技术所使用的，术语“吸附剂(sorbent)”包括吸附剂(adsorbent)和吸收剂(absorbent)。
[0053]
如本技术所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数，并且除非上下文另有明确指示，否则对特定数值的引用至少包括所述特定值。当表达值的范围时，另一实施方式包括从一个特定值和/或到另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，将理解特定值形成另一实施方式。所有范围都是包含性的且可组合的。
[0054]
短语“残基”或“单体残基”是指单体聚合时并入到聚合物中的单体的一部分。例如，当r-x与r'-y反应以产生r-r'时(其中x和y在反应期间游离)，r和r'是单体残基。
[0055]
在一些实施方式中，提供了从血液或血液制品中过滤血栓或金属纳米颗粒和其它不期望的颗粒或分子的方法，所述方法包括：
[0056]
用包括交联聚合物有机吸附剂的过滤元件过滤含有所述血栓或金属纳米颗粒的所述血液或血液制品，以去除所述血栓或金属纳米颗粒；以及
[0057]
将存在于所述血液或血液制品中的不期望的颗粒或分子吸附到所述交联聚合物有机吸附剂中。
[0058]
在一些实施方式中，提供了血液净化装置，其包括：
[0059]
(a)装置，所述装置用于接触具有血栓或金属纳米颗粒的所述血液；以及
[0060]
(b)过滤装置，所述过滤装置用于从所述血液中去除血栓或金属纳米颗粒，所述过滤装置包括吸附剂，所述吸附剂主要包括多种固体形式，所述多种固体形式包括直径范围为约0.1微米至约200微米的颗粒；所述吸附剂包括交联聚合物；所述吸附剂能够吸附非金属的不期望的分子。
[0061]
在一些实施方式中，提供了从血液或血液制品中过滤血栓或金属纳米颗粒的方法，所述方法包括：
[0062]
用包括交联聚合物有机吸附剂的过滤元件过滤含有所述血栓或金属纳米颗粒的所述血液或血液制品，以去除所述血栓或金属纳米颗粒。
[0063]
在一些实施方式中，所述吸附剂包括交联聚合物材料，所述交联聚合物材料衍生自交联剂与以下可聚合单体中的一者或多者的反应：二乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六酯、丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。
[0064]
在一些实施方式中，所述吸附剂包括所述固体形式，所述固体形式包括直径范围为约0.1微米至约200微米的颗粒；并且所述固体形式的特征在于所具有的孔结构的在至范围内的孔径的总体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；其中所述交联聚合物材料的直径在至之间的孔体积与直径在至之间的孔体积的比率小于7:1，并且其中所述交联聚合物材料的直径在至之间的孔体积与直径在至之间的孔体积的比率小于2:1。
[0065]
在一些实施方式中，所述不期望的颗粒或分子包括以下一者或多者：生物活性分子(bam)、生物应答调节剂(brm)、溶血产物、膜或细胞降解产物、毒素、药物、抗体、朊病毒和存在于所储存的血液和血液制品中的类似分子。
[0066]
在一些实施方式中，所述生物活性分子包括(i)炎性介质；(ii)刺激物；(iii)微血栓；(iv)在手术或侵入性程序期间释放的组织或脂肪性物质；或(v)其任何组合。
[0067]
在一些实施方式中，所述炎性介质和刺激物包括细胞因子、一氧化氮、血栓素、白三烯、血小板激活因子、前列腺素、糖蛋白、激肽、激肽原、补体因子、细胞粘附分子、超抗原、
单核因子、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、环前列腺素、β内啡肽、心肌抑制因子、大麻素、2-花生四烯酰甘油、四氢生物蝶呤、血清素、组胺、缓激肽、可溶性cd40配体、生物活性脂质、氧化脂质、血红蛋白、红细胞微粒、膜或细胞组分、生长因子、糖蛋白、朊病毒、毒素、内毒素、药物、血管活性物质、外源抗原、微泡、抗体或其任何组合。
[0068]
在一些实施方式中，所述吸附剂离体起作用。在一些实施方式中，所述方法是体外治疗的一部分。
[0069]
在一些实施方式中，所述血栓是病毒诱导性血栓。在一些实施方式中，所述血栓是细菌诱导性血栓。
[0070]
在一些实施方式中，血栓具有约0.5μm至约100μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约1μm至约90μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约5μm至约80μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约10μm至约70μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约15μm至约65μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约20μm至约60μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约30μm至约50μm的尺寸范围。
[0071]
在一些实施方式中，血栓具有以下尺寸范围：约0.5μm至约5μm；或约5μm至约10μm；或约10μm至约15μm；或约15μm至约20μm；或约20μm至约25μm；或约25μm至约30μm；或约30μm至约35μm；或约35μm至约40μm；或约40μm至约45μm；或约45μm至约50μm；或约50μm至约55μm；或约55μm至约60μm；或约60μm至约65μm；或约65μm至约70μm；或约70μm至约75μm；或约75μm至约80μm；或约80μm至约85μm；或约85μm至约90μm；或约90μm至约95μm；或约95μm至约100μm。
[0072]
在一些实施方式中，血栓具有约0.5μm至约15μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约0.75μm至约10μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约1μm至约5μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约1.5μm至约3μm的尺寸范围。在一些实施方式中，血栓具有约2μm的尺寸。
[0073]
在一些实施方式中，所述血液净化装置进一步包括磁性收集组件，所述磁性收集组件用于从所述血液中去除所述金属纳米颗粒的一部分，所述磁性收集组件安置于所述血液净化装置内，从而在血液与所述过滤装置接触之前使所述血液首先与所述磁性收集组件接触。在一些实施方式中，过滤装置包括含有所述吸附剂的套筒。
[0074]
在一些实施方式中，所述不期望的颗粒或分子包括抗体。在一些实施方式中，金属纳米颗粒包括能够与细菌结合的涂层。在一些实施方式中，抗体连接到金属纳米颗粒。
[0075]
提供了以下实施例以说明本公开内描述的一些概念。虽然这些实施例被视为提供了实施方式，但所述这些实施例不应被视为限制本文所描述的更一般的实施方式。
[0076]
实施例1
[0077]
图1中描绘了所使用的循环系统，由此循环系统100包括储器10，其容纳了循环流体，如水、血液或血液制品。储器容纳物然后通过泵30循环，并且穿过过滤器20以去除污染物。泵30确保循环流体在整个循环系统100中循环。微粒溶液通过注射端口40注射到循环系统100中，所述注射端口40包括y形连接器配置。微粒溶液穿过装置50，其包括了本技术所描述的吸附剂。循环系统100包括出口60，其用于收集要测试微粒浓度的材料。
[0078]
所使用的材料包括以下：
[0079]
血液集，汉瑞祥公司(henry schein)部件#6669063；
[0080]
滑动鲁尔注射器(slip luer syringes)，国家科学部件#s7510-10；
[0081]
低流量泵，飞世尔/控股公司(fisher/control company)部件#3386；
[0082]
蠕动泵，
[0083]
nacl，西格玛公司(sigma)部件#s1679；
[0084]
纯净水；
[0085]
2μm粒径标准，thermo count-cal部件cc02，批次41740；以及
[0086]
hiac液体颗粒计数系统，hiac模型#9307。
[0087]
溶液制备-0.9％的盐溶液(4450ml)
[0088]
通过向4380ml纯净水中添加39.42g nacl，制备4380ml[(4300ml人体积)+80ml(用于空白化(blank)采样)]的0.9％的盐溶液。将溶液搅拌直到所有nacl溶解。溶液的渗透压被测定为290
±
10mosm。
[0089]
溶液制备-2μm标准
[0090]
将50ml粒径标准溶液稀释至100ml，并且要求57ml标准溶液以0.19毫升/分钟的速度运行5小时。颗粒计数如下：
[0091]
3000(
±
10％)颗粒/ml
*
50ml＝总计150,000(
±
10％)颗粒
[0092]
150000(
±
10％)颗粒/100ml＝1500(
±
150)颗粒/ml
[0093]
步骤
[0094]
验证泵30的流速在显示值的10％以内。
[0095]
通过在微粒计数系统上分析样品，对聚碳酸酯瓶进行空白化(三份5ml等分试样，忽略第一份等分试样)。对于每个小瓶，生成每体积颗粒计数的概要报告，包括2μm处的具体计数，以及所有玻璃器皿和样品的完整概要。
[0096]
颗粒≥10μm的玻璃器皿空白化限值，总累积计数应小于10，并且颗粒≥25μm的玻璃器皿空白化限值，总计数应小于2。
[0097]
以》200毫升/分钟的流速用0.22μm过滤器20和cytosorb装置50对环路系统100进行空白化至少30分钟。将约40ml溶液收集到经空白化的聚碳酸酯瓶中。这是环路空白化。
[0098]
如果环路空白化通过微粒玻璃器皿要求，则移除0.22μm过滤器20，并且允许系统以约20毫升/分钟的速度运行几分钟。将约50ml溶液收集到经空白化的微粒小瓶中。这是基线样品。
[0099]
将约40ml微粒样品收集到经空白化的微粒小瓶中。
[0100]
用大口径注射器将约5.7ml微粒溶液注射到系统100的y形连接器注射端口40中。在注射溶液之后开始计时。
[0101]
在实验持续时间内(5小时)，每15分钟从出口60处将约40ml的溶液收集到经空白化的微粒小瓶中，并且每30分钟将另一约5.7ml的微粒溶液注射到y形连接器注射端口40中。
[0102]
然后使用完整概要报告分析基线、微粒溶液和所有出口样品的微粒含量。
[0103]
结果
[0104]
除了经空白化的聚碳酸酯小瓶、再循环系统和用于注射的微粒溶液的微粒含量之外，出口的微粒含量总结在下表1中。
[0105]
表1-实验微粒含量测量
[0106][0107][0108]
*
用星号标记表示的小瓶表示注射珠粒(667.1/ml，或总计3800颗粒)的时间点。随后的时间点是再循环系统出口中可能存在微粒的时间点，例如，在120分钟时注射的颗粒可能在135分钟时出现在出口中。
[0109]
结论
[0110]
cytosorb装置50挑战了在5小时的过程中去除了多于38,000个2μm的珠粒，并且去除了穿过系统的绝大多数颗粒。
[0111]
结合记录在案的血液相容性和细胞因子过滤，cytosorb证明了其在去除小微粒物质方面的有效性以及其用作为深度过滤器的能力，用于对微粒物质有顾虑的治疗。