药剂诱发性心动过缓及心动过缓性心律失常治疗药

本发明涉及药剂诱发性心动过缓以及心动过缓性心律失常治疗药。

背景技术：

1、所谓心律失常，是指心率、心脏的搏动节律变为不规则的状态，呈现各种心电图的异常。由心率的异常引起的心律失常可以分类为心动过速性心律失常和心动过缓性心律失常。人在安静时的心率通常为50次～100次/分钟左右，将低于其的情况称为心动过缓，将多于其的情况称为心动过速。对于心动过缓性心律失常，可举出病窦综合征(sss：sick sinussyndrome)、房室传导阻滞(a-v block)、房室分离(a-v dissociation)、交接区心律(junctional rhythm)等。

2、所谓病窦综合征，是主要由于窦房结的功能降低从而脉搏变慢，因此确认到脑、心脏、肾脏等的功能障碍的疾病。在心电图上，分类为1)窦性心动过缓(心率50次/分钟以下)、2)窦性停搏或窦房传导阻滞、3)心动过缓心动过速综合征这3种。在临床上，adams-stokes(阿-斯综合征)发作、心力衰竭、易疲劳性等症状慢性地出现。作为治疗方法，为了使窦房结的自发兴奋次数增强，有时使用抗胆碱药(硫酸阿托品)、β刺激剂等口服药、静脉注射剂，在即使通过这些施与心动过缓也不改善的情况、如果中止药剂施与则症状恶化的情况下，有时使用起搏器。

3、作为心脏中的电剌激的开始的窦房结为心肌的一部分特殊化而获得了自律性的组织，特异性的蛋白表达。其中，对于窦房结的功能而言最重要的是被称为通道的细胞膜蛋白组。通道通过经由细胞膜而使离子透过从而有助于细胞内外的电位梯度的形成，参与不仅窦房结而且全部心肌细胞的电信号的传播、和在这之后发生的心脏的收缩/舒张这样的最重要的作为心脏的功能。

4、此外，所谓药剂诱发性心动过缓性心律失常，是指上述心动过缓性心律失常被以某种疾病治疗作为目的而被施与的药剂诱发了的状态。

5、关于药剂诱发性心动过缓性心律失常，某种药品引起心律失常自古以来是已知的。进一步近年来，报导了心动过缓性心律失常被作为多发性硬化症等的治疗药而使用的芬戈莫德、辛波莫德这样的神经鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体调节剂诱发(例如，非专利文献1、2)。

6、这些药剂诱发性心动过缓性心律失常的发生机理尚未被充分阐明。关于由s1p受体调节剂引起的心动过缓性心律失常的发生机理也同样。例如，关于作为s1p受体调节剂之一的芬戈莫德诱发的心动过缓性心律失常的发生机理，报导了作为s1p受体亚型之一的s1p1或s1p3参与的心脏乙酰胆碱活化钾通道(kach通道)的活化(例如，非专利文献3)、由芬戈莫德引起的直接的通道抑制作用(例如，非专利文献4、5)的可能性。然而，包含上述可能性在内的发生机理未被充分阐明，此外对这样的药剂诱发性心动过缓性心律失常的治疗有效的药剂也未知。

7、此外，β阻断药、钙拮抗药或洋地黄制剂等也诱发心动过缓是已知的，有时成为治疗上的问题。例如，关于心力衰竭等的治疗所使用的β阻断药，期望从少量开始，一边观察以心率为代表的药剂耐受性一边阶段性地增量。一般认为β阻断药的效果具有用量反应性，为了研究日本人的轻度～中等度的慢性心力衰竭患者中的β阻断药卡维地洛的最佳用量，在比较研究了2用量[5mg/天和20mg/天(分2次)]的有效性和安全性的mucha试验中，左室射血分数的改善观察到用量依赖性地增大，因此可以认为期望增量直到高用量。在β阻断药的开始和增量中，在具有伴随心动过缓的脑缺血症状的情况、具有心动过缓相关的心力衰竭症状的情况下，首先必须考虑药剂的减量或中止。然而，β阻断药等药剂对心力衰竭治疗是有效的，在判断为继续、增量必不可少的情况下，也有时考虑起搏器的植入(例如，非专利文献6、7)。

8、实际上，有在作为对心力衰竭的起搏器疗法的心脏再同步疗法(crt)中，在crt植入后，能够进行β阻断药的高用量的长期内服维持，与生存期间的延长相关的报导(例如，非专利文献8)。这里，如果可以通过药剂来消除心动过缓，则是更期望的。

9、因此，要求药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的新的治疗剂、预防剂的开发。

10、现有技术文献

11、非专利文献

12、非专利文献1：journal of the american society of nephrology，2002；13：1073-1083.

13、非专利文献2：british journal of clinical pharmacology，2013；75：831-841.

14、非专利文献3：american journal of transplantation，2005；5：529-36.

15、非专利文献4：toxicology and applied pharmacology，2014；15：281：39-47.

16、非专利文献5：fundamental&clinical pharmacology，2017；31：392-402.

17、非专利文献6：日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン急性·慢性心不全診療ガイドライン(2017年修订版)，58-59.

18、非专利文献7：am heart j，2004；147：324-330.

19、非专利文献8：optimization of heart failure medication after cardiacresynchronization therapy and the impact on long-term survival，eur heart jcardiovasc pharmacother.2015；1(3)：182-188.

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、本发明的课题是提供新的药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常治疗药。

3、用于解决课题的手段

4、上述的所谓kach通道，是心脏乙酰胆碱活化钾通道。如果从迷走神经末梢释放乙酰胆碱则经由作为毒蝇碱型乙酰胆碱受体的m2受体的活化而kach通道开口，钾离子向细胞外流出从而进行控制使得心率变为一定，特别是，在副交感神经的活化时承担使心率减少的生理作用。

5、(3r,4s)-7-羟基甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3,4-二氢-2h-吡喃并[2,3-g]喹啉-3-醇(以下，也记载为化合物(i)或本发明化合物)为具有心房选择性的不应期延长作用，且被报导了对心房颤动等心律失常的有效性的化合物(参照国际公开第2005/090357号等)。本发明人等发现化合物(i)具有kach通道的抑制作用。

6、如上所述，本发明化合物已知由kach通道的抑制作用带来的抗心房颤动作用。然而，在交感神经活化时往往成为高心动过速的心房颤动、与药剂诱发性心动过缓性心律失常也可以说是完全正相反的病况。

7、然而，本发明人等进行了深入研究，结果令人吃惊地明确了，本发明化合物具有高的药剂诱发性心动过缓性心律失常的预防效果和停止效果。

8、因此，本发明如下所述。

9、(1)

10、一种药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂，其包含下述化合物(i)或它们的药理学上可容许的盐作为有效成分。

11、

12、(式中，ph表示苯基。)

13、(2)

14、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为s1p受体调节剂诱发性心动过缓性心律失常。

15、(3)

16、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为s1p1调节剂诱发性心动过缓性心律失常。

17、(4)

18、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为被芬戈莫德诱发的心动过缓性心律失常。

19、(5)

20、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为被辛波莫德诱发的心动过缓性心律失常。

21、(6)

22、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为β阻断药诱发性心动过缓性心律失常。

23、(7)

24、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为被普萘洛尔诱发的心动过缓性心律失常。

25、(8)

26、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为以下心动过缓中的任一者。

27、((a)窦性心动过缓、(b)窦性停搏、(c)窦房传导阻滞、(d)房室传导阻滞、(e)窦房结功能障碍、(f)心动过缓性心力衰竭、(g)心动过缓性心房颤动。)

28、(9)

29、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为窦性心动过缓和房室传导阻滞中的任一者。

30、(10)

31、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为窦性心动过缓。

32、(11)

33、根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为房室传导阻滞。

34、(12)

35、根据(1)所述的治疗剂，上述治疗剂为以预防作为目的的治疗剂。

36、(13)

37、根据(1)所述的治疗剂，上述治疗剂为以停止作为目的的治疗剂。

38、(14)

39、一种药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂，其包含具有kach通道的抑制作用的化合物或它们的药理学上可容许的盐作为有效成分。

40、(15)

41、根据(1)～(14)中任一项所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂为药剂诱发性心动过缓性心律失常治疗剂。

42、(16)

43、根据(1)～(14)中任一项所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂为心动过缓性心律失常治疗剂。

44、发明的效果

45、本发明提供药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂。