用于口服给药的新胶囊组合物的制作方法

1.本发明涉及新的药物剂型，它们作为药物的用途，特别是用于给药治疗肺病，例如间质性肺病。


背景技术：

2.间质性肺病(ild)为一组影响间质的肺部疾病，其特征在于肺泡周围的组织出现疤痕和/或增厚，并且因此抑制呼吸过程。
3.ild不同于阻塞性气道疾病(例如慢性阻塞性气道疾病(copd)和哮喘)，其通常特征在于支气管和/或细支气管变窄(阻塞)。ild可以由肺部的损伤引起，这触发异常愈合反应，但在一些情况下，这些疾病病因不明。ild可能由化学物质(硅肺病(silicosis)、石棉肺(asbestosis)、某些药物)、感染(例如，肺炎)或其它疾病(例如，类风湿性关节炎、全身性硬化症、肌炎、过敏性肺炎或全身性红斑性狼疮症)触发。
4.最常见的ild是特发性肺纤维化(ipf)和结节病，这两者都以慢性发炎和肺功能下降为特征。
5.结节病是一种病因未知的疾病，其特征在于发炎细胞聚集形成肿块(肉芽肿)，通常开始于肺部(以及皮肤和/或淋巴结，尽管可能影响任何器官)。当结节病影响肺部时，症状包含咳嗽、哮喘、呼吸急促和/或胸痛。
6.结节病的治疗是患者特异性的。在大多数情况下，使用非类固醇消炎药(nsaid)的症状治疗是可能的，但对于出现肺部症状者，通常采用糖皮质激素(例如泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone))、抗代谢物和/或单克隆抗肿瘤坏死因子抗体。
7.ipf是一种病因未知的肺部疾病，其影响全球约500万人。除了在极少数情况下进行肺移植之外，其不具有治愈性治疗选择，导致肺功能慢性、不可逆、进行性恶化，并且在大多数情况下导致2年至5年内死亡(中位生存期2.5年至3.5年)外。虽然ipf的总体预后较差，但很难预测个体患者的进展速率。ipf的风险因素包含年龄、男性、遗传倾向和吸烟史。年发病率为每100,000个体介于5例至16例之间，其中患病率为每100,000人13例至20例，随着年龄的增长而急剧增加(king jr te等人，《柳叶刀(lancet)》，(2011年)；378，1949-1961；noblepw等人《临床研究杂志(j.clin.invest.)》(2012年)；122，2756-2762)。ipf仅限于肺，并且不愿意接受靶向免疫系统的治疗，而所述免疫系统将其与和系统性疾病相关的肺纤维化(pf)区分开来。
8.患有ipf的患者通常由于慢性进行性劳力性呼吸困难和咳嗽而寻求医疗救助。肺部影像典型地显示牵引性支气管扩张、叶间隔膜增厚和胸膜下蜂窝。当所有三种表现都存在，并且没有全身性结缔组织疾病或环境暴露的痕迹时，很可能诊断为ipf。明确的诊断通常是通过肺活检做出的，并且需要多学科的专业团队，包括肺学家、放射科医生和在ild方面有经验的病理学家。
9.ipf证明具有不同预后的不同的表型，定义为轻度、中度和重度。轻度病例遵循稳定或缓慢的进展路径，其中患者有时需要数年时间来寻求医疗建议。加速型ipf具有更迅速
的进展与缩短的生存期，影响—亚组患者，通常是男性吸烟者。ipf的急性发作被定义为疾病的快速恶化，并且此亚群中的患者具有非常差的结果，短期内死亡率很高。ipf的原因未知，但其似乎是可能由环境因素和遗传因素相互作用引起的病症，导致成纤维细胞驱动的无情组织重塑而不是正常修复；发病机制主要由纤维化驱动而非炎症驱动的。越来越多的证据表明，所述疾病是通过肺泡上皮细胞微损伤和细胞凋亡启动的，活化相邻的上皮细胞并吸引干细胞或祖细胞，这些干细胞或祖细胞以类似肿瘤的方式产生负责成纤维细胞和肌成纤维细胞群扩增的因子。成纤维细胞灶分泌夸大量的细胞外基质，所述细胞外基质破坏肺实质，并且最终导致肺功能丧失。
10.肺功能(肺活量)的年平均下降速率在0.13公升-0.21公升的范围内。症状先于诊断1年至2年，并且影像学征象可以先于症状(ley b等人，《美国呼吸与重症医学杂志(am.j.respir.crit.care med.)》(2011年)；183，431-440)。
11.已经在临床前模型和临床试验中测试了多种治疗方法，如抗炎性、免疫调节、细胞毒性、一般抗纤维化、抗氧化、抗凝血、抗趋化因子、抗血管生成药物以及ras阻断剂、内皮素拮抗剂和西地那非(sildenafil)，所有这些基本上都被证明提供有限的益处或没有益处(rafii r等人，《胸科疾病杂志(j.thorac.dis.)》(2013年)；5，48-73)。
12.ipf的当前治疗包含补充氧气。所使用的药物包含吡非尼酮(pirfenidone)或尼达尼布(nintedanib)，但在减缓疾病进展方面仅取得有限的成功。进一步，这两种药物通常引起(主要为胃肠)副作用。
13.存在与所有前述ild(和ipf)药物治疗相关的缺点，且存在对更安全和/或更有效治疗的真实临床需求。
14.在ipf中，恢复肺泡上皮作为治疗效果是非常期望的，并且因此干细胞疗法也已经过测试。一些临床前研究在多能干细胞分化为肺上皮细胞和内皮细胞，从而修复肺损伤和纤维化方面示出良好的前景。
15.目前，肺移植是唯一能显著提高ipf患者存活率的干预措施。然而，如感染和移植排斥等并发症并不少见。
16.因此，针对ipf开发新的治疗策略是重要的。因此，未来的根本挑战是开发适当的将逆转或阻止疾病的进展的治疗方法。
17.肾素-血管紧张素系统(ras)是血压稳态的关键调节剂。肾素是一种蛋白酶，它裂解其仅有的已知底物(血管紧张素原)以形成血管紧张素i(ang i)，所述血管紧张素进而充当针对血管紧张素转换酶(ace)的底物以形成ang ii。内源性激素ang ii是一种线性八肽(asp
1-arg
2-val
3-tyr
4-lle
5-his
6-pro
7-phe8)，并且是肾素血管紧张素系统(ras)的活性组分。
18.血管紧张素ii 1型(at1)受体在大多数器官中表达，并且据信是ang ii的大部分病理学作用的原因。氯沙坦(一种at1受体抑制剂)的安全性和有效性最近在ipf的一项小型非对照开放标签试验中进行了研究(www.clinicaltrials.gov，标识符nct00879879)。
19.在成年人个体中进行的若干研究似乎表明，在调节ang ii刺激后的反应时，血管紧张素ii 1型(at2)受体的活化具有与由at1受体介导的活化相反的作用。
20.还已经示出了，at2受体参与了细胞凋亡和抑制细胞增殖(degasparo m等人，《药理学评论(pharmacol.修订版，2000年；52:415-472)。
21.at2受体激动剂还被证明在治疗和/或预防如消化不良和肠易激综合征以及多器官功能衰竭等消化道病症方面具有潜在的效用(参见国际专利申请wo 99/43339)。
22.at2受体激动剂作用的预期药理作用在gasparo m等人的文章中有一般性描述，参见上文。未提及at2受体激动剂可以用于治疗ipf。
23.国际专利申请wo 2002/096883描述了咪唑基、三唑基和四唑基噻吩磺酰胺及其衍生物作为at2受体激动剂的制备。该文件中描述的化合物(如实施例1)是n-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(化合物21或，如在下文中使用的'c21')，从一组约20种相关类似物中选择用于临床开发的选择性at2受体激动剂。c21现在正处于临床开发治疗at2受体相关病症(包含ipf)，其中at2受体激动剂治疗被认为是有益的(参见例如，国际专利申请wo 2016/139475)。
24.已证明对c21及其盐进行的配制工作极其困难。部分问题是迄今为止未报道的c21及其盐对光和水的组合存在的极端敏感性。此外，即使在干燥状态下，提供稳定固态制剂的尝试也产生了与化学不稳定的常规赋形剂的共混物。这些信息以前从未向公众公开。
25.因此，c21以前被配制成水溶液，在储存时冷冻，然后在口服给药前立即解冻。就在世界各地药品运输而言，以这种方式保护c21免受光催化水分解存在物流方面的问题。对于商业上可行的产品而言，如果不是必需的，则需要更稳定、药学上可接受的组合物。
26.申请人近20年来一直在研究这种活性成分，直到最近，还没有获得药学上可接受的剂型，即活性成分在环境温度下以可重现的方式储存时稳定的剂型。
27.在尝试制备这种改进的基于口服胶囊的剂型时，申请人发现可以通过将c21的颗粒或其药学上可接受的盐悬浮在某些特定载体中来解决上述问题，如下文所述。


技术实现要素：

28.根据本发明的第一方面，提供了一种适用于经口给药至胃肠道的药物剂型，该剂型包含呈非均相混合物形式的药物组合物，该非均相混合物包含悬浮在药学上可接受的、疏水的、基于脂质的载体中的c21的固体颗粒或其药学上可接受的盐，其中c21或其盐基本上不溶，该组合物包含在适合于这种口服给药的胶囊内。这些剂型在下文中统称为“本发明的剂型”。
29.本发明的剂型适合于作为完整剂型口服给药和递送至胃肠道。这意味着本发明的剂型应该适合于作为一个整体吞服，完整的剂型用于随后在胃肠道内消耗和/或摄入，并且在使用中被吞咽然后在该道内消耗和/或摄入。
30.其中悬浮有c21或其盐的固体颗粒的基于脂质的载体系统在室温下可以是固体形式(脂肪)，或者更优选地，在室温下也可以是液体形式(油)。然而，c21或其盐的颗粒可以悬浮在任一形式的脂质载体中。
31.合适的药学上可接受的胶囊包括软壳或硬壳胶囊，其可由明胶、纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、淀粉聚合物、支链淀粉或其他合适的材料制成，例如通过标准胶囊填充工艺。
32.然而，我们更喜欢胶囊是软壳、单片胶囊，例如软明胶胶囊，其中单片明胶胶囊填充有c21或其盐的基于脂质的悬浮液，然后作为单片密封，例如用一滴明胶溶液密封。明胶可以从任何来源(例如猪和牛来源)获得，但应该注意的是，软明胶胶囊有素食替代品。
33.软明胶胶囊壳可以包含一种或更多种增塑剂，例如木糖醇、山梨糖醇、聚甘油、山梨糖醇、葡萄糖、果糖和葡萄糖浆的非结晶溶液，更优选甘油/丙三醇、山梨糖醇和/或专有增塑剂，例如anidrisorbs(山梨糖醇、山梨糖、麦芽糖醇和甘露醇的专有混合物，roquette freres，包括anidrisorb85/70(一种液体山梨糖醇-甘露醇水解淀粉增塑剂))。软明胶胶囊壳任选地包含一种或更多种调味剂、着色剂和/或遮光剂(如二氧化钛)。
34.这样的胶囊可以是任何形状(例如长方形、圆形、椭圆形、管状形等)和任何尺寸(例如长方形3至24、圆形1至20、椭圆形2至20、管状形5至120等)。优选的胶囊尺寸将容纳约0.3至约1.0ml的体积。
35.本发明的一个基本方面是，c21或其药学上可接受的盐悬浮在药学上可接受的、疏水的、基于脂质的载体中，因此，c21或其盐在正常储存条件下基本上不溶于该载体条件。我们所说的“基本上不溶”包括c21或其盐在该载体中的溶解度不超过每克载体中约0.015mg的c21或其盐。
36.以这种方式，由于载体的疏水性和不倾向于溶解c21或其盐的双重性质，活性成分基本上不暴露于可以催化降解的量的水，例如如下文所述。
37.我们惊奇地发现，满足这些要求的基于脂质的载体材料相对较少，因此能够在环境温度下稳定本发明剂型中的c21或其盐。
38.如上文所定义的，其中c21或其盐必须不溶于其中的疏水性脂质基载体材料可以包含基本上不与水混溶的非极性油或脂肪。优选地，基于脂质的载体主要由三酰甘油(也称为“甘油三酯”)组成，其是通过甘油部分的所有三个羟基与脂肪(羧酸)酸反应形成的酯。
39.脂质因此可以包含饱和或不饱和链脂肪酸，该链的范围可以从1个碳原子到最多30个碳原子，包括最多26个碳原子，例如最多22个碳原子，包括8、10、12、14、16、18或20个碳原子等。
40.可以提及的饱和脂肪酸包括乙酸(2)、丙酸(3)、丁酸(4)、戊酸(5)、己酸(6)、庚酸(7)、辛酸(8)、壬酸(9)、癸酸(10)、十一烷酸(11)、月桂酸(12)、十三烷酸(13)、肉豆蔻酸(14)、十五烷酸(15)、棕榈酸(16)、人造黄油酸(17)、硬脂酸(18)、十九烷酸(19)、花生酸(20)、二十一烷酸(21)、山莨菪酸(22)、三羧酸(23)、二十四烷酸(24)、五羧酸(25)、二十六烷酸(26)、二十七烷酸(27)、蒙坦尼酸(28)、壬二酸(29)和蜂花酸(30)，其中括号中的数字是脂肪酸分子中的碳原子数。
41.可以提及的不饱和脂肪酸包括巴豆酸(4:1)，以及ω-3不饱和脂肪酸，例如辛酸(8:1)、癸酸(10:1)、癸二烯酸(10:2)、月桂油酸(12:1)、月桂油酸(12:2)、肉豆蔻烯酸(14:1)、肉豆蔻油酸(14:2)、肉豆蔻油酸(14:3)、棕榈油酸(16:3)、十六碳三烯酸(16:3)、棕榈四烯酸(16:4)、α-亚麻酸(18:3)、硬脂酸(18:4)、11,14,17-二十碳三烯酸(20:3)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)、二十碳五烯酸(21:5)、鲱鱼酸(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6)、9,12,15,18,21-二十碳五烯酸(24:5)、鲱鱼酸(24:6)和6,9、12,15,18,21-二十四碳六烯酸(24:6)；ω-5不饱和脂肪酸，如肉豆蔻油酸(14:1)、棕榈油酸(16:1)、α-桐酸(18:3)、β-桐酸(反式-18:3)、石榴酸(18:3)、7,10,13-十八碳三烯酸(18:3)、9,12,15-二十碳三烯酸(20:3)和β-二十碳四烯酸(20:4)；ω-6不饱和脂肪酸，如十四碳烯酸(14:1)、12-十八碳烯酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚油酸(反式-18:2)、γ-亚麻酸(18:3)、金盏花酸(18:3)、松油酸(18:3)、11,14-二十碳二烯酸(20:2)；二高亚油酸(20:2)、二高-γ-亚麻酸(20:3)、花
生四烯酸(20:4)、二十二烯酸(22:2)、肾上腺素(22:4)、奥斯本酸(22:5)、四碳四烯酸(24:4)和四碳五烯酸(24:5)；ω-7不饱和脂肪酸，如5-十二碳烯酸(12:1)、7-十四碳烯酸(14:1)、棕榈油酸(16:1)、异油酸(18:1)、瘤胃酸(18:2)、泡椒酸(20:1)、7,10,13-二十碳三烯酸(20:3)、15-二十二碳烯酸(22:1)和17-二十碳烯酸(24:1)；ω-9不饱和脂肪酸，如海地酸(16:1)、油酸(18:1)、反油酸(反式-18:1)、刚烯二酸(20:1)、8,11-二十碳二烯酸(20:2)、芥酸(22:1)、肟酸(24:1)、米德酸(20:3)和西门酸(26:1)；ω-10不饱和脂肪酸，例如无烟酸(16:1)；ω-11不饱和脂肪酸，如钆酸(20:1)；ω-12不饱和脂肪酸，如4-十六碳烯酸(16:1)、岩芹酸(18:1)和二十碳烯酸(20:1)，其中括号中的数字分别为碳原子数，以及脂肪酸分子中不饱和(即双)键的数量。
42.可以提及的脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、蓖麻油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳烯酸、山莨菪酸和芥酸。
43.甘油三酯可以是天然存在的油或脂肪，可以是半合成的或可以是合成的。
44.天然存在的油或脂肪可以从动物获得，或更优选从植物来源获得，例如种子、谷粒或水果。
45.天然存在的植物油主要包含甘油三酯，其是具有不同脂肪酸链长度的甘油酯的混合物。
46.属于这一类的天然存在的药学上可接受的油包括葵花籽油、大豆油、玉米油、葡萄籽油、菜籽油、芝麻油、杏仁油、杏核油、棉籽油、棕榈仁油、蓖麻油、橄榄油、棕榈油和椰子油(关于各自的成分，请参见例如occurrence and characteristics of oils and fats at pages 47
–
224in padley,gunstone and harwood(eds.),the lipid handbook.,chapman&hall,london,1994)。
47.当用于本发明的剂型时，天然存在的油应该是药物级的，因此应该优选在从它们的天然来源中提取之后进行精制。这可以使用本领域技术人员熟知的技术来完成。
48.优选的油包括芝麻油、玉米油、棕榈仁油、椰子油或豆油中的一种或更多种。
49.半合成和合成的基于脂质的载体系统可以使用本领域技术人员熟知的技术制备，例如分离、酯交换、脂肪分解和酯交换(甘油分解)。
50.因此，基于半合成和合成脂质的载体系统包括那些通常呈油形式存在的载体系统，包括短链(c1至c5)甘油三酯(例如三乙酸甘油酯)和中链(c6至c
12
)甘油三酯(天然存在的油棕榈仁和椰子油的主要组分，例如癸酸甘油三酯，更具体地说是miglyol 812n)；以及通常以半固体脂肪形式的脂肪，包括长链(c
14
至c
22
)甘油三酯(如gelicure 43/10)。
51.无论采用何种形式的基于疏水脂质的载体系统，优选载体系统的主要组分包含至少约85％的三酰甘油，更优选至少约90％的三酰甘油，尤其是至少约95％的三酰甘油。
52.可以使用任何上述天然存在的、半合成的和/或合成的基于脂质的载体材料的混合物。
53.本发明剂型的组合物，包含悬浮在如上文所定义的基于脂质的载体中的c21或其盐，可以在制备后装入胶囊中。鉴于这样的组合物优选在基本上无水的状态下制备的这一事实，此类加载也优选以使其保持在此类状态的方式进行。
54.我们所说的“基本上无水”包括采取适当的预防措施，以确保c21或其盐的颗粒以及悬浮于其中的基本赋形剂，都是以基本干燥的方式单独制备和/或以提供，并且在它们基
本上保持干燥的环境中混合在一起形成干燥混合物。
55.通过“基本干燥”或“基本无水”，我们包括由c21/盐和基本赋形剂组成的组合物作为一个整体，包含不超过约5％，包括不超过约2％，例如不超过约1％，包括不大于约0.5％，例如约0.1％水或更少。
56.在这方面，虽然药学上可接受的胶囊材料可以含有残留量的水，但根据本发明，具有如上文所定义的性质的基于脂质的载体材料的存在意味着水从胶囊材料进入组合物的程度被最小化，从而保护高度敏感的c21或其盐不与水接触，因此，在光的存在下不会降解。
57.然而，优选(尽管不是必需的)以保持剂型本身干燥和避光的方式包装本发明的剂型。这可以包括密封包装、使用潮解性材料等。
58.c21或其盐以颗粒形式存在，其可以是无定形的或结晶的或两者的混合物。优选的颗粒尺寸不会导致沉降，无论是在悬浮液形成、胶囊装载过程中还是在储存过程。
59.在这方面，c21或其盐可以以多个初级(即非附聚)颗粒的形式提供用于悬浮在基于脂质的载体中，该初级(即非附聚)颗粒通常具有基于重量和/或基于体积的平均直径不超过约1,000μm，例如约500μm，包括约250μm，优选不超过约100μm，包括不超过约50μm，例如约20μm或不超过约10μm。尽管对于可以用于悬浮液的颗粒尺寸没有下限，但为了便于制造，我们优选c21或其盐的初级颗粒基于重量和/或体积的平均直径具有不小于约1μm，例如约2μm，包括约3μm。
60.如本文所用，术语
‘
基于重量的平均直径’将被技术人员理解为包含平均颗粒尺寸由按重量计的粒度分布表征和定义，即其中每个大小等级中的现有分数(相对量)被定义为如通过例如筛分获得(例如湿法筛分)的重量分数的分布。术语
‘
基于体积的平均直径’在其含义上类似于基于重量的平均直径，但本领域技术人员将理解为包含平均粒度由按体积计的粒度分布表征和定义，即其中每个大小等级中的现有分数(相对量)被定义为如通过例如激光衍射测量的体积分数的分布。粒度可以还通过标准设备测量，例如干粒度测量技术，包括可从制造商如sympatec(德国克劳斯塔尔-采勒费尔德)获得的干分散技术。可以使用本领域众所周知的其它仪器来测量粒度，如由例如马尔文仪器公司(malvern instruments,ltd)(英国伍斯特郡)和岛津公司(shimadzu)(日本京都)和elzone，micromeritics(美国；电感应区法)出售的设备。
61.对于基于重量和/或体积的平均直径在上述范围内的的颗粒，我们包括制备时和/或在悬浮于基于脂质的载体之前、悬浮时和/或装载到胶囊之前的颗粒平均直径。应当理解，在活性成分的处理和/或加工过程中可以发生初级颗粒的一些聚集以形成次级颗粒。然而，应该最小化这种情况。
62.c21或其盐的初级粒子可以通过适当的技术制备，例如沉淀、切割(例如通过在压力下溶解在超临界流体中，然后快速膨胀)、喷雾干燥，或者可以在适当的情况下，微粉化通过本领域技术人员熟知的技术，例如研磨、干磨、喷射磨、湿磨和/或压碎。
63.可以还将颗粒筛分以分离成所需的粒度级分，和/或筛分以打碎附聚物和/或去除细粒材料。在任何一种情况下，未使用的尺寸过小(精细)和尺寸过大的材料都可以返工以避免浪费。或者，可以使用旋风分离，通过空气分级器、沉降、力场分级和/或淘析将颗粒分离成合适的颗粒尺寸。
64.非常重要的是确保在将悬浮液装入胶囊之前，其包含均匀且均匀分布在整个悬浮
液中的c21或其盐，以确保在装入胶囊后活性成分的剂量均匀性。
65.在这方面，c21或其盐优选以具有相对窄的粒度分布(psd)的颗粒形式提供，如通过标准技术和本领域接受的参数测量，包括质量中值直径(d
50
：对数正态质量中值直径)，按质量计的平均粒径和/或包含累积psd中50％质量的直径)和/或几何标准偏差(根据公式d
84.13
/d
50
或d
50
/d
15.78
测量的gsd或σg，其中d
84.13
和d
15.78
分别是含有84.13％和15.78％质量的直径，d
50
的定义同上)。可以使用如上文所述的任何合适的取样方法和粒度测量技术在过程中测量和计算这些参数。
66.在这方面，优选c21或其盐的psd具有小于约4，例如小于约3的gsd。
67.虽然c21或其盐可以使用一种或更多种上述技术选择和/或提供这种psd和/或gsd以提供c21/盐颗粒在该悬浮液中均匀分布的稳定悬浮液，但重要的是确保c21/盐与基于脂质的载体系统充分混合，以确保在装载前提供活性成分颗粒在载体内的均匀分布。在用作胶囊装载过程的一部分的散装悬浮液的情况下尤其如此，其中重要的是确保混合物是均匀的，不仅在开始时，而且在整个过程中保持这种均匀性装载过程，以确保生产批次内的剂量均匀性。
68.在本发明的上下文中，术语“均匀的”和“均匀分布的”是指在基于脂质的载体材料中存在基本均匀的c21或其盐含量。换言之，如果从根据本发明的悬浮液中提取多个(例如至少2个，更优选约6个，例如约10个至约30个或更多)样品，则所测得的活性成分含量为当在此类样品之间存在时，与平均量的标准偏差(即变异系数和/或相对标准偏差)小于约8％，例如小于约6％，例如小于约5％，特别是小于约4％，例如小于约3％，优选小于约2％。
69.因此，根据本发明，c21或其药学上可接受的盐可以以组合物的形式制备和储存：该组合物可以直接装入胶囊制成本发明的剂型，而且本发明的剂型一旦制成，可以在正常储存条件下储存，且物理化学性质的不显着变化。
70.如果基于脂质的载体系统是脂肪形式(即，在正常制造温度和/或产品储存温度下或其附近为固体或半固体)，本领域技术人员将理解，在混合之前需要通过提高温度来熔化脂肪。
71.此外，为了确保这种悬浮液在载体内提供稳定、均匀、均匀的活性成分分布，如果需要，基于脂质的载体系统(特别是在正常制造温度和/或产品储存温度下或其附近以液态油形式存在的那些)可以还包含增稠剂以避免颗粒聚集和/或沉降，例如微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，以及甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与不饱和脂肪peg酯的共混物，例如gelucire43/01、氢化植物油、蜂蜡、石蜡等。
72.通过提供根据本发明的颗粒悬浮液形式的c21或其盐，我们发现本发明的剂型不仅能够递送一致和/或均匀剂量的活性成分，而且可以确保活性成分在制造期间和/或之后、在正常储存条件下和/或使用期间保持物理和化学稳定的形式。
73.c21或其药学上可接受的盐可以以悬浮组合物的形式制备和储存，将该悬浮组合物装入胶囊中以制备本发明的剂型，但是，一旦制备，本发明的剂型可以在正常储存条件下储存，随着时间的推移，剂型、其中所含的悬浮液组合物和/或最重要的活性成分的物理化学性质的不显着变化。
74.因此，“物理化学性质的不显着变化”包括如上所述在脂质基载体中包含c21/盐的悬浮液在装入胶囊之前和之后(即以本发明的剂型形式)具有物理稳定性和化学稳定性。
75.通过“化学稳定性”，我们包括在基于脂质的载体中包含c21/盐的悬浮液和本发明的剂型，可以在正常储存条件下储存(有或没有适当的药物包装)，本发明的剂型、其中所含的悬浮液，特别是活性成分的化学降解或分解程度很小。
76.通过“物理稳定性”，我们包括在基于脂质的载体中包含c21/盐的悬浮液和本发明的剂型，可以在正常储存条件下储存(有或没有适当的药物包装)，具有不显着程度的物理转化，例如如上所述的聚集或沉降，或本发明剂型、其中包含的悬浮液，特别是活性成分的性质和/或完整性的变化，包括溶解、溶剂化、固态相变等。
[0077]“正常储存条件”的实施例包括在-80℃与+50℃之间(优选地在0℃与40℃之间，且更优选地环境温度，如在15℃与30℃之间)的温度，0.1巴与2巴之间的压力(优选地，大气压)，5与95％之间的相对湿度(优选地，10％到60％)和/或暴露于460勒克斯的uv/可见光持续较长时段(即，大于或等于六个月)。
[0078]
在此类条件下，c21、其盐和/或含有它们的基于脂质的组合物可以被发现小于约15％、更优选小于约10％、尤其小于约5％，如上文定义的物理和/或化学转化。技术人员将了解，温度和压力的上述上限和下限表示正常储存条件的极值，且将不会在正常储存期间(例如，50℃的温度和0.1巴的压力)经历这些极值的某些组合。
[0079]
本发明的剂型可以包括本领域的技术人员众所周知用于口服递送活性成分的其他赋形剂。例如，本发明的剂型可以还赋予或可以被修饰以赋予活性成分的即时释放或修饰释放。
[0080]
其他赋形剂可以是可商购的或以其它方式描述于文献中，例如雷明顿(remington)《药学和实践(the science and practice of pharmacy)》，第21版，lippincott williams和wilkins，费城(philadelphia)(2006)和其中提及的文献，所有文献中的相关公开内容以引用的方式并入本文中。否则，合适的口服制剂的制备可以由技术人员使用常规技术以非创造性地实现。
[0081]
根据本发明的另一个方面，提供一种用于制备本发明的剂型的方法，所述方法包含：
[0082]
(a)将c21或其药学上可接受的盐的颗粒与药学上可接受的、疏水的、基于脂质的载体混合，c21或其盐在其中基本上不溶，以形成c21或其盐在所述脂质载体中的悬浮
[0083]
液；和
[0084]
(b)将来自步骤(a)的所述悬浮液装入适合口服给药的胶囊中。
[0085]
c21的药学上可接受的盐包括酸加成盐。这类盐可以通过常规手段形成，例如通过游离酸或游离碱形式的c21(下文中称为“游离c21”)与一种或更多种当量的适当酸(任选在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中)反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐可以还通过例如使用适合的离子交换树脂，交换呈盐形式的活性成分的抗衡离子与另一种抗衡离子来制备。优选的c21盐包括hcl盐；碱土盐，如镁盐和钙盐；和碱金属盐，如钾盐，或优选钠盐。
[0086]
本发明剂型中的c21或其盐的量取决于，和/或可以根据病情的严重程度或对这种严重程度的预期以及患者的情况来选择，但可以由技术人员确定。给药方式可以还由给药的时间和频率以及病症的严重程度来确定。
[0087]
成年患者(平均体重例如70kg)中合适的较低日剂量c21可以是每天约10mg，例如
约20mg，例如约25mg。c21的日剂量范围的合适上限可以是约至多约900mg，例如600mg，包括约400mg和约200mg，例如约100mg，并且包括约50mg。
[0088]
上述所有剂量均按游离c21计算。每天可以将剂量分成多个单独的剂量。剂量可以每日给药一次与四次之间，优选每日四次，优选每日三次，且更优选每日给药两次。
[0089]
在任何情况下，医疗从业者或其它技术人员将能够常规地确定实际剂量，取决于病症的严重程度和给药途径，实际剂量将最适合于个体患者。上文所提及的剂量在一般情况下是示例性的；当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且此类剂量范围都处于本发明的范围内。
[0090]
在本发明的情形下，向患者施用的剂量应足以在合理的时间范围(如上文所述)内对患者产生适当的反应。本领域的技术人员将认识到，精确剂量和组合物以及最适当递送方案的选择也将受以下影响：尤其是制剂的药理学特性、所治疗病状的性质、阶段和严重程度以及接受者的身体状况和精神敏锐度的影响，包括待治疗的患者的年龄、病状、体重、性别和反应，以及疾病的阶段/严重程度，以及患者之间的遗传差异。
[0091]
本发明的剂型用于表达at2受体并且期望或需要它们的刺激那些病状。
[0092]
在此方面，本发明的剂型用于治疗以血管收缩、纤维化、炎症、细胞生长和/或分化增加、心脏收缩力增加、心血管肥大增加和/或液体和电解质潴留增加为特征的病状，以及皮肤病症和肌肉骨骼病症。
[0093]
本发明的剂型特别适用于治疗和/或预防ild，如结节病或纤维化，更具体地说是肺纤维化，更具体地说是pf和特别是ipf，以及可以引发ild的病状，如全身性硬化症、类风湿性关节炎、肌炎或全身性红斑性狼疮症，或以其它方式与ild相关的病状，如肺动脉高压和/或肺动脉高压。
[0094]
本发明的剂型可以还表现出血栓烷受体活性。在此方面，本发明的剂型可以对血小板活化和/或聚集具有抑制作用(因此具有抗血栓形成作用)，和/或可以治疗方式减少血管收缩和/或支气管收缩。
[0095]
本发明的剂型还用于治疗应激相关病症，和/或改善微循环和/或粘膜保护机制。
[0096]
因此，预期本发明的剂型可以用于治疗病症，这些病症的特征如上所述，并且这些病症是例如，胃肠道、心血管系统、呼吸道、肾脏、免疫系统、眼睛、女性生殖(排卵)系统和中枢神经系统(cns)。
[0097]
可以被提及的胃肠道病症包含食道炎、巴雷特食管、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化不良(包含非溃疡消化不良)、胃食管反流、肠易激综合征(ibs)、炎症性肠病(ibd)、胰腺炎、肝脏疾病(如肝炎)、胆囊疾病、多器官功能衰竭(mof)和脓毒症。可以被提及的其它胃肠病症包含口干、胃炎、胃轻瘫、胃酸过多、胆道病症、体腔疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、腹泻、便秘、绞痛、吞咽困难、呕吐、恶心、消化不良和干燥综合征。
[0098]
可以被提及的呼吸道疾病包含炎症性病症，如哮喘、阻塞性肺病(如慢性阻塞性肺病)、肺炎、肺动脉高压和成人呼吸窘迫综合征。
[0099]
可以被提及的肾脏病症包含肾衰竭、糖尿病肾病、肾炎和肾性高血压。
[0100]
可以被提及的眼部病症包含糖尿病视网膜病变、过早视网膜病变和视网膜微血管化。
[0101]
可以被提及的女性生殖系统疾病包含排卵功能障碍和子宫内膜异位症。
[0102]
可以被提及的心血管病症包含高血压、心脏肥大、心力衰竭(包含具有保留的射血分数的心力衰竭)、动脉粥样硬化、动脉血栓形成、静脉血栓形成、内皮功能障碍、内皮损伤、球囊扩张后狭窄、血管生成、糖尿病并发症、微血管功能障碍、心绞痛、心律失常、间歇性跛行、先兆子痫、心肌梗死、再梗死、缺血性损伤、勃起功能障碍和新内膜增生。
[0103]
可以被提及的cns病症包含认知功能障碍、食物摄入功能障碍(饥饿/饱腹感)和口渴、中风、脑出血、脑栓塞和脑梗死、多发性硬化(ms)、阿尔茨海默病和帕金森病。
[0104]
本发明的剂型可以还用于调节生长代谢和增殖，例如，用于治疗衰老、肥大性病症、前列腺增生、自身免疫疾病(例如，关节炎，如类风湿性关节炎或全身性红斑性狼疮症)、银屑病、肥胖症、神经元再生、溃疡愈合、脂肪组织增生的抑制、干细胞分化和增殖、纤维化病症、癌症(例如，在胃肠道(包含食道或胃))、前列腺、乳房、肝脏、肾脏以及淋巴癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、血液系统恶性肿瘤等中或其的)，细胞凋亡，肿瘤(一般)和肥大，糖尿病，神经元损伤和器官排斥。
[0105]
本发明的剂型还可以用于治疗中风、脊髓损伤、镰状细胞病、肌营养不良、癌症治疗相关的心脏毒性、周围神经病变，特别是全身性硬化症。
[0106]
此外，本发明的剂型可以用于治疗呼吸道病毒诱导的组织损伤，该损伤可以包括相关组织的损伤和/或功能障碍。相关组织包括呼吸道(例如粘膜)组织，尤其是肺组织。因此，相关组织包括呼吸道上皮，它滋润气道并防止病原体，如病毒入侵。
[0107]
在这方面可以提到的呼吸道病毒包括流感病毒，例如甲型流感病毒(例如h1n1和h3n2病毒)、乙型流感病毒或丙型流感病毒)，更具体地说，冠状病毒，包括严重急性呼吸系统综合症(sars)冠状病毒，例如sars冠状病毒(sars-cov)，特别是新型sars冠状病毒2(sars-cov-2，以前称为“2019-ncov”或“新型冠状病毒2019”)，这是导致2019年冠状病毒病(covid-19)的病毒，其中有许多基因变体。
[0108]
通过“治疗”组织损伤，我们包括c21及其盐不仅可以对由这种病毒引起的呼吸道组织损伤产生有益作用，而且可以还预防和/或减轻在其它情况下会由呼吸道中的病毒引起的损伤，这种情况发生在相关病毒进入例如呼吸道中的上皮细胞时。
[0109]
因此，c21及其盐可以消除或预防由这种病毒诱导的组织损伤和/或这类损伤或疾病的症状引起的疾病的发展。
[0110]
在这方面，c21及其盐可以治疗正在或已经由呼吸道病毒引起的疾病(即如流感等疾病以及急性肺伤害(ali)、急性呼吸窘迫综合征(ards)，具体地sars，并且更具体地covid-19)及其后遗症和/或阻止所述疾病的进展。c21及其盐可以还治疗和/或预防正在或已经由这类病毒引起的损伤，包括治疗和/或预防这类呼吸道疾病的症状，所述症状包括咳嗽、呼吸困难、呼吸窘迫(表现为例如需要补充/增补氧气(可以通过面罩或经由鼻插管(高流量或其它方式)给药)和/或机械通气/体外膜氧合)、呼吸衰竭和/或肺炎，这可能直接发生(病毒性肺炎)和/或间接发生(继发性细菌感染引起的细菌性肺炎)以及肺部和其他器官(如心脏和肾)炎症引起的继发纤维化。此外，c21及其盐可以预防呼吸道病毒诱导的发病和/或死亡或阻止其进展，并且c21可以治疗上述任何慢性症状和/或阻止其发展。
[0111]
另外，本发明的剂型可以还用于治疗或预防以纤维结缔组织过度积聚为特征的一种或更多种内脏器官的任何纤维化病状，和/或用于治疗或预防纤维生成以及可能与之相关的发病率和死亡率。此类纤维化可以与急性炎性病状相关，如急性呼吸窘迫综合征
(ards)、sars和多器官炎症、损伤和/或衰竭，这些可能是由内部或外部创伤(例如，损伤)或由感染引起的。
[0112]
因此，此类病状可以是由病毒、细菌或真菌感染引起的败血症或脓毒性休克引起的。此外，急性肺损伤、ards，并且特别是sars可以由冠状病毒等病毒引起，包含sars-cov-2，其可以导致内部组织损伤和/或相关内部(例如粘膜)组织和/或构成它们的细胞(如呼吸上皮)功能障碍。此类组织损伤可以导致严重的纤维化。例如，已知由sars-cov-2(冠状病毒疾病2019或covid-19)引起的sars疾病在许多情况下会导致纤维化。
[0113]
然而，本发明的剂型特别适用于治疗或预防本文定义的ild，包括结节病或纤维化，更具体地说是肺纤维化，特别是ipf，以及可以引发ild的病症，如全身性硬化症、类风湿性关节炎、肌炎或全身性红斑性狼疮症，或以其他方式与ild相关，如肺动脉高压和/或肺动脉高压。
[0114]
本领域的技术人员将理解，术语“ild”将包括以异常愈合反应为特征的任何经肺病状，包括慢性发炎、肺功能下降和/或出现疤痕(无关于病因)，如结节病、pf，尤其ipf。该术语可以还包括已知会导致和/或导致诸如全身性硬化症等肺部病症的疾病和/或病症。在这方面，还提供了本发明的剂型，用于导致和/或为ild的原因的病症，例如pf或ipf，包括全身性硬化症。
[0115]
在包含ipf的pf的治疗中，本发明的剂型可以具有抗纤维化作用，减少纤维化并预防细胞外基质的进一步沉积。本发明的剂型可以影响肺瘢痕形成/伤口愈合，并且还具有抗凋亡作用，从而防止肺泡内皮细胞凋亡，这是pf发展的起始因素。本发明的剂型可以还具有抗增殖作用，从而减少pf中成纤维细胞和肌成纤维细胞的癌样增殖。本发明的剂型可以还改善pf中的血管重塑，从而降低继发性肺动脉高压。最后，本发明的剂型可以表现出抗炎和抗细胞因子的作用。
[0116]
根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗上述任何病症的方法，包括呼吸道病毒损伤，更特别的是ild，包括pf，特别是ipf，该方法包括向患有或易患此类病症的人给药治疗有效量的本发明的剂型。
[0117]
根据本发明的又一方面，提供了治疗受试者呼吸道病毒诱导的组织损伤的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的本发明剂型，特别是其中：
[0118]
·
受损组织是肺组织，包括呼吸上皮；
[0119]
·
该损伤包含由呼吸道病毒引起的呼吸道粘膜组织的伤害和/或功能障碍；
[0120]
·
治疗包括治疗和/或阻止正在或已经由病毒引起的疾病的进展；
[0121]
·
呼吸道病毒是冠状病毒，例如sars-cov-2，该疾病是sars，例如covid-19；或者呼吸道病毒是流感病毒，该疾病是流感；
[0122]
·
治疗包括治疗正在或已经由相关病毒引起的疾病的症状；
[0123]
·
损伤或疾病的症状包括咳嗽、呼吸困难、呼吸窘迫(可以表现为需要补充氧气和/或机械通气)、呼吸衰竭、肺炎、一个或更多个内脏器官纤维化，包括肺、心脏和/或肾脏；和/或
[0124]
·
治疗包括预防一种或更多种上述病症中呼吸道病毒诱导的发病和/或死亡。
[0125]
本发明的剂型既可用于治疗性、姑息性和/或诊断性治疗(例如，如果怀疑有病症，则在诊断性检查期间)，也可用于任何上述病状的预防性治疗(其中我们包括预防和/或消
除病症恶化和/或恶化)。
[0126]“患者”包括禽类和哺乳动物(尤其是人类)患者。人类患者包括成人患者以及儿童患者两者，后者包括年龄至多约24个月的患者、年龄约2到约12岁的患者以及年龄约12到约16岁的患者。出于本发明的目的，年龄超过约16岁的患者可以被视为成人。这些不同患者群体可以给予不同剂量的c21或其盐。
[0127]
在治疗某些病症(例如呼吸道病毒诱导的组织损伤)时，优选将c21或其药学上可接受的盐施用于成年患者，更特别是受试者，约20岁以上，如约30岁以上，包括约40岁以上，更优选约50岁以上，尤其是约60岁以上，特别是约70岁以上，更特别是约80岁以上；和/或患有以下一种或更多种潜在疾病的患者(无论这些患者是否属于上述年龄组之一)：
[0128]
·
慢性(长期)呼吸道疾病，如肺纤维化、肺动脉高压、肺动脉高血压、其他ild、哮喘，慢性阻塞性肺病(copd)、肺气肿或支气管炎
[0129]
·
慢性心血管(例如心脏病)疾病，如心力衰竭、心房颤动或高血压
[0130]
·
慢性肾病
[0131]
·
慢性肝病，如肝炎
[0132]
·
慢性神经系统病状，如帕金森病(parkinson’s disease)、运动神经元病、多发性硬化症，学习障碍或脑瘫
[0133]
·
糖尿病
[0134]
·
患者脾脏的问题—例如，镰状细胞疾病或脾脏已被切除
[0135]
·
由于某些病状，如hiv和aids，或药物，如类固醇药片或化疗而导致免疫系统减弱
[0136]
·
肥胖(例如体重指数(bmi)为40或以上)
[0137]
·
怀孕。
[0138]
在这方面，根据本发明的几个其它方面，提供了一种治疗和/或预防一种或更多种以下病状的方法：
[0139]
·
例如sars-cov-2感染(pasc)的急性后遗症，如所谓的“长期covid(long covid)”、“慢性covid综合征”(ccs))和/或“长期covid(long-haul covid)”；
[0140]
·
急性肾伤害和/或慢性肾病；
[0141]
·
呼吸系统疾病，如肺纤维化、肺高压、肺动脉高压、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、肺气肿和/或支气管炎；和
[0142]
·
心血管疾病，例如心肌梗塞、心力衰竭、心房颤动、高血压或血栓形成和/或例如心脏、肺和/或脑中的栓塞，
[0143]
所有这些都可以由呼吸道病毒(例如sars-cov-2)直接或间接诱导，所述方法包含向需要这种治疗和/或预防的受试者给药c21或其药学上可接受的盐。
[0144]
关于(例如)呼吸道病毒诱导的组织损伤的急性治疗，c21或其盐的剂量可以每天给药一次至四次(例如1至3次)，持续最多三个月(例如两个月)，例如一个月，包括最多三周，例如最多一周，如4天或3天。这类治疗期可以酌情重复。
[0145]
在出现上文所述的一种或更多种慢性症状的情况下，例如肺和其它内部器官的纤维化，除了和/或代替上述急性给药外，可以连续和/或根据需要/要求用c21或其盐进行治疗。
[0146]
可以用于与c21联合治疗以治疗病毒感染患者的相关活性成分包括更多用于病毒感染的各种标准治疗，包含抗体疗法(例如，ly-cov555/ly-cov016(巴尼韦单抗(bamlanivimab)和埃特司韦单抗(etesevimab))、ly-cov555(礼来公司(eli lilly)的巴尼韦单抗)、regn-cov2(卡西瑞单抗(asirivimab)和伊姆得维单抗(imdevimab))、regn3048-3051、tzls-501、sng001(synairgen公司(synairgen))、依库丽单抗(eculizumab)(soliris；亚力兄制药(alexion pharmaceuticals))、拉武珠单抗(ravulizumab)(ultomiris；亚力兄制药)、仑兹鲁单抗(lenzilumab)、乐昂立单抗(leronlimab)、托珠单抗(tocilizumab)(雅美罗(actemra)；罗氏公司(roche))、沙利鲁单抗(sarilumab)(kevzara；再生元制药公司(regeneron pharma))和octagam(奥克特珐玛公司(octapharma))，抗病毒药物(例如，奥司他韦(oseltamivir)、瑞德西韦(remdesivir)、法匹拉韦(favilavir)、莫纳皮拉韦(molnupiravir)、司美匹韦(simeprevir)、达卡他韦(daclatasvir)、索非布韦(sofosbuvir)、利巴韦林(ribavirin)、乌米非诺韦(umifenovir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、洛匹那韦/利托那韦(克力芝(kaletra)；艾伯维德国有限公司(abbvie deutschl and gmbh co.kg))、替考拉宁(teicoplanin)、巴瑞替尼(baricitinib)(奥卢安特(olumiant)；礼来公司)、奥卢安特(ruxolitinib)(雅卡维(jakavi)；诺华公司(novartis))、托法替尼(tofacitinib)(xeljanz；辉瑞公司(pfizer))、tmprss2抑制剂卡莫司他(camostat)或卡莫司他甲磺酸盐、托珠单抗(actemra)(罗氏公司(roche))、tzls-501、at-100(rhsp-d)、mk-7110(cd24fc；默克公司(merck)))、oya1(oyagen9)、bpi-002(万春药业(beyond spring))、np-120(艾芬地尔(ifenprodil)；阿尔杰农制药(algernon pharmaceuticals))和加利司韦(galidesivir)(biocryst制药(biocrystpharma))、抗炎性药剂(例如，nsaid，如布洛芬(ibuprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘普生等)、氯喹(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine))、干扰素(例如，干扰素β(干扰素β-1a))、托珠单抗(tocilizumab)(actemra)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)和沙利度胺(thalidomide)、镇痛药(例如，扑热息痛(paracetamol)或阿片类)、止咳药剂(例如，右美沙芬(dextromethorphan))、接种疫苗(例如，inovio制药公司(inovio pharmaceuticals)和北京艾棣维欣生物技术股份公司(beijing advaccine biotechnology)的ino-4800，如果可用的话)、covid-19恢复期血浆(ccp)和/或从感染sars-cov或sars-cov-2的人的血液中提取抗体进行被动抗体治疗。
[0147]
可以用于与c21联合治疗以治疗ild，如ipf的相关活性成分包括，例如，抗纤维化药物(如尼达尼布，尤其是吡非尼酮)；维生素(例如维生素b、c和d)；粘液溶解剂(例如乙酰半胱氨酸和氨溴索)；皮质类固醇，例如可的松和泼尼松；炎症抑制剂，例如环磷酰胺；其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和霉酚酸酯；和抗氧化剂，例如n-乙酰半胱氨酸。可以用于与c21联合治疗结节病的相关活性成分包括，例如皮质类固醇，如可的松、泼尼松和泼尼松龙；抗代谢物；免疫系统抑制剂，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、霉酚酸/霉酚酸吗啉乙酯、环磷酰胺；氨基喹啉；单克隆抗肿瘤坏死因子抗体，如英利昔单抗和阿达木单抗；免疫调节性酰亚胺药物，如来那度胺、波那度胺，尤其是沙利度胺；tnf抑制剂依那西普；以及止痛药，如布洛芬和扑热息痛；咳嗽抑制剂和/或祛痰剂。
[0148]
为免生疑问，上面提到的“皮质类固醇”包括天然存在的皮质类固醇和合成皮质类固醇。
[0149]
可以提及的天然存在的皮质类固醇包含皮质醇(氢化可的松)、醛固酮、皮质脂酮、皮质酮、孕烯醇酮、孕酮，以及皮质类固醇生物合成中的天然前体和中间体，以及天然存在的皮质类固醇的其它衍生物，如11-脱氧皮质醇、21-脱氧皮质醇、11-脱氢皮质酮、11-脱氧皮质酮、18-羟基-11-脱氧皮质酮、18-羟基皮质酮、21-脱氧皮质酮、11β-羟基孕烯醇酮、11β,17α,21-三羟基孕烯醇酮、17α,21-二羟基孕烯醇酮、17α-羟基孕烯醇酮、21-羟基孕烯醇酮、11-酮孕酮、11β-羟基孕酮、17α-羟基孕酮和18-羟基孕酮。
[0150]
可以提及的合成皮质类固醇包括氢化可的松类(a组)的那些，例如，乙酸可的松(cortisone acetate)、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、丙丁氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、戊酸氢化可的松(hydrocortisone valerate)、替可的松和巯氢可的松(tixocortol and tixocortol pivalate)、氢化泼尼松(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松(prednisone)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯苯甲酚(cloprednol)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟可的松(fludrocortisone)、氟西诺酮(fluocinolone)、氟哌酮(fluperolone)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氯替泼诺(loteprednol)、泼尼卡酯(prednicarbate)和去炎松(triamcinolone)；丙酮化合物和相关物质(b组)，如安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟轻松缩丙酮(fluocinolone cetonide)、氟轻松(fluocinonide)、氯氟舒松(halcinonide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、环索奈德(ciclesonide)、地夫可特、福莫可他(formocortal)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟尼缩松(flunisolide)和氟轻松缩丙酮(fluocinolone acetonide)；(β)米松类型的合成皮质类固醇(c组)，如倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)和戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、地塞米松(dexamethasone)、氟考龙(fluocortolone)、卤米松(halometasone)、莫米松(mometasone)和糠酸莫米松(mometasone furoate)、阿氯米松(alclometasone)和二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、氯倍他索(clobetasol)和丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、氯倍他松(clobetasone)和丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、氯可托龙(clocortolone)、去羟米松(desoximetasone)、双氟拉松(diflorasone)、双氟可龙(difluocortolone)、氟氯奈德(fluclorolone)、氟米松(flumetasone)、氟可丁(fluocortin)、氟泼尼定(fluprednidene)和乙酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、氟替卡松(fluticasone)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)和丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、甲泼尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)和乌倍他索(ulobetasol)；孕酮类型的合成皮质类固醇，如氟孕酮(flugestone)、氟米龙(fluorometholone)、甲羟松(medrysone)和乙酸泼尼松龙钠(prebediolone acetate)；以及孕酮衍生物(孕酮(progestins))，如乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、美罗孕酮(medrogestone)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)和乙酸塞孕酮(segesterone acetate)；以及其它皮质类固醇，如可的伐唑(cortivazol)和6-甲基-11β,17β-二羟基-17α-(1-丙炔基)雄甾-1,4,6-三烯-3-酮。
[0151]
优选的皮质类固醇包含可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙，并且尤其是地
塞米松。
[0152]
此外，可以用于与c21联合治疗(例如治疗呼吸道病毒感染)的相关活性成分包括h2受体阻滞剂、抗凝剂、抗血小板药物以及他汀类药物、抗菌剂和抗过敏/抗哮喘药物。
[0153]
可以提及的h2受体阻滞剂包含法莫替丁(famotidine)。可以提及的抗凝剂包含肝素和低分子肝素(例如，贝米肝素(bemiparin)、那曲肝素(nadroparin)、瑞维肝素(reviparin)、依诺肝素(enoxaparin)、帕肝素钠(parnaparin)、舍托肝素(certoparin)、达肝素(dalteparin)、亭扎肝素(tinzaparin))；直接口服抗凝剂(例如，达比加群(dabigatran)、阿加曲班(argatroban)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、贝曲沙班(betrixaban)、达沙班(darexaban)、奥米沙班(otamixaban)、利他沙班(letaxaban)、伊利巴沙班(eribaxaban)、水蛭素(hirudin)、来匹卢定(lepirudin)和比伐卢定(bivalirudin))；香豆素型维生素k拮抗剂(例如，香豆素、醋硝香豆素(acenocoumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、裂盒蕈色素(atromentin)和苯茚二酮(phenindione))和xa因子的合成戊糖抑制剂(例如，磺达肝癸钠(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)和idrabiotaparinux)。可以提及的抗血小板药物包含不可逆的环氧合酶抑制剂(例如，阿司匹林(aspirin)和三氟柳(triflusal)；二磷酸腺苷受体抑制剂(例如，坎格雷洛(cangrelor)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)和噻氯匹定(ticlopidine))；磷酸二酯酶抑制剂(例如，西洛他唑(cilostazol))；蛋白酶激活受体-1拮抗剂(例如，沃拉帕沙(vorapaxar))；糖蛋白iib/iiia抑制剂(例如，阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)和替罗非班(tirofiban))；腺苷再摄取抑制剂(例如，双嘧达莫(dipyridamole))；以及血栓素抑制剂(例如，特鲁曲班(terutroban)、雷马曲班(ramatroban)、塞曲司特(seratrodast)和吡考他胺(picotamide))。可以提及的他汀类包含阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。可以提及的抗菌剂包含阿奇霉素(azithromycin)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、强力霉素(doxycycline)、氟康唑(fluconazole)、哌拉西林(piperacillin)、三唑巴坦(tazobactam)和替考拉宁(teicoplanin)。可以提及的抗过敏/抗哮喘药物包含扑尔敏(chlorphenamine)、左西替利嗪(levocetirizine)和孟鲁司特(montelukast)。
[0154]
可以用于与c21联合治疗(例如治疗呼吸道病毒感染)的其他相关活性成分包括本领域已知的其他at2激动剂以及与本领域已知的at1受体拮抗剂组合，和/或与血管紧张素转化酶(ace)抑制剂组合。可以根据实施方式使用的at1受体拮抗剂的非限制性但说明性的实施例包含阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、非马沙坦(fimasartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、米尔法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、泊来沙坦(pomisartan)、普拉托沙坦(pratosartan)、利皮沙坦(ripiasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)和/或它们的组合。可以根据实施方式使用的ace抑制剂的非限制性但说明性的实施例包含卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、咪达普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、福辛普利(fosinopril)、莫西普利(moexipril)、
西拉普利(cilazapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、阿拉普利(alacepril)、西罗普利(ceronapril)、得乐普利(delepril)、莫维普利(moveltipril)和/或它们的组合。
[0155]
相关患者因此可以还(和/或可能已经)基于施用此类活性成分中的一种或更多种，针对相关病症接受一种或更多种上述治疗和/或其他治疗剂，我们指的是在用c21或其盐治疗之前、之外和/或之后，接受规定剂量的一种或更多种本文提及的活性成分。
[0156]
适用于治疗上述其它活性成分的药学上可接受的盐和剂量包括本领域中已知的和医疗文献中所述的药物的那些，例如《马丁代尔-完整的药物参考(第38版)(martindale-the complete drug reference(38
th edition))》，医药出版社(pharmaceutical press)，伦敦(2014)和其中提及的文献，所有文献中的相关公开内容以引用的方式并入本文中。
[0157]
本发明的剂型具有的优点是它们可以在正常储存条件下制造和储存，包括不冷冻和/或暴露于光，保持包含在胶囊中的组合物的药学上可接受的物理化学稳定性，特别是活性成分。
[0158]
本发明的剂型可以还提供改进的载药量，使高量/剂量的活性化合物能够被呈现，并以一致/均匀的方式有效地递送这种更高剂量。这反过来又提高了治疗的有效性和效率，并降低了医疗保健成本。
[0159]
本文所述的用途/方法可以另外具有以下优势，在治疗上述一种或多种病症时，特别是在ild和/或呼吸道病毒感染中，它们可能比现有技术中已知的类似方法(治疗)更方便、更有效、毒性更低、活性范围更广、更有效，产生的副作用更少，或可以具有其他有用的药理学性质，无论是否用于这些条件。
[0160]
每当本文采用词语“约”时，例如在量或数值的情形下，即，绝对量，(例如活性)成分的尺寸(例如粒度)、剂量、重量或浓度、年龄、温度或时间段；或相对量，包括百分比和标准差，应了解，此类变量为近似的，且因此可以与所指定的实际数目变化
±
10％，例如
±
5％且优选
±
2％(例如
±
1％)。在这方面中，术语“约10％”是指例如，数值10的
±
10％，即在9％与11％之间。
[0161]
本发明通过以下实施例进行说明，但绝非限制，其中图1显示了c21钠盐在各种基于脂质的赋形剂中的溶解度。
实施例
[0162]
比较实施例1
[0163]
c21在水中的溶解度
[0164]
研究了游离c21在多种不同的水性载体中的溶解度，如下表1所示。
[0165]
载体(含来源)如下：氯化钠(sigma)、乙醇(99.5％,kemetyl)、聚乙二醇(basf)、磷酸盐缓冲盐水(pbs)ph7.4(sigma)、缓冲溶液ph2.00(柠檬酸、钠氢氧化物、氯化氢)、缓冲溶液ph4.00(柠檬酸、氢氧化钠)、缓冲溶液ph6.00(柠檬酸、氢氧化钠)、缓冲溶液ph8.00(硼酸、氢氧化钠、氯化氢)和缓冲溶液ph10.00(硼酸、氢氧化钠、氯化氢)(均为merck)和纯净水(elga option 4净水器)。
[0166]
一式两份制备游离c21的饱和溶液(从瑞典南泰利耶的syntagon ab获得)。在分析之前将样品保持磁力搅拌48小时。对于一些样品，将添加的物质溶解，然后添加更多物质以
获得饱和溶液。
[0167]
48小时后，测量ph值，然后取出1ml溶液。通过离心(1500rpm，30分钟)除去不溶解的物质。用乙腈/h2o(30:70)将上清液稀释10至500倍。
[0168]
通过hplc测量c21含量。
[0169]
表1
[0170]
载体浓度(mg/ml)aphh2o0.157.30.9％nacl0.127.30.9％nacl1.58b8.3c0.9％nacl27.409.7c0.9％nacl/etoh 95:5v/v0.57b7.9缓冲液/柠檬酸ph2.03.952.3缓冲液/柠檬酸ph4.00.084.0缓冲液/柠檬酸ph6.00.066.0缓冲液/pbsph7.40.247.7缓冲液/硼酸ph8.00.507.9缓冲液/硼酸ph10.019.10，19.908.7peg/h2o(25:75)0.175.5peg/h2o(50:50)0.616.2pg/h2o(10:90)0.227.5pg/h2o(25:75)0.306.9peg/etoh/h2o(40:10:50)0.836.1pg/etoh/h2o(40:10:50)0.796.3
[0171]a浓度是来自两个单独样品的平均值
[0172]b浓度是两次注入的平均值(一个样品)
[0173]c通过添加naoh调节ph
[0174]
高于约8.5的ph值，游离c21溶解度显着增加。在0.9％nacl溶液中，在ph9.7时可得到高达27.4mg/ml的浓度。
[0175]
在所研究的共溶剂体系中也可以看到增加的溶解度。然而，这种变化并不像改变ph值那样剧烈。
[0176]
c21钠盐的溶解度通过类似实验测量，发现其溶解度明显高于游离c21。
[0177]
在该实验中，将c21钠盐(syntagon ab)添加到载体中，每次少量。大约20-30mg的钠盐很容易溶解在所有测试的载体中。将盐连续添加到同一样品中以试图获得饱和溶液。这样，可以溶解更高的量，例如40-60mg/ml。在测试的载体中溶解度可能甚至高于此值，但鉴于可用的药物化合物数量有限，这一点尚未确定。以下表2中示出了结果。
[0178]
表2
[0179]
载体浓度(mg/ml)aphh2o＞659.80.9％nacl＞409.3
pbs ph7.4＞409.4
[0180]a浓度是来自两个单独样品的平均值
[0181]
比较实施例2
[0182]
c21水溶液对光的敏感性
[0183]
研究了游离c21在0.9％naclph9.4中的稳定性。
[0184]
在四种不同的储存条件下，对1mg/mlc21溶液进行了为期四周的研究。通过0.22无菌注射器过滤器过滤溶液，以使稳定性测试期间的细菌生长最小化。通过hplc分析样品的纯度。
[0185]
结果总结在下表3中，其中c21的量以药物初始量的百分比给出。还测量了溶液的ph值，并显示在表3中的括号内。
[0186]
表3
[0187][0188]a分析员a
[0189]b分析员b
[0190]
发现游离c21在5℃、室温(rt)和40℃避光条件下储存四周时具有化学稳定性。当溶液在室温或更高温度下储存时，ph值似乎略有下降，但在冷藏时则不会。
[0191]
对应于杂质/降解产物的hplc色谱图中的峰后面是它们各自的峰面积。对于在5℃、室温/避光和40℃下储存的样品，总杂质峰面积约为c21峰面积的2.5％。
[0192]
在室温/光照条件下储存的样品中杂质峰的数量明显增加，这表明该物质在暴露于光照时会发生化学降解(至少在有水存在的情况下)。特别是在该储存条件下出现相对保留时间为0.84对应于6.9分钟的峰值。
[0193]
在室温/光照下储存两周和四个周的样品中观察到沉淀，因此在分析之前对样品进行过滤(0.45μm，ghp/acrodisc)。相对较低的含量分别为44％和13％，这可以是由于在ph值低于8.0时可以发生c21沉淀。然而很明显，含量的减少也是由于在这种储存条件下形成了降解产物。通过hplc观察到许多其他杂质峰，这可能与该储存条件下c21的降解有关。
[0194]
在室温/光照下储存数周的样品中ph值下降的一个可能的解释是，该物质的降解导致ph值降低，这反过来又限制了c21本身的溶解度。
[0195]
还在相同的储存条件下研究了c21钠盐的稳定性。以下表4中示出了结果。
[0196]
表4
[0197][0198]a分析员a
[0199]b分析员b
[0200]
在对一周样品进行分析时，注意到用于在40℃下储存样品的加热柜已损坏。鉴于此，这些样品随后在室温下保持三天。
[0201]
与游离c21一样，钠盐在所有研究温度下避光保存4周后化学上稳定。对于在室温/光照下储存的样品，在与游离c21观察到的相同相对保留时间出现一个峰。还有一些其他的峰，被认为与光诱导降解有关。
[0202]
因此，结论是钠盐和游离c21都发生了光诱导降解。
[0203]
这对c21的开发提出了重大挑战。对于任何未来的药品，在药品制造、制剂制造、包装、运输和储存过程中，很难同时完全避免环境温度(或更高)、光照和水分。
[0204]
随后决定在存在碳酸盐缓冲液的情况下将c21配制为水溶液中的钠盐，用于口服给药，浓度为0.2和10mg/ml，用于进一步的临床前和临床开发。当在聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)瓶中冷藏储存时，发现此类冷冻制剂化学稳定3个月，当储存在-15℃冰箱中时，化学稳定36个月，没有观察到ph或外观或含量的降解变化。
[0205]
实施例3
[0206]
溶解度研究
[0207]
鉴于上述实施例1中提到的问题，以及活性成分在某些干燥惰性赋形剂存在下化学不稳定且难以压制的事实，考虑采用干粉制剂形式的剂型在相关时间不合适。
[0208]
因此，评估了将c21的钠盐作为软明胶胶囊用于临床目的的可行性。
[0209]
首先，进行了制剂研究以评估c21在药学上可接受的基于脂质的赋形剂中的溶解度。
[0210]
将c21钠盐(rise ab，南泰利耶，瑞典)与各种可能的载体按下表5中所述的比例(每克赋形剂的c21毫克数)混合，并在混合后两天和五天测定c21的绝对溶解度。
[0211]
首先称量约2.955g的每种赋形剂到20ml顶空小瓶中来执行该程序。然后，将0.045gc21添加到每个小瓶中以达到15mg/g的起始浓度。在整个研究过程中将磁力搅拌器添加到每种混合物中以搅拌分散体(大约300rpm)。
[0212]
溶解度一般是在室温下测定的，尽管下面列出的一些赋形剂(标有星号的)在室温下是固体，在这种情况下，溶解度是在60℃下测定的。
[0213]
随时间观察混合物以确认赋形剂饱和度。在c21完全溶解的情况下(即看不到颗粒)，添加c21直到达到100mg/g的最大api浓度。
[0214]
在确认已达到饱和点或达到最大api浓度100mg/g后，在搅拌两天(t2)和五(t5)天后对混合物进行取样。
[0215]
在每个时间点，对每种赋形剂进行取样。在测定之前过滤样品以确定c21钠盐在每种赋形剂中的溶解度。
[0216]
由滤液制备两个分析样品以获得平均值。
[0217]
使用带有uv和ded检测器的waters uplc acquity系统(csh c18；100x2.1 mmx1.7μm)来定量测定溶解度。应用以下色谱条件：(a)流动相水，含0.03％tfa，(b)乙腈，含0.03％tfa，梯度，流速0.5ml/min，温度40℃，运行时间24分钟，进样量2μl在室温下。
[0218]
c21钠盐在特定时间点的平均溶解度详述于下表5，如图1所示。
[0219]
赋形剂按化学类别分组，以更好地了解获得的溶解度结果。应该注意的是，gelucires是一组从甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与不饱和脂肪的peg酯的共混物中获得的载体。gelucire 43/01是一种疏水等级，仅含有甘油酯。
[0220]
表5
[0221]
[0222][0223]1滤入溶剂后出现沉淀，无法对样品进行测试
[0224]2biorelevant.com中描述的配方如下
[0225]
从表5和图1可以清楚地看出，c21增溶高度依赖于赋形剂中存在的游离羟基的数量，并且它基本上不溶于基于甘油三酯的赋形剂，其不溶性与碳链长度和脂肪酸组分的不饱和度无关。
[0226]
山梨醇酐三油酸酯和丙二醇家族的单酯也被认为是有意义的，因为它们表现出较差的api溶解性能。此外，来自单-二-三-甘油酯家族的labrafil m2130cs被认为是有意义的，因为尽管在60℃下，其溶解度达到了约14mg/g。然而，由于这是室温下的固体赋形剂，因此预计室温下的溶解度会更低。
[0227]
实施例4
[0228]
相容性研究
[0229]
然后进行实验以评估c21在加速条件下与选定的药学上可接受的基于脂质的成分(其中一些，但不是全部，在上面的实施例3中也进行了研究)以及主要软壳明胶胶囊组分的化学相容性。
[0230]
通过在40℃和75％rh的气候室(weiss technik)中储存八周来进行相容性研究，在此期间，在四(t4)和八(t8)周后对形成的杂质进行分析。
[0231]
另外一项实验是在实验室(温度和湿度受控)室温下储存八周。
[0232]
在没有赋形剂的情况下测试c21钠盐作为参考。
[0233]
所分析的混合物的组成列于下表6中。在表6中，各种赋形剂的通用名称和来源与上述相同，例如表5。
[0234]
表6
[0235]
[0236]
[0237][0238]1加氢处理植物油(aarhus karlshamn)
[0239]2疏水性气相二氧化硅(evonik；用二甲基二氯硅烷处理的气相二氧化硅)
[0240]3明胶(gelita)、甘油(cremer oleo)、anidrisorb 85/70(roquette；山梨糖醇、甘露糖醇、山梨聚糖、部分水解淀粉的氢化产物；来源？)和水(蒸馏水)是软明胶胶囊的组分
[0241]
样品a0至a16和b1在20ml玻璃小瓶中制备，每个时间点制备两种制备物。样品c1至c16和d1在20ml玻璃小瓶中制备，每个时间点制备一个。
[0242]
使用与上述实施例3中所述相同的waters uplcacquity系统和基本相同的色谱条件进行分析和杂质评价。
[0243]
杂质分析总结在下表7中，其中c21测定值(i)和杂质值(ii)以回收率％表示，并表示在两种样品制备中每种混合物获得的平均值。
[0244]
表7
[0245][0246]
*报告了个别制备结果，因为剔除了异常结果
[0247]
这些相容性研究结果表明，该api在40℃的甘油三酯成分中至少稳定8周(参见样品a1至a5的结果)，并且这与脂肪链长度无关。
[0248]
长链甘油三酯(例如精制芝麻油、精制玉米油或大豆油)与中链或短链甘油三酯(例如miglyol 812n和kollisolv gta)的api稳定性相当。
[0249]
增稠剂的添加预计也不会对api稳定性产生影响。miglyol和疏水性增稠剂的混合
物也表现出良好的稳定性结果(参见样品a6至a8的结果)，尽管样品a8(miglyol/aerosil r972)的结果不太理想。
[0250]
在40℃下储存仅4周后，亲脂表面活性剂会强烈降解api，导致api分析结果显著下降，杂质含量增加(参见样品a9至a12的结果)。
[0251]
最后，在软明胶胶囊壳组分(a13-a15和b1)的情况下，在t4周观察到杂质水平略有增加，并在8周后确认。api在甘油中似乎比在anidrisorb 85/70中更稳定，但添加水导致的杂质水平与单独使用anidrisorb观察到的杂质水平相似。
[0252]
然而，所检查的甘油和水的混合物包含10％的水，这代表了假定的软胶囊和吸水的最坏情况。因此，甘油仍然是最有希望限制api降解的增塑剂。
[0253]
在混合物api/明胶(含5％的水)中也观察到杂质水平略有增加。
[0254]
然而，这项研究记录了胶囊成分最坏情况下的结果和条件。
[0255]
此外，在研究过程中，c21钠盐处于壳成分的溶液中，这是根据本发明的剂型不会发生的情况，因为在这样的成品中，活性成分将悬浮在疏水性油基载体，在该载体中，其基本上不溶于水，这将导致与胶囊壳的相互作用非常有限。
[0256]
实施例5
[0257]
本发明的剂型
[0258]
采用旋转模具封装工艺(参见，例如，pharmaceutics,the science and manufacture of medicines,aulton等人(eds.)，第4版(2013))来制备本发明的剂型。合适的设备可从例如，中国sinagel technology获得。
[0259]
将c21钠盐分散在上述实施例3或4中提到的一种或更多种甘油三酯介质中以得到悬浮液。
[0260]
将增稠剂(miglyol 812)添加到悬浮液中以增加粘度并减少固体c21盐颗粒的沉降，从而形成完全不均匀的悬浮液。
[0261]
此后，将明胶加热至60℃，并将增塑剂(甘油)和少量水(不超过约5％)添加到熔融的明胶块中。
[0262]
让熔融的明胶从装有它的罐流到两个加热管，并通过两个加热的分散器箱，流到两个保持在16-20℃的大型冷却铸桶上。形成两个扁平的固体凝胶条带，它们在矿物油润滑的辊之间被送入封装机构。
[0263]
同时，使活性成分的悬浮液从产品材料罐流到多柱塞容积式填充泵。当明胶条带通过模辊之间时，精确计量的液体填充材料体积通过楔形物(加热至37-40℃)注入。
[0264]
液体的注入迫使明胶膨胀到模具的口袋中，并控制胶囊的大小和形状。条带继续流过加热的楔形物，并在模辊之间被挤压，在模辊之间通过加热(37-40℃)和压力将胶囊的一半密封在一起。
[0265]
胶囊由模具自动从明胶条带上切下，并经过清洗以去除表面润滑油。
[0266]
然后将胶囊通过旋转篮、红外线干燥器，然后将其散布到托盘上，在隧道走廊中使用相对湿度约为20％的空气完成干燥过程。
[0267]
此后，对胶囊进行质量检查，必要时再次清洗，根据规格分级并包装以供分发。