吲哚衍生物及其用于治疗癌症的用途

1.本发明涉及医学领域，特别是作为激酶抑制剂的吲哚衍生物及其用于治疗癌症的用途。


背景技术：

2.癌症是全球第二大死亡原因。事实上，近六分之一的死亡是由于癌症。癌症的患病率也非常高，每年确诊的新病例超过1500万例，并且预计在未来20年内，新病例数量将增加约70％。在最常见的癌症中，肺癌每年造成169万人死亡，结直肠癌每年造成774000人死亡，乳腺癌每年造成死亡571 000人死亡。目前存在许多用于癌症的治疗选项，包括例如手术、化疗、放疗、激素疗法、靶向疗法、免疫疗法和姑息治疗。最佳治疗的选择取决于癌症的类型、位置和级别以及患者的健康和偏好。
3.激酶蛋白代表了治疗癌症的主要靶点之一，也是仅次于g蛋白偶联受体的抗癌或抗肿瘤药物的第二靶点。到目前为止，61种激酶抑制剂已获美国食品和药品监督管理局(food and drugs administration)(fda)批准，并且在这61种激酶抑制剂中，超过46种主要充当三磷酸腺苷(atp)的模拟物。然而，尽管治疗功效得到广泛证明，但激酶抑制剂可能对患者产生副作用，并且在几周或数月的治疗后可能会出现耐药性。激酶抑制剂的这种局限性主要可以通过下述方面来解释：i)由外排泵造成的细胞内激酶抑制剂浓度低；ii)由atp位点的突变引起的药理学耐药性的发生；iii)癌细胞激活替代信号传导通路；iv)dna损伤修复机制；以及v)由atp位点的高度保守造成激酶抑制剂对其靶蛋白缺乏选择性，这被称为“脱靶效应”。
4.为了避免副作用和耐药性，已调查了将蛋白激酶ck2作为治疗靶点。ck2全酶是两个催化亚基(ck2α和ck2α’)和两个调节亚基(ck2β)的四聚体结合体，并且ck2的调控是基于其α/β亚基的可逆相互作用。研究突显了ck2的抗凋亡特性及其促进新生血管化和使肿瘤激酶组稳定的作用。此外，已将ck2的过表达与大量癌症相关联，例如多发性骨髓瘤、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌(trembley等，cell.mol.life sci.,2009,66,1858-1867)。此外，已报道ck2在化疗耐药现象中也发挥作用，例如多药耐药(mdr)外排泵的调节、避免药理学反应的信号传导通路(pi3k/akt/pten、nf-kb、p53)的控制和癌症干细胞的维持(borgo等，journal of experimental&clinical cancer research)。
5.因此，ck2抑制剂的发现是用于癌症疗法的相关方法。在此背景下，ck2α的atp结合口袋被认为是设计atp竞争性抑制剂的正性结合位点，并且强效化合物cx-4945(也被称为silmitasertib)已进入ii期临床试验。然而，尽管cx-4945表现出纳米摩尔的功效(针对ck2α的ic50＝1.5nm)，但它仍然由于抑制超过约十种不同激酶(脱靶效应)而具有低选择性，并由于ck2的atp位点的突变而产生耐药性。
6.因此，仍需要鉴定其他药物，更具体来说需要开发可以避免耐药现象的作为非atp竞争性选择性ck2抑制剂的新的抗癌分子。


技术实现要素：

7.在这种背景下，本发明人提供了新的吲哚衍生物，其对蛋白激酶ck2表现出选择性抑制，从而证明了此类化合物在医学中，更具体来说在癌症疗法中的治疗重要性。
8.因此，本发明提供了一种具有下式(i')的化合物：
[0009][0010]
其中：
[0011]
r1是选自下述的基团：
[0012]
●
氢，
[0013]
●
任选地被羟基、(c
1-c6)烷氧基、氨基、-n(ch3)2基团或杂环烷基取代的(c
1-c6)烷基，
[0014]
●
(c
1-c6)烷氧基，
[0015]
●‑
co2r5、-conhr5、-cor5或-ch
2-o-r5基团，其中r5是选自下述的基团：
[0016]
○
氢，
[0017]
○
任选地被羟基、氨基、环烷基或杂环烷基取代的(c
1-c6)烷基，
[0018]
○
(c
2-c6)烯基，
[0019]
○
选自杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基的3-10元环，所述3-10元环任选地被(c
1-c6)烷基取代，和
[0020]
●
任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂芳基，所述(c
1-c6)烷基任选地被环烷基取代；
[0021]
r2是氢、卤素或任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基；
[0022]
r3是氢或卤素；并且
[0023]
r4是选自下述的基团：
[0024]
●‑
ch
2-ch
2-nh-so
2-r6或-ch
2-ch
2-nh-so
2-ch
2-r6基团，其中r6是任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0025]
○
卤素，
[0026]
○
羟基，
[0027]
○
任选地被至少一个氟、环烷基或芳基取代的(c
1-c6)烷基，
[0028]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷氧基，
[0029]
○
任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0030]-卤素，
[0031]-杂环烷基、-ch
2-杂环烷基，
[0032]-氰基，
[0033]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基或一个卤素取代的(c
1-c6)烷基，
[0034]-任选地被至少一个卤素取代的(c
1-c6)烷氧基，
[0035]
‑‑
n(ch3)2基团，和
[0036]-羟基，和
[0037]
○‑
o-3-10元环，
[0038]
●
x-r7基团，其中：
[0039]
○
x代表-ch
2-、-co-、-nh-co-nh-或-so
2-，并且
[0040]
○
r7代表任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0041]
√卤素，
[0042]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，
[0043]
√(c
1-c6)烷氧基，和
[0044]
√3-10元环、-o-3-10元环、-ch
2-3-10元环或-o-ch
2-3-10元环，所述环任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0045]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基或一个卤素取代的(c
1-c6)烷基，
[0046]-(c
1-c6)烷氧基，
[0047]-卤素，
[0048]
‑‑
cor8，其中r8是氢或(c
1-c6)烷基，和
[0049]-芳基；
[0050]
n1是0或1；并且
[0051]
n2和n3独立地是0、1或2；
[0052]
及其立体异构体、互变异构体、水合物和药用盐。
[0053]
本发明还提供了一种具有下式(i)的化合物：
[0054][0055]
其中：
[0056]
r1是选自下述的基团：
[0057]
●
氢，
[0058]
●‑
co2r5、-conhr5、-cor5或-ch
2-o-r5基团，其中r5是选自下述的基团：
[0059]
○
氢，
[0060]
○
任选地被羟基、氨基或环烷基取代的(c
1-c6)烷基，和
[0061]
○
任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂环烷基，和
[0062]
●
任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂芳基，所述(c
1-c6)烷基任选地被环烷基取代；
[0063]
r2是氢、卤素或任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基；
[0064]
r3是氢或卤素；并且
[0065]
r4是选自下述的基团：
[0066]
●‑
ch
2-ch
2-nh-so
2-r6基团，其中r6是任选地被选自下述的基团取代的3-10元环：
[0067]
○
卤素，
[0068]
○
任选地被至少一个氟、环烷基或芳基取代的(c
1-c6)烷基，
[0069]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷氧基，
[0070]
○
3-10元环，和
[0071]
○‑
o-3-10元环，
[0072]
●
x-r7基团，其中：
[0073]
○
x代表-ch
2-、-co-、-nh-co-nh-或-so
2-，并且
[0074]
○
r7代表任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0075]
√卤素，
[0076]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，
[0077]
√(c
1-c6)烷氧基，和
[0078]
√3-10元环、-o-3-10元环、-ch
2-3-10元环或-o-ch
2-3-10元环，所述环任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0079]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基或一个卤素取代的(c
1-c6)烷基，
[0080]-(c
1-c6)烷氧基，
[0081]-卤素，
[0082]
‑‑
cor8，其中r8是氢或(c
1-c6)烷基，和
[0083]-芳基；
[0084]
及其立体异构体、互变异构体、水合物和药用盐。
[0085]
在特定实施方式中，r1是选自下述的基团：
[0086]
●
氢，
[0087]
●
任选地被羟基取代的(c
1-c6)烷基，和
[0088]
●‑
co2r5、-cor5或-conhr5基团，其中r5是选自下述的基团：
[0089]
○
氢，
[0090]
○
任选地被羟基或氨基取代的(c
1-c6)烷基，和
[0091]
○
环烷基、杂环烷基或杂芳基。
[0092]
在优选实施方式中，r1是-co2r5或-cor5，其中r5是(c
1-c6)烷基。更优选地，r1是或-coch3。
[0093]
在特定实施方式中，r2是卤素。优选地，r2是氟。
[0094]
在特定实施方式中，r3是氢。
[0095]
在特定实施方式中，r4是-ch
2-ch
2-nh-so
2-r6基团，其中r6是任选地被选自下述的基团取代的苯基或萘基：
[0096]
○
卤素，优选为氯；
[0097]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基、三氟甲基、乙基或异丙基。
[0098]
在优选实施方式中，r4是选自-ch
2-ch
2-nh-so
2-r6的基团，其中r6是被(c
1-c6)烷基
取代的苯基。更优选地，r6是是
[0099]
在另一个特定实施方式中，r4是x-r7基团，其中：
[0100]
○
x代表-ch
2-、-co-或-so
2-，并且
[0101]
○
r7代表任选地被选自下述的至少一个基团取代的苯基、二氢苯并呋喃或哌嗪基：
[0102]
√卤素，优选为氯，
[0103]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为异丙基、叔丁基或三氟甲基，
[0104]
√(c
1-c6)烷氧基，优选为异丁氧基或异戊氧基，和
[0105]
√选自苯基、吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并呋喃氧基、苯氧基和苯甲基的基团，所述基团任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0106]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基或一个卤素取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基、异丙基、甲氧基甲基或三氟甲基，
[0107]-(c
1-c6)烷氧基，优选为甲氧基或异戊氧基，和
[0108]
‑‑
cor8，其中r8是(c
1-c6)烷基，优选为甲基。
[0109]
在另一个优选实施方式中，r4是x-r7基团，其中：
[0110]
○
x代表-ch
2-或-co-，并且
[0111]
○
r7代表被双取代的苯基：
[0112]
■
在间位中被选自下述的基团取代：
[0113]
√卤素，优选为氯，
[0114]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为异丙基或三氟甲基，和
[0115]
√任选地被(c
1-c6)烷基取代的苯基，所述(c
1-c6)烷基任选地被至少一个氟取代，优选为三氟甲基，并且
[0116]
■
在对位中被选自下述的基团取代：
[0117]
√(c
1-c6)烷氧基，优选为异丁氧基或异戊氧基，和
[0118]
√苯基、吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并呋喃氧基、苯氧基和苯甲基，所述基团任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0119]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基、异丙基或甲氧基甲基，
[0120]-(c
1-c6)烷氧基，优选为甲氧基或异戊氧基，和
[0121]
‑‑
cor8，其中r8是(c
1-c6)烷基，优选为甲基。
[0122]
在另一个特定实施方式中，r4是选自下述的基团：
[0123]
[0124]
[0125]
[0126][0127]
在更优选实施方式中，式(i')或(i)的化合物选自：
[0128]-ab150：n-(2-(4-((4-(1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
[0129]-ab152：n-(2-(4-((4-(1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-氯苯磺酰胺；
[0130]-ab153：4-氯-n-(2-(4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
[0131]-ab201：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸；
[0132]-ab202：6-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸；
[0133]-ab401：3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0134]-ab460：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0135]-ab433：6-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0136]-ab504：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0137]-ab505：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0138]-ab503：6-氯-3-(1-((1-(2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0139]-ab529：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲
基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0140]-ab550：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0141]-ab526：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0142]-ab543：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0143]-ab536：5-氟-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0144]-ab551：5-氯-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0145]-ab579：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0146]-ab582：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0147]-ab577：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯；
[0148]-ab578：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯；
[0149]-ab498：3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0150]-ab499：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0151]-ab600：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0152]-ab601：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0153]-ab556：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0154]-ab557：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0155]-ab598：5-氟-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0156]-ab599：5-氯-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0157]-ab603：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0158]-ab668：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丁基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0179]-ab713：5-氟-3-(1-((1-(3-异丙基-4-(3-异丙基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0180]-ab753：3-(1-((1-(3-氯-4-(1h-吲哚-5-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0181]-ab731：3-(1-((1-(3-氯-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0182]-ab739：3-(1-((1-((3
’‑
乙酰基-2-氯-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0183]-ab758：3-(1-((1-((2-氯-3
’‑
异丙基-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0184]-ab760：3-(1-((1-(3-氯-4-异丁氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0185]-ab746：3-(1-((1-(3-氯-4-(异戊氧基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0186]-ab743：3-(1-((1-(2-氯-2
’‑
(异戊氧基)-[1,1'-联苯]-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0187]-ab756：3-(1-((1-(4-(1h-吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0188]-ab755：3-(1-((1-((4-苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0189]-ab912：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0190]-ab913：3-(1-((1-(2-([1,1'-联苯]-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0191]-ab914：3-(1-((1-(2-((4-环己基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0192]-ab917：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙氧基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0193]-ab918：3-(1-((1-(2-((4-苯甲基哌啶)-1-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0194]-ab929：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-苯基哌啶)-1-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0195]-ab930：3-(1-((1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃)-5-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0196]-ab931：3-(1-((1-(2-((4-(仲丁基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0197]-ab932：3-(1-((1-(2-((2,3-二氢-1h-茚)-5-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0198]-ab933：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-苯氧基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0199]-ab934：3-(1-((1-(2-((4-(叔丁基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0200]-ab935：5-氟-3-(1-((1-(2-(((4-(三氟甲基)苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0201]-ab936：3-(1-((1-(2-(((4-氯苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0202]-ab937：3-(1-((1-(2-(((3-氯苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0203]-ab938：3-(1-((1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0204]-ab939：3-(1-((1-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0205]-ab1030：3-(1-((1-(2-(((4-溴苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0206]-ab1031：3-(1-((1-(2-(((3-溴苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0207]-ab1032：3-(1-((1-(2-((4-(1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0208]-ab1070：3-(1-((1-(2-((4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0209]-ab1071：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(呋喃-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0210]-ab1072：3-(1-((1-(2-((3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯)-7-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0211]-ab1073：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0212]-ab1074：3-(1-((1-(2-((4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0213]-ab1075：5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0214]-ab1076：3-(1-((1-(2-((2'-氰基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0215]-ab1130：3-(1-((1-(2-((4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0216]-ab1133：3-(1-((1-(2-((4-(2-氯吡啶-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0217]-ab1134：3-(1-((1-(2-((4'-氰基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)
甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0218]-ab1205：5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0219]-ab1206：3-(1-((1-(2-((2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0220]-ab1207：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0221]-ab1208：3-(1-((1-(2-((2',6'-二氟-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0222]-ab1209：3-(1-((1-(2-((2'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0223]-ab1210：5-氟-3-(1-((1-(2-((对甲苯基甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0224]-ab1303：5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0225]-ab1131：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(吡咯烷-1-羰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0226]-ab1132：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(吗啉-4-羰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0227]-ab1135：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0228]-ab1145：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-戊酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0229]-ab1231：n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0230]-ab1232：4-(2-氯吡啶-3-基)-n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
[0231]-ab1233：n-(2-(4-((4-(2-丁酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氯吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0232]-ab1235：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-甲酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0233]-ab1281：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-异丁酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0234]-ab1282：4-(2-氯吡啶-3-基)-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-异丁酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
[0235]-ab1283：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(3-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0236]-ab1284：4-(2-氯吡啶-3-基)-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(3-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
[0237]-ab1285：n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰胺；
[0238]-ab1286：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰胺；
[0239]-ab1287：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0240]-ab1288：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0241]-ab1289：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0242]-ab1301：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-烟酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0243]-ab1302：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(2-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0244]-ab1304：n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-磺酰胺；
[0245]-ab1305：n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0246]-ab1306：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(3-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0247]-ab1307：n-(2-(4-((4-(2-丁酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0248]-ab1315：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0249]-ab1316：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-磺酰胺
[0250]-ab1317：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(环丙基甲基)苯磺酰胺；
[0251]-ab1318：(s)-n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0252]-ab1319：(r)-n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0253]-ab1321：n-(2-(4-(4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0254]-ab1322：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-磺酰胺；
[0255]-ab1381：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0256]-ab1390：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)
甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0257]-ab1393：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氰基-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0258]-ab1394：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0259]-ab1401：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0260]-ab1402：5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0261]-ab1403：(s)-n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0262]-ab1404：n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0263]-ab1405：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(羟基甲基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0264]-ab1406：2'-氟-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(羟基甲基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0265]-ab1415：2'-氟-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-丙酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0266]-ab1416：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-丙酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0267]-ab1417：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-丙酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0268]-ab1450：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0269]-ab1451：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0270]-ab1452：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氰基-6'-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0271]-ab1453：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0272]-ab1454：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-氟-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0273]-ab1455：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0274]-ab1456：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-氯-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；和
[0275]-ab1457：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2,2'-二氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺。
[0276]
本发明的另一个目的是一种如上所定义的式(i')或(i)的化合物，其用作药物。本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含如上所定义的式(i')或(i)的化合物和可药用赋形剂。
[0277]
在另一个特定实施方式中，本发明涉及式(i')或(i)的化合物或包含它们的药物组合物，其用于预防和/或治疗癌症。在更特定实施方式中，本发明涉及式(i')或(i)的化合物或包含它们的药物组合物，其用于在化疗耐药的受试者中预防和/或治疗癌症。在优选实施方式中，所述癌症选自多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、卵巢癌、多形性成胶质细胞瘤、黑素瘤、皮肤癌和胰腺癌。
[0278]
在另一个特定实施方式中，本文所定义的药物组合物还包含抗肿瘤药物。
附图说明
[0279]
图1：本发明的化合物在体外有效且选择性地抑制ck2活性。
[0280]
图1a至1d：ab668和ab526在ck2上的相互作用。lineweaver-burk分析(n＝2)证实了ck2抑制的非atp竞争机制和对ck2β的混合竞争性抑制。ki值从lineweaver-burk双倒数图的斜率(α/vmax)的线性回归分析计算，ki’值从y轴截距(α’/vmax)的线性回归分析计算。
[0281]
图1e至1f：ab668或ab603对ck2的抑制相对于肽底物来说是非竞争性的。在0.5μm(
●
)ab668(e)或2μm(
●
)ab603(f)存在下，在atp的饱和浓度(100μm)下添加浓度逐渐提高的ck2β依赖性肽底物对抑制程度没有影响，显示出所述抑制也不与肽底物竞争(n＝2)。
[0282]
图1g：ab668抑制ck2β依赖性蛋白质底物six-1的磷酸化，所述蛋白质排他性地被ck2全酶磷酸化。在ab668存在下将six-1与ck2α和浓度逐渐提高的ck2β温育，导致与在不存在抑制剂的情况下的相同实验相比six-1磷酸化降低～90％
[0283]
图1h：使用2μm ab668对一组69种激酶进行筛选(n＝2)，所述浓度比其ic
50
高～50倍。
[0284]
图1i和1j：ab668和ab603对ck2活性的影响。ck2α(
○
)和ck2全酶(
●
)被ab668(i)或ab603(j)抑制的程度不同，表明抑制模式也依赖于ck2β亚基的存在。
[0285]
图2：本发明的化合物快速诱导人类肾癌细胞系的死亡。
[0286]
图2a：各种不同浓度的ab668对人类786-o细胞系的影响。ic
50
值被作图在右侧，并在转换成log[c]标尺后通过线性插值来确定(n＝6)。
[0287]
图2b：将786-o和rptec细胞在各种不同浓度的ab668存在下温育24小时，然后通过放射性测量激酶测定法测量细胞提取物中的ck2活性(n＝2)。
[0288]
图2c至2e：将正常或癌肾细胞系用浓度逐渐提高的ab668处理36小时。786-o细胞(c)与rptec(d)或hek 293(e)细胞相比对ab668介导的细胞死亡敏感得多(n＝4至6)。
[0289]
图2f：将rptec细胞用1μm ab668(n＝5)或用1μm ab668与5μm tariquidar(sigma-aldrich)的组合(n＝5)处理48小时。在相同的实验条件下，p-糖蛋白抑制剂的存在不改变ab668对正常肾细胞的影响。
[0290]
图2g：将786-o(vhl+/-)和rptec细胞分别用1和10μm ab668处理24小时(n＝5)。与正常细胞相比，ab668在rcc细胞系中诱导细胞死亡方面要有效得多。
[0291]
图2h：各种不同浓度下的ab668、cx-4945和舒尼替尼(来自于selleck chemicals)对786-o细胞的影响。与cx-4945和舒尼替尼相比，5和2.5μm的ab668在诱导细胞死亡方面要
有效得多。细胞死亡从在实验过程中每3小时用essen incucyte zoom活细胞显微镜温箱捕获的图像自动定量。
[0292]
图2i至2k：ab668和ab526在细胞中抑制ck2依赖性底物磷酸化并诱导凋亡。将786-o和rptec细胞与dmso或浓度逐渐提高的ab668、ab526或cx-4945温育48小时(i和j)或24小时(k)。然后将细胞裂解，并使用指示的抗体通过western印迹进行分析。在用浓度逐渐增加的ab668和ab526处理后同时观察两种已知凋亡标志物的表达变化(切割的parp的出现和存活率降低)。这些抑制剂也影响几种信号传导分子例如用作ck2细胞活性的报告物的akt和stat3以及细胞周期抑制剂p21、p38-mapk应激激酶和肿瘤抑制蛋白p53的磷酸化水平。
[0293]
图2l：ab668和cx-4945对来自于786-o-luc肿瘤异种移植物的组织切片培养物的影响(n＝2)。左图：肿瘤切片中的发光测量：右图：用细胞活力值(平均像素强度)除以相应的切片面积并乘以100。对于所有其他时间点来说，将这个百分率除以t0时的百分率，并表示为平均值
±
sem。对于每个时间点来说，与媒介物处理(dmso)相比使用双向anova检验来进行细胞活力的统计分析。
[0294]
图3.根据本发明的化合物快速诱导不同人类乳腺癌和肺癌细胞系的死亡。
[0295]
图3a：各种不同浓度的ab668对人类肺癌a549细胞系的影响。ic
50
值被绘制在右侧，并在转换成log[c]标尺后通过线性插值来确定(n＝6)。
[0296]
图3b：将a549细胞在各种不同浓度ab668存在下温育24小时(n＝6)。
[0297]
图3c至3e：各种不同浓度的ab668或ab526对人类乳腺癌mda-mb231细胞系的影响。ic
50
值被绘制在右侧(e)，并在转换成log[c]标尺后通过线性插值来确定(n＝6)。
[0298]
图3f至3i：将mda-mb231或mcf10a细胞与浓度逐渐提高的ab668(f和g)或ab526(h和i)温育48小时。与正常mcf10a细胞相比，三阴性mda-mb231细胞对ab668或ab526介导的细胞死亡要敏感的多。细胞死亡从在实验过程中每3小时用essen incucyte zoom活细胞显微镜温箱捕获的图像自动定量。
[0299]
图3j和3k：在不同癌细胞系中ab668和ab526抑制ck2依赖性底物磷酸化并诱导凋亡。将a549细胞与dmso或浓度逐渐提高的ab668、ab526或cx-4945温育24小时(j)，并将mda-mb231细胞与它们温育48小时(k)。然后将细胞裂解，并使用指示的抗体通过western印迹进行分析。(j)ab668和cx-4945在a549细胞系中的影响。(k)在用ab668和ab526处理后同时观察两种凋亡标志物的表达变化(切割的parp的出现和存活素水平的降低)。这些抑制剂也影响用作ck2细胞活性的报告物的akt和stat3以及细胞周期抑制剂p21、p38-mapk应激激酶和肿瘤抑制蛋白p53的磷酸化水平。nd，未确定。
[0300]
图4：根据本发明的化合物快速诱导癌细胞系的死亡。
[0301]
图4a：1.0μm的ab526、ab668、ab913、ab929、ab935、ab1073、ab1076、ab1135、ab1206、ab1286、ab1287、ab1288和ab1402对人类achn细胞系的影响(n＝5)。
[0302]
图4b：各种不同浓度的ab668、ab1135和ab1287对rptec细胞系的影响。与正常细胞相比，本发明的化合物在癌细胞系中诱导细胞死亡方面要有效得多(n＝5)。
[0303]
图4c：各种不同浓度的ab668和ab1287对mcf10-a细胞的影响。与正常细胞相比，本发明的化合物在癌细胞系中诱导细胞死亡方面要有效得多(n＝5)。
[0304]
图4d：由ab668在mcf10-a中诱导的细胞死亡，在ck2β剥夺的细胞中比在wt细胞中更加显著，证实了这种化学抑制剂在活细胞中作为ck2β拮抗剂起作用(n＝5)。
[0305]
图4e：各种不同浓度的ab668、ab1135、ab1287和ab1381对皮肤癌a375细胞系的影响(n＝5)。
[0306]
图4f：各种不同浓度的ab1287和ab1455对皮肤癌skmel-2细胞系的影响(n＝5)。
具体实施方式
[0307]
定义
[0308]
根据本发明，下面的术语具有下述含义：
[0309]
本文提到的具有前缀例如c
1-c6的术语也可以与较低数量的碳原子例如c
1-c2一起使用。例如，如果使用术语c
1-c6，则它意味着相应的烃链可以包含1至6个碳原子，特别是1、2、3、4、5或6个碳原子。例如，如果使用术语c
1-c3，则它意味着相应的烃链可以包含1至3个碳原子，特别是1、2或3个碳原子。
[0310]
术语“烷基”是指饱和的直链或支链脂族基团。术语“(c
1-c6)烷基”更具体来说是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基或己基。
[0311]
术语“烷氧基”对应于通过-o-(醚)键键合到分子的如上所定义的烷基。(c
1-c6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基和己氧基。
[0312]
术语“3-20元环”对应于具有3至20个原子之间的环。此类术语包括具有3至10个原子之间的术语“3-10元环”。术语“环”对应于单环、双环或三环，其可以是饱和或不饱和的，并任选地包含至少一个杂原子。具体来说，术语“环”包括环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0313]
术语“环烷基”对应于饱和或不饱和的单环、双环或三环烷基，其包含3至20个之间、优选地3至10个之间的碳原子。它还包括稠合、桥接或螺连的环烷基。术语“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，优选为环丙基、环戊基和环己基。
[0314]
术语“杂环烷基”对应于如上所定义的饱和或不饱和环烷基，其还包含至少一个杂原子例如氮、氧或硫原子。它还包括稠合、桥接或螺连的杂环烷基。代表性的杂环烷基包括但不限于二氧杂环戊烷基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、吡喃基、硫代吗啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基、吡咯烷基、唑啉基、唑烷基、异唑啉基、异唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。在优选实施方式中，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
[0315]“环烷基”和“杂环烷基”还包括环烯基和杂环烯基，其分别对应于不饱和环烷基和不饱和杂环烷基例如环己烯基和二氢吡喃基。
[0316]
术语“芳基”对应于具有6至12个碳原子的单环或双环芳香族烃类。例如，术语“芳基”包括苯基、萘基或蒽基。在优选实施方式中，所述芳基是苯基或萘基，更优选为苯基。
[0317]
当在本文中使用时，术语“杂芳基”对应于芳香族单环或多环基团，其包含5至14个之间的原子并包含至少一个杂原子例如氮、氧或硫原子。当在本文中使用时，术语“杂芳基”还包括“稠合芳基杂环烷基”和“稠合杂芳基环烷基”。术语“稠合芳基杂环烷基”和“稠合杂芳基环烷基”对应于其中如上所定义的芳基或杂芳基通过至少两个碳分别结合到如上所定义的杂环烷基或环烷基的双环基团。换句话说，所述芳基或杂芳基与所述杂环烷基或环烷
基共用碳键。此类单环和多环杂芳基、稠合芳基杂环烷基和稠合芳基环烷基的实例可以是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻蒽基、吲哚基、吲哚啉基、茚满基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、三嗪基、噻蒽基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、色烯基、呫吨基、吩噻基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并嗪基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并二氮杂环庚三烯基、苯并氮杂环庚三烯基、苯并氧氮杂环庚烷基、靛红基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、二氢吡啶基、嘧啶基、s-三嗪基、嗪基或硫代呋喃基。稠合芳基杂环烷基是例如吲哚啉基(稠合到吡咯烷基的苯基)和二氢苯并呋喃基(稠合到二氢呋喃基的苯基)。
[0318]
术语“卤素”对应于氟、氯、溴或碘原子，优选为氟或氯。
[0319]
表述“被
……
取代的基团”和“被至少
……
取代的基团”意味着所述基团被所述名单中的一个或几个基团取代。例如，表述“被至少一个卤素、优选为氟取代的(c
1-c6)烷基”可以包括氟甲基(-ch2f)、二氟甲基(-chf2)或三氟甲基(-cf3)。
[0320]
表述“任选取代的”意味着所述基团不被取代或被所述名单中的一个或几个基团取代。
[0321]“立体异构体”是具有相同分子式和成键原子顺序，但在它们的原子在空间中的三维取向上不同的异构化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、顺-反和e-z异构体、构象异构体和端基差向异构体。在本发明的优选实施方式中，立体异构体包括非对映异构体和对映异构体。
[0322]“互变异构体”是区别仅在于质子和电子的位置的异构化合物。
[0323]“水合物”是还包含至少一个水分子的化合物。例如，如果化合物包含一个水分子，则它对应于单水合物形式。如果化合物包含两个水分子，则它对应于二水合物形式。
[0324]“药用盐”包括无机和有机酸盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、甲磺酸等。药用无机或有机酸加成盐的其他实例包括在下述文献中列出的药用盐：j.pharm.sci.1977,66,2，和《药用盐手册：性质、选择和使用》(handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use)，p.heinrich stahl和camille g.wermuth主编，2002。在优选实施方式中，所述盐选自马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。“药用盐”还包括无机和有机碱盐。适合的无机碱的代表性实例包括钠盐或钾盐、碱土金属盐例如钙盐或镁盐、或者铵盐。适合的与有机碱的盐的代表性实例包括例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
[0325]-cor是指-c(o)-r，-conhr是指-c(o)-nh-r，-co2r是指-c(o)-o-r。
[0326]
当在本文中使用时，术语“治疗”是指旨在改善患者健康状态的任何行动，例如疾病、特别是癌症的治疗、阻止、预防和延迟。在某些实施方式中，此类术语是指疾病或与其相关的症状的改善或根除。在其他实施方式中，该术语是指由向患有此类疾病的受试者给药
一种或多种治疗剂而导致的疾病蔓延或恶化的最小化。
[0327]
当在本文中使用时，术语“受试者”、“个体”或“患者”是可互换的，并且是指哺乳动物，甚至更优选为人类，包括成人、儿童、新生儿和处于产前阶段的人类。然而，术语“受试者”也可以是指非人类动物，特别是哺乳动物例如狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊和非人类灵长动物等。在特定实施方式中，所述受试者对任何其他抗癌治疗具有耐药性。在优选实施方式中，所述受试者是化疗耐药的受试者。
[0328]
术语“数量”、“量”和“剂量”在本文中可互换使用，并且可以是指分子的绝对定量。
[0329]
当在本文中使用时，术语“有效成分”、“活性成分”、“活性药物成分”和“药物”是等同的，并且是指药物组合物的具有治疗效果的组分。
[0330]
当在本文中使用时，术语“治疗效果”是指由根据本发明的活性成分或药物组合物引起的效果，其能够预防或延迟疾病或障碍的出现或发展或者治愈或减弱疾病或障碍的效应。
[0331]
当在本文中使用时，术语“有效量”是指活性成分或药物组合物的阻止、去除或减轻疾病、特别是癌症的有害效应的量。显然，待给药的量可以由本领域技术人员根据待治疗的受试者、疾病的本质等进行调整。具体来说，给药剂量和方案可以取决于待治疗的疾病的本质、阶段和严重程度，待治疗的受试者的体重、年龄和整体健康，以及医生的判断。
[0332]
当在本文中使用时，术语“可药用赋形剂”是指药物组合物中存在的除了活性成分之外的任何成分。它的添加可能旨在向最终产品赋予特定的稠度或其他物理或味觉特性。可药用赋形剂必须与活性成分没有任何相互作用，特别是化学相互作用。
[0333]
化合物
[0334]
本发明提供了具有治疗重要性的新化合物。
[0335]
根据本发明，一种化合物具有下式(i')：
[0336][0337]
其中：
[0338]
r1是选自下述的基团：
[0339]
●
氢，
[0340]
●
任选地被羟基、(c
1-c6)烷氧基、氨基、-n(ch3)2基团或杂环烷基取代的(c
1-c6)烷基，
[0341]
●
(c
1-c6)烷氧基，
[0342]
●‑
co2r5、-conhr5、-cor5或-ch
2-o-r5基团，其中r5是选自下述的基团：
[0343]
○
氢，
[0344]
○
任选地被羟基、氨基、环烷基或杂环烷基取代的(c
1-c6)烷基，
[0345]
○
(c
2-c6)烯基，
[0346]
○
选自杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基的3-10元环，所述3-10元环任选地被(c
1-c6)烷基取代，和
[0347]
●
任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂芳基，所述(c
1-c6)烷基任选地被环烷基取代；
[0348]
r2是氢、卤素或任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基；
[0349]
r3是氢或卤素；并且
[0350]
r4是选自下述的基团：
[0351]
●‑
ch
2-ch
2-nh-so
2-r6或-ch
2-ch
2-nh-so
2-ch
2-r6基团，其中r6是任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0352]
○
卤素，
[0353]
○
羟基，
[0354]
○
任选地被至少一个氟、环烷基或芳基取代的(c
1-c6)烷基，
[0355]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷氧基，
[0356]
○
任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0357]-卤素，
[0358]-杂环烷基、-ch
2-杂环烷基，
[0359]-氰基，
[0360]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基或一个卤素取代的(c
1-c6)烷基，
[0361]-任选地被至少一个卤素取代的(c
1-c6)烷氧基，
[0362]
‑‑
n(ch3)2基团，和
[0363]-羟基，和
[0364]
○‑
o-3-10元环，
[0365]
●
x-r7基团，其中：
[0366]
○
x代表-ch
2-、-co-、-nh-co-nh-或-so
2-，并且
[0367]
○
r7代表任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0368]
√卤素，
[0369]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，
[0370]
√(c
1-c6)烷氧基，和
[0371]
√3-10元环、-o-3-10元环、-ch
2-3-10元环或-o-ch
2-3-10元环，所述环任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0372]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基或一个卤素取代的(c
1-c6)烷基，
[0373]-(c
1-c6)烷氧基，
[0374]-卤素，
[0375]
‑‑
cor8，其中r8是氢或(c
1-c6)烷基，和
[0376]-芳基；
[0377]
n1是0或1；并且
[0378]
n2和n3独立地是0、1或2；
[0379]
及其立体异构体、互变异构体、水合物和药用盐。
[0380]
根据本发明，n1是0或1。在特定实施方式中，n1是1。
[0381]
根据本发明，n2和n3独立地是0、1或2。在特定实施方式中，n2和n3是1。在另一个特定实施方式中，n2是0并且n3是1，或者n2是1并且n3是0。在另一个特定实施方式中，n2是0并且n3是1，或者n2是1并且n3是0。在另一个特定实施方式中，n2是0并且n3是2，或者n2是2并且n3是0。在另一个特定实施方式中，n2是0并且n3是0。在优选实施方式中，n2和n3是1。
[0382]
根据本发明的特定实施方式，一种化合物具有下式(i)：
[0383][0384]
其中：
[0385]
r1是选自下述的基团：
[0386]
●
氢，
[0387]
●‑
co2r5、-conhr5、-cor5或-ch
2-o-r5基团，其中r5是选自下述的基团：
[0388]
○
氢，
[0389]
○
任选地被羟基、氨基或环烷基取代的(c
1-c6)烷基，和
[0390]
○
任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂环烷基，和
[0391]
●
任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂芳基，所述(c
1-c6)烷基任选地被环烷基取代；
[0392]
r2是氢、卤素或任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基；
[0393]
r3是氢或卤素；并且
[0394]
r4是选自下述的基团：
[0395]
●‑
ch
2-ch
2-nh-so
2-r6基团，其中r6是任选地被选自下述的基团取代的3-10元环：
[0396]
○
卤素，
[0397]
○
任选地被至少一个氟、环烷基或芳基取代的(c
1-c6)烷基，
[0398]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷氧基，
[0399]
○
3-10元环，和
[0400]
○‑
o-3-10元环，
[0401]
●
x-r7基团，其中：
[0402]
○
x代表-ch
2-、-co-、-nh-co-nh-或-so
2-，并且
[0403]
○
r7代表任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0404]
√卤素，
[0405]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，
[0406]
√(c
1-c6)烷氧基，和
[0407]
√3-10元环、-o-3-10元环、-ch
2-3-10元环或-o-ch
2-3-10元环，所述环任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0408]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基取代的(c
1-c6)烷基，
[0409]-(c
1-c6)烷氧基，
[0410]-卤素，
[0411]
‑‑
cor8，其中r8是氢或(c
1-c6)烷基，和
[0412]-芳基；
[0413]
及其立体异构体、互变异构体、水合物和药用盐。
[0414]
在特定实施方式中，r1是氢。
[0415]
在另一个特定实施方式中，r1是任选地被羟基、(c
1-c6)烷氧基、氨基、-n(ch3)2基团或杂环烷基取代的(c
1-c6)烷基。
[0416]
在另一个特定实施方式中，r1是(c
1-c6)烷氧基。
[0417]
在另一个特定实施方式中，r1是co2r5、-conhr5、-cor5或-ch
2-o-r5，其中r5是选自下述的基团：
[0418]
○
氢，
[0419]
○
任选地被羟基、氨基、环烷基或杂环烷基取代的(c
1-c6)烷基，
[0420]
○
(c
2-c6)烯基，
[0421]
○
选自杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基的3-10元环，所述3-10元环任选地被(c
1-c6)烷基取代，和
[0422]
○
任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂芳基，所述(c
1-c6)烷基任选地被环烷基取代。
[0423]
在另一个特定实施方式中，r1是选自-co2r5、-conhr5、-cor5和-ch
2-o-r5的基团，其中r5是选自下述的基团：
[0424]
○
氢，
[0425]
○
任选地被羟基、氨基或环烷基取代的(c
1-c6)烷基，和
[0426]
○
任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂环烷基。
[0427]
在一种情况下，r1是-co2r5，其中r5是选自下述的基团
[0428]
○
氢，
[0429]
○
(c
1-c6)烷基，优选为乙基、异丙基、异丁基或异戊基，和
[0430]
○
(c
1-c6)烷基，优选为甲基或乙基，其被羟基、氨基或环烷基、优选为环丙基、环戊基或环己基取代。
[0431]
在优选实施方式中，r1是-co2r5基团，其中r5是选自氢和任选地被羟基或氨基取代的(c
1-c6)烷基的基团。优选地，r5是乙基、异丙基、异丁基、异戊基或被羟基或氨基取代的乙基。
[0432]
在另一种情况下，r1是-conhr5基团，其中r5是选自下述的基团：
[0433]
○
(c
1-c6)烷基，优选为异丁基或异戊基，和
[0434]
○
(c
1-c6)烷基，优选为甲基，其被环烷基、优选为环戊基或环己基取代。
[0435]
在优选实施方式中，r1是-conhr5基团，其中r5是(c
1-c6)烷基。优选地，r5是异丁基或异戊基。
[0436]
在另一种情况下，r1是-cor5基团，其中r5是(c
1-c6)烷基或任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂环烷基。优选地，r5是被乙基、异丙基或异丁基取代的吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
[0437]
在另一种情况下，r1是-ch
2-o-r5基团，其中r5是氢或任选地被环烷基取代的(c
1-c6)烷基。优选地，r5是被环丙基、环戊基或环己基取代的乙基、异丁基、甲基。
[0438]
在另一个特定实施方式中，r1是任选地被(c
1-c6)烷基取代的杂芳基，所述(c
1-c6)
烷基任选地被环烷基取代。优选地，r1是二唑基，更优选为被环丙基、环戊基或环己基取代的异丙基、异丁基或甲基取代的1,3,4-二唑基。
[0439]
在一个实施方式中，r1是选自下述的基团：
[0440]
●
氢，
[0441]
●
任选地被羟基取代的(c
1-c6)烷基，和
[0442]
●‑
co2r5、-cor5或-conhr5基团，其中r5是选自下述的基团：
[0443]
○
氢，
[0444]
○
任选地被羟基或氨基取代的(c
1-c6)烷基，和
[0445]
○
环烷基、杂环烷基或杂芳基。
[0446]
更具体来说，r1是选自下述的基团：
[0447][0448]
在另一个特定实施方式中，r1是选自下述的基团：
[0449][0450]
在优选实施方式中，r1是选自下述的基团：
[0451]
●
氢，和
[0452]
●‑
co2r5或-conhr5基团，其中r5是选自下述的基团：
[0453]
○
氢，和
[0454]
○
任选地被羟基或氨基取代的(c
1-c6)烷基。
[0455]
在更优选实施方式中，r1是选自下述的基团：
[0456]
●
氢，
[0457]
●‑
co2r5，其中r5是选自氢和任选地被羟基或氨基取代的(c
1-c6)烷基的基团，优选为乙基、异丙基、异丁基、异戊基或被羟基或氨基取代的乙基，和
[0458]
●‑
conhr5基团，其中r5是(c
1-c6)烷基，优选为异丁基或异戊基。
[0459]
在另一个优选实施方式中，r1是-cor5，其中r5是咪唑基、吗啉基、吡啶基、氢、(c
1-c6)烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基。更优选地，r1是-cor5，其中r5是甲基。
[0460]
在甚至更优选实施方式中，r1是-co2r5，其中r5是(c
1-c6)烷基，优选为乙基、异丙基或异丁基。
[0461]
在特别有利的实施方式中，r1是
[0462]
在另一个特别有利的实施方式中，r1是coch3。
[0463]
根据本发明，r2是氢、卤素或任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基。
[0464]
在特定实施方式中，r2是氢、卤素或三氟甲基。在更特定实施方式中，r2是氢或卤素，优选为氟或氯。
[0465]
在优选实施方式中，r2是卤素，优选为氟。
[0466]
根据本发明，r3是氢或卤素。
[0467]
在特定实施方式中，r3是氢或氯。
[0468]
在优选实施方式中，r3是氢。
[0469]
在特定实施方式中，r4是-ch
2-ch
2-nh-so
2-r6或-ch
2-ch
2-nh-so
2-ch
2-r6基团，其中r6是任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0470]
○
卤素，
[0471]
○
羟基，
[0472]
○
任选地被至少一个氟、环烷基或芳基取代的(c
1-c6)烷基，
[0473]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷氧基，
[0474]
○
任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0475]-卤素，
[0476]-杂环烷基，-ch
2-杂环烷基，
[0477]-氰基，
[0478]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基或一个卤素取代的(c
1-c6)烷基，
[0479]-任选地被至少一个卤素取代的(c
1-c6)烷氧基，
[0480]
‑‑
n(ch3)2基团，和
[0481]-羟基，和
[0482]
○‑
o-3-10元环。
[0483]
在特定实施方式中，r4是-ch
2-ch
2-nh-so
2-r6基团，其中r6是任选地被选自下述的基团取代的3-10元环：
[0484]
○
卤素，
[0485]
○
任选地被至少一个氟、环烷基或芳基取代的(c
1-c6)烷基，
[0486]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷氧基，
[0487]
○
3-10元环，和
[0488]
○‑
o-3-10元环。
[0489]
更具体来说，r6是选自苯基、萘基、哌啶基、二氢苯并呋喃基、茚满基、二氢苯并二氧杂环庚烷基和哌嗪基的3-10元环，所述3-10元环任选地被如上所定义的基团取代。
[0490]
在一种情况下，r6是任选地被选自下述的基团取代的苯基：
[0491]
○
卤素，优选为氯，
[0492]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基、三氟甲基、乙基、异丙基或异丁基，
[0493]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷氧基，优选为三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基或异丁氧基，
[0494]
○
3-10元环，其选自环烷基(优选为己基)、杂环烷基(优选为四氢吡喃基或哌啶基)、芳基(优选为苯基)和杂芳基(优选为吲哚基)，和
[0495]
○‑
o-3-10元环，其选自-o-环烷基(优选为-o-环丙基、-o-环戊基或-o-环己基)、-o-芳基(优选为苯氧基(-o-苯基))和-o-杂芳基(优选为-o-吲哚基、-o-苯并呋喃基或-o-苯并噻吩基)。
[0496]
优选地，r6是任选地被选自下述的基团取代的苯基：
[0497]
○
卤素，优选为氯，和
[0498]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基、三氟甲基、乙基、异丙基或异丁基。
[0499]
在另一种情况下，r6是任选地被选自下述的基团取代的苯基：
[0500]
○
卤素，优选为氯或溴，
[0501]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基，或任选地被环丙基取代，
[0502]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷氧基，优选为三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基或异丁氧基，
[0503]
○
3-10元环，其选自环烷基(优选为己基)、杂环烷基(优选为四氢吡喃基、环己烯基、二氢吡喃基或哌啶基)、芳基(优选为苯基)和杂芳基(优选为吲哚基、咪唑基、呋喃基、异唑啉基、吡啶基)，所述3-10元环任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0504]-卤素，优选为氟或氯，
[0505]-杂环烷基，优选为吡咯烷基，
[0506]
‑‑
ch
2-杂环烷基，优选为-ch
2-吗啉基，
[0507]-氰基，
[0508]-任选地被(c
1-c6)烷氧基取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基或-ch
2-o-ch3，
[0509]-(c
1-c6)烷氧基，优选为甲氧基，
[0510]
‑‑
n(ch3)2，和
[0511]-羟基，
[0512]
○‑
o-3-10元环，其选自-o-环烷基(优选为-o-环丙基、-o-环戊基或-o-环己基)、-o-芳基(优选为苯氧基(-o-苯基))和-o-杂芳基(优选为-o-吲哚基、-o-苯并呋喃基或-o-苯并噻吩基)。
[0513]
更优选地，r6是被(c
1-c6)烷基、优选为异丁基取代的苯基。
[0514]
在另一种情况下，r6是萘基。
[0515]
在另一种情况下，r6是任选地被选自下述的基团取代的哌啶基：
[0516]
○
任选地被卤素、优选为氟取代的苯基，
[0517]
○
苯甲基(-ch
2-苯基)，和
[0518]
○
任选地被卤素、优选为氟取代的吡啶基。
[0519]
在另一种情况下，r6是二氢苯并呋喃基。
[0520]
在另一种情况下，r6是茚满基。
[0521]
在另一种情况下，r6是二氢苯并二氧杂环庚烷基。
[0522]
在另一种情况下，r6是任选地被选自下述的基团取代的哌嗪基：
[0523]
○
任选地被至少一个环烷基或芳基取代的(c
1-c6)烷基，优选为异丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-环己基或-ch
2-苯基(苯甲基)，和
[0524]
○
3-10元环，优选为杂芳基，更优选为苯基。
[0525]
更具体来说，r4是选自下述的基团：
[0526]
[0527]
[0528][0529]
在优选实施方式中，r4是-ch
2-ch
2-nh-so
2-r6基团，其中r6是任选地被选自下述的基团取代的苯基或萘基：
[0530]
○
卤素，优选为氯；
[0531]
○
任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基、三氟甲基、乙基或异丙基。
[0532]
在更优选实施方式中，其中r4是选自-ch
2-ch
2-nh-so
2-r6的基团，其中r6是被(c
1-c6)烷基取代的苯基。优选地，r6是是
[0533]
在另一个特定实施方式中，r4是x-r7基团，其中：
[0534]
○
x代表-ch
2-、-co-、-nh-co-nh-或-so
2-，并且
[0535]
r7代表任选地被选自下述的至少一个基团取代的3-10元环：
[0536]
√卤素，
[0537]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，
[0538]
√(c
1-c6)烷氧基，和
[0539]
√3-10元环、-o-3-10元环、-ch
2-3-10元环或-o-ch
2-3-10元环，所述环任选地被选
自下述的至少一个基团取代：
[0540]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基取代的(c
1-c6)烷基，
[0541]-(c
1-c6)烷氧基，
[0542]-卤素，
[0543]
‑‑
cor8，其中r8是氢或(c
1-c6)烷基，和
[0544]-芳基。
[0545]
在一种情况下，r4是x-r7基团，其中x代表-ch
2-，并且r7如上所定义。
[0546]
在特定实施方式中，r7是任选地被选自下述的至少一个基团取代的苯基：
[0547]
√卤素，优选为氯，
[0548]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为异丙基，
[0549]
√(c
1-c6)烷氧基，优选为异丁氧基或异戊氧基，和
[0550]
√3-10元环(优选为吲哚基、苯基或二氢苯并呋喃基)、-o-3-10元环(优选为-o-苯基(苯氧基)、-o-吲哚基、-o-环戊基、-o-哌啶基、-o-环己基或-o-二氢苯并呋喃基(二氢苯并呋喃氧基)、-ch
2-3-10元环(优选为-ch
2-哌啶基)或-o-ch
2-3-10元环(优选为-o-ch
2-环己基)，所述环任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0551]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基或氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲氧基甲基、异丙基、三氟甲基或甲基，
[0552]-(c
1-c6)烷氧基，优选为异戊氧基、甲氧基或异丁氧基，
[0553]-卤素，优选为氯，
[0554]
‑‑
cor8，其中r8是氢或(c
1-c6)烷基，优选为甲基，和
[0555]-芳基，优选为苯基。
[0556]
在更特定实施方式中，r7是任选地被选自下述的至少一个基团取代的苯基：
[0557]
√卤素，优选为氯，
[0558]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为异丙基，
[0559]
√(c
1-c6)烷氧基，优选为异丁氧基或异戊氧基，和
[0560]
√3-10元环(优选为吲哚基、苯基或二氢苯并呋喃基)、-o-3-10元环(优选为-o-苯基(苯氧基)、-o-吲哚基或-o-二氢苯并呋喃基(二氢苯并呋喃氧基))，所述环任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0561]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲氧基甲基、异丙基或甲基，
[0562]-(c
1-c6)烷氧基，优选为异戊氧基、甲氧基或异丁氧基，和
[0563]
‑‑
cor8，其中r8是(c
1-c6)烷基，优选为甲基。
[0564]
在另一种情况下，r4是x-r7基团，其中x代表-co-，并且r7如上所定义。
[0565]
在特定实施方式中，r7是任选地被选自下述的至少一个基团取代的苯基：
[0566]
√卤素，优选为氯，
[0567]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为三氟甲基，
[0568]
√3-10元环(优选为吲哚基或苯基)或-o-ch
2-3-10元环(优选为-o-ch
2-环己基)，所述环任选地被至少一个(c
1-c6)烷基取代，所述(c
1-c6)烷基任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基取代，优选为甲氧基甲基。
[0569]
在更特定实施方式中，r7是任选地被选自下述的至少一个基团取代的苯基：
[0570]
√卤素，优选为氯，
[0571]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为三氟甲基，
[0572]
√3-10元环，优选为吲哚基或苯基，所述环任选地被至少一个(c
1-c6)烷基取代，所述(c
1-c6)烷基任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基取代，优选为甲氧基甲基。
[0573]
在另一种情况下，r4是x-r7基团，其中x代表-nh-co-nh-，并且r7如上所定义。
[0574]
在特定实施方式中，r7是任选地被选自下述的至少一个基团取代的苯基：
[0575]
√卤素，优选为氯，和
[0576]
√3-10元环，优选为吲哚基。
[0577]
在另一种情况下，r4是x-r7基团，其中x代表-so
2-，并且r7如上所定义。
[0578]
在特定实施方式中，r7是任选地被至少一个-ch
2-3-10元环、优选为-ch
2-苯基(苯甲基)取代的哌嗪基。在另一个特定实施方式中，r7是任选地被(c
1-c6)烷基、优选为叔丁基取代的二氢苯并呋喃或苯基。
[0579]
更具体来说，r4是选自下述的基团：
[0580][0581]
在优选实施方式中，r4是x-r7基团，其中：
[0582]
○
x代表-ch
2-、-co-或-so
2-，并且
[0583]
○
r7代表任选地被选自下述的至少一个基团取代的苯基、二氢苯并呋喃或哌嗪基：
[0584]
√卤素，优选为氯，
[0585]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为异丙基、叔丁基或三氟甲基，
[0586]
√(c
1-c6)烷氧基，优选为异丁氧基或异戊氧基，和
[0587]
√选自苯基、吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并呋喃氧基、苯氧基和苯甲基的基团，所述基团任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0588]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基或卤素取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基、异丙基、甲氧基甲基或三氟甲基，
[0589]-(c
1-c6)烷氧基，优选为甲氧基或异戊氧基，和
[0590]
‑‑
cor8，其中r8是(c
1-c6)烷基，优选为甲基。
[0591]
在另一个优选实施方式中，r4是x-r7基团，其中：
[0592]
○
x代表-ch
2-或-co-，并且
[0593]
○
r7代表被双取代的苯基：
[0594]
■
在间位中被选自下述的基团取代：
[0595]
√卤素，优选为氯，和
[0596]
√任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基，优选为异丙基或三氟甲基，
[0597]
√任选地被(c
1-c6)烷基取代的苯基，所述(c
1-c6)烷基任选地被至少一个氟取代，优选为三氟甲基，并且
[0598]
■
在对位中被选自下述的基团取代：
[0599]
√(c
1-c6)烷氧基，优选为异丁氧基或异戊氧基，和
[0600]
√苯基、吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并呋喃氧基、苯氧基和苯甲基，所述基团任选地被选自下述的至少一个基团取代：
[0601]-任选地被至少一个(c
1-c6)烷氧基取代的(c
1-c6)烷基，优选为甲基、异丙基或甲氧基甲基，
[0602]-(c
1-c6)烷氧基，优选为甲氧基或异戊氧基，和
[0603]
‑‑
cor8，其中r8是(c
1-c6)烷基，优选为甲基。
[0604]
在优选实施方式中，式(i')或(i)的化合物是选自下述的化合物：
[0605]-ab150：n-(2-(4-((4-(1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
[0606]-ab152：n-(2-(4-((4-(1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-氯苯磺酰胺；
[0607]-ab153：4-氯-n-(2-(4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
[0608]-ab201：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸；
[0609]-ab202：6-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸；
[0610]-ab401：3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0611]-ab460：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0612]-ab433：6-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0633]-ab599：5-氯-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0634]-ab603：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0635]-ab668：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丁基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0636]-ab651：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-n-异丁基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0637]-ab652：5-氟-n-异丁基-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0638]-ab663：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯；
[0639]-ab664：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯；
[0640]-ab669：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丁基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯；
[0641]-ab670：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-n-异戊基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0642]-ab671：5-氟-n-异戊基-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0643]-ab597：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸2-羟基乙基酯；
[0644]-ab614：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸2-氨基乙基酯；
[0645]-ab680：3-(1-((1-((2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0646]-ab681：3-(1-((1-(2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0647]-ab689：3-(1-((1-((2-氯-2
’‑
甲氧基-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0648]-ab690：3-(1-((1-(3-氯-4-(1h-吲哚-4-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0649]-ab691：3-(1-((1-(3-氯-4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0650]-ab692：3-(1-((1-((2-氯-2
’‑
甲氧基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0651]-ab697：5-氟-3-(1-((1-(3-异丙基-4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0652]-ab703：3-(1-((1-(4-(1h-吲哚-4-基)-3-异丙基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0653]-ab704：5-氟-3-(1-((1-((2-异丙基-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0654]-ab717：3-(1-((1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氧基)-3-异丙基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0655]-ab718：3-(1-((1-(4-(3-乙酰基苯氧基)-3-异丙基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0656]-ab713：5-氟-3-(1-((1-(3-异丙基-4-(3-异丙基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0657]-ab753：3-(1-((1-(3-氯-4-(1h-吲哚-5-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0658]-ab731：3-(1-((1-(3-氯-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0659]-ab739：3-(1-((1-((3
’‑
乙酰基-2-氯-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0660]-ab758：3-(1-((1-((2-氯-3
’‑
异丙基-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0661]-ab760：3-(1-((1-(3-氯-4-异丁氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0662]-ab746：3-(1-((1-(3-氯-4-(异戊氧基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0663]-ab743：3-(1-((1-(2-氯-2
’‑
(异戊氧基)-[1,1'-联苯]-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0664]-ab756：3-(1-((1-(4-(1h-吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0665]-ab755：3-(1-((1-((4-苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0666]-ab912：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0667]-ab913：3-(1-((1-(2-([1,1'-联苯]-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0668]-ab914：3-(1-((1-(2-((4-环己基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0669]-ab917：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙氧基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0670]-ab918：3-(1-((1-(2-((4-苯甲基哌啶)-1-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0671]-ab929：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-苯基哌啶)-1-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲
基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0672]-ab930：3-(1-((1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃)-5-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0673]-ab931：3-(1-((1-(2-((4-(仲丁基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0674]-ab932：3-(1-((1-(2-((2,3-二氢-1h-茚)-5-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0675]-ab933：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-苯氧基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0676]-ab934：3-(1-((1-(2-((4-(叔丁基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0677]-ab935：5-氟-3-(1-((1-(2-(((4-(三氟甲基)苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0678]-ab936：3-(1-((1-(2-(((4-氯苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0679]-ab937：3-(1-((1-(2-(((3-氯苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0680]-ab938：3-(1-((1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0681]-ab939：3-(1-((1-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0682]-ab1030：3-(1-((1-(2-(((4-溴苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0683]-ab1031：3-(1-((1-(2-(((3-溴苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0684]-ab1032：3-(1-((1-(2-((4-(1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0685]-ab1070：3-(1-((1-(2-((4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0686]-ab1071：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(呋喃-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0687]-ab1072：3-(1-((1-(2-((3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯)-7-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0688]-ab1073：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0689]-ab1074：3-(1-((1-(2-((4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0690]-ab1075：5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0711]-ab1282：4-(2-氯吡啶-3-基)-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-异丁酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
[0712]-ab1283：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(3-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0713]-ab1284：4-(2-氯吡啶-3-基)-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(3-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
[0714]-ab1285：n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰胺；
[0715]-ab1286：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰胺；
[0716]-ab1287：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0717]-ab1288：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0718]-ab1289：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)苯磺酰胺；
[0719]-ab1301：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-烟酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0720]-ab1302：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(2-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0721]-ab1304：n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-磺酰胺；
[0722]-ab1305：n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0723]-ab1306：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(3-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0724]-ab1307：n-(2-(4-((4-(2-丁酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0725]-ab1315：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0726]-ab1316：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-磺酰胺
[0727]-ab1317：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(环丙基甲基)苯磺酰胺；
[0728]-ab1318：(s)-n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0729]-ab1319：(r)-n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0730]-ab1321：n-(2-(4-(4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0731]-ab1322：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-磺酰胺；
[0732]-ab1381：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0733]-ab1390：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0734]-ab1393：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氰基-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0735]-ab1394：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0736]-ab1401：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0737]-ab1402：5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0738]-ab1403：(s)-n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0739]-ab1404：n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0740]-ab1405：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(羟基甲基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0741]-ab1406：2'-氟-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(羟基甲基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0742]-ab1415：2'-氟-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-丙酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0743]-ab1416：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-丙酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0744]-ab1417：n-(2-(4-((4-(5-氟-2-丙酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0745]-ab1450：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0746]-ab1451：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0747]-ab1452：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氰基-6'-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0748]-ab1453：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0749]-ab1454：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)
三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0770]-ab551：5-氯-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0771]-ab579：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0772]-ab582：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯；
[0773]-ab577：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯；
[0774]-ab578：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯；
[0775]-ab498：3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0776]-ab499：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0777]-ab600：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0778]-ab601：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0779]-ab556：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0780]-ab557：5-氯-3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0781]-ab598：5-氟-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0782]-ab599：5-氯-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0783]-ab603：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0784]-ab668：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丁基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0785]-ab651：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-n-异丁基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0786]-ab652：5-氟-n-异丁基-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0787]-ab663：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯；
[0788]-ab664：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯；
[0789]-ab669：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丁基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯；
[0790]-ab670：3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-n-异戊基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0791]-ab671：5-氟-n-异戊基-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0792]-ab597：2-羟基乙基3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸酯；和
[0793]-ab614：2-氨基乙基3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸酯。
[0794]
在特别优选实施方式中，式(i')或(i)的化合物选自：
[0795]-ab680：3-(1-((1-((2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0796]-ab681：3-(1-((1-(2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0797]-ab689：3-(1-((1-((2-氯-2
’‑
甲氧基-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0798]-ab690：3-(1-((1-(3-氯-4-(1h-吲哚-4-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0799]-ab691：3-(1-((1-(3-氯-4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0800]-ab692：3-(1-((1-((2-氯-2
’‑
甲氧基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0801]-ab697：5-氟-3-(1-((1-(3-异丙基-4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0802]-ab703：3-(1-((1-(4-(1h-吲哚-4-基)-3-异丙基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0803]-ab704：5-氟-3-(1-((1-((2-异丙基-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0804]-ab717：3-(1-((1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氧基)-3-异丙基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0805]-ab718：3-(1-((1-(4-(3-乙酰基苯氧基)-3-异丙基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0806]-ab713：5-氟-3-(1-((1-(3-异丙基-4-(3-异丙基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0807]-ab753：3-(1-((1-(3-氯-4-(1h-吲哚-5-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0808]-ab731：3-(1-((1-(3-氯-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0809]-ab739：3-(1-((1-((3
’‑
乙酰基-2-氯-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0810]-ab758：3-(1-((1-((2-氯-3
’‑
异丙基-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0811]-ab760：3-(1-((1-(3-氯-4-异丁氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0812]-ab746：3-(1-((1-(3-氯-4-(异戊氧基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0813]-ab743：3-(1-((1-(2-氯-2
’‑
(异戊氧基)-[1,1'-联苯]-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0814]-ab756：3-(1-((1-(4-(1h-吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；和
[0815]-ab755：3-(1-((1-((4-苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯。
[0816]
在特别优选实施方式中，式(i')或(i)的化合物选自：
[0817]-ab913：3-(1-((1-(2-([1,1'-联苯]-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0818]-ab929：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-苯基哌啶)-1-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0819]-ab935：5-氟-3-(1-((1-(2-(((4-(三氟甲基)苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0820]-ab1073：5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0821]-ab1076：3-(1-((1-(2-((2'-氰基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0822]-ab1135：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺；
[0823]-ab1206：3-(1-((1-(2-((2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；
[0824]-ab1286：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰胺；
[0825]-ab1287：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0826]-ab1288：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0827]-ab1381：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
[0828]-ab1402：5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯；和
[0829]-ab1455：n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺。
[0830]
本文中还公开了具有下式(i0)的化合物：
[0831][0832]
其中：
[0833]
r1、r2、r3、r4、n1、n2和n3如本文中所定义；并且
[0834]
ra和rb独立地表示氢、卤素或任选地被至少一个氟取代的(c
1-c6)烷基。
[0835]
治疗应用
[0836]
正如通过实施例说明的，本发明人证实了本发明的化合物的治疗重要性。事实上，本发明人已显示，根据本发明的化合物能够选择性抑制蛋白激酶ck2，更具体来说具有低于50μm的ck2 ic
50
，从而证实了此类化合物在治疗、更具体来说是癌症治疗中的治疗重要性。因此，本发明的化合物可用作药物。
[0837]
因此，本发明涉及本文所定义的式(i')或(i)的化合物，其用作药物或医药。本发明还涉及一种药物或兽医组合物，其包含根据本发明所述的化合物。优选地，所述药物组合物还包含可药用或可兽医用载体或赋形剂。本发明涉及根据本发明的化合物作为药物或医药的用途。本发明还涉及一种在受试者中治疗疾病的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的化合物给药到所述有需要的受试者。本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备药物的用途。本发明还涉及包含根据本发明的化合物的药物组合物，其用作药物。
[0838]
本发明还涉及：
[0839]-如上文包括任一公开的实施方式所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物，以预防和/或治疗癌症或用于预防和/或治疗癌症；和/或
[0840]-一种药物组合物，其包含如上文包括任一公开的实施方式所定义的式(i')或(i)的化合物和抗肿瘤药物，以预防和/或治疗癌症或用于预防和/或治疗癌症；和/或
[0841]-如上文包括任一公开的实施方式所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物，其任选地在手术(例如肿瘤切除)之前、同时和/或之后与放疗、高温和/或抗肿瘤疗法联合，以预防和/或治疗癌症或用于预防和/或治疗癌症；和/或
[0842]-一种试剂盒，其包含(a)如上文包括任一公开的实施方式所定义的式(i')或(i)的化合物；和(b)抗肿瘤药物作为用于同时、分开或顺序使用的组合制备物，以预防和/或治疗癌症或用于预防和/或治疗癌症；和/或
[0843]-如上文包括任一公开的实施方式所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药品、医药或药物中的用途；和/或
[0844]-包含如上文包括任一公开的实施方式所定义的式(i')或(i)的化合物和另外的抗肿瘤药物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药品、医药或药物中的用途；和/或
[0845]-如上文包括任一公开的实施方式所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物在制备任选地在手术(例如肿瘤切除)之前、同时和/或之后与放疗、高温和/或抗肿瘤疗法联合用于预防和/或治疗癌症的药品、医药或药物中的用途；和/或
[0846]-一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的本文所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物；
[0847]-一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的本文所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物和另外的抗肿瘤药物；
[0848]-一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的本文所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物；所述方法还包括任选地在手术(例如肿瘤切除)之前、同时和/或之后的放疗、高温和/或抗肿瘤疗法。
[0849]
当在本文中使用时，术语“癌症”是指存在具有致癌细胞的典型特征例如不受控制的增殖、永生性、转移潜力、快速生长和增殖速率以及某些特征性形态特点的细胞。所述癌症可以是实体肿瘤或造血肿瘤。癌症的实例包括例如白血病、淋巴瘤、胚细胞瘤、癌例如胆管癌和肉瘤。此类癌症的更具体的实例包括慢性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病(ph+all)、鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、胃肠癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、黑素瘤、皮肤癌、甲状腺癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、食管癌、结肠癌、头颈癌、脑癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、儿童肉瘤、鼻窦自然杀伤细胞癌、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞增多症和与肥大细胞增多症相关的任何症状。
[0850]
在特定情况下，所述癌症选自多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、卵巢癌、多形性成胶质细胞瘤、黑素瘤、皮肤癌和胰腺癌。在优选情况下，所述癌症选自肾癌、乳腺癌、肺癌、多形性成胶质细胞瘤、胰腺癌、黑素瘤、皮肤癌和卵巢癌，更优选为肾癌、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、胰腺癌、黑素瘤、皮肤癌和肺癌。
[0851]
给药途径可以是局部、透皮、口服、直肠、舌下、鼻内、鞘内、肿瘤内或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和/或真皮内)。优选地，给药途径是肠胃外、口服或局部。所述药物组合物被改造以适应于一种或几种上面提到的途径。所述药物组合物、试剂盒、产品或组合制剂优选地通过注射或通过静脉内输注或适合的无菌溶液，或以液体或固体药剂的形式通过消化道给药。
[0852]
所述药物组合物可以在药物相容的溶剂中配制成溶液，或者在适合的药用溶剂或介质中配制成乳液、悬液或分散系，或以本领域中已知的方式配制成含有固体介质的丸剂、片剂或胶囊。适合于口服给药的本发明的制剂可以采取作为胶囊、袋剂、片剂或含片的分立的单元的形式，每个单元含有预定量的活性成分；采取粉剂或颗粒剂的形式；采取在水性液体或非水性液体中的溶液或悬液的形式；或采取水包油乳液或油包水乳液的形式。用于直肠给药的制剂可以采取并入有活性成分和载体例如可可脂的栓剂的形式或灌肠剂的形式。适合于肠胃外给药的制剂方便地包含活性成分的无菌油性或水性制备物，其优选地与接受
者的血液等渗。每种此类制剂还可以含有其他药物相容的无毒性辅助剂，例如稳定剂、抗氧化剂、黏合剂、染料、乳化剂或调味物质。因此，本发明的制剂包含与可药用载体缔合的活性成分和任选的其他治疗性成分。所述载体在与制剂的其他成分相容并且对其接收者无害的意义上必须是“可接受的”。所述药物组合物有利地通过适合的无菌溶液的注射或静脉内输注或作为口服药剂通过消化道来施用。大多数这些化学治疗剂的安全有效的给药方法对于本领域技术人员来说是已知的。此外，它们的给药已在标准文献中描述。
[0853]
根据本发明的药物组合物可以被配制成在给药后基本上立即或在给药后任何预定的时间或时间段释放出活性药物。
[0854]
优选地，使用根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的治疗在疾病诊断后不超过一个月、优选地不超过一周开始。在最优选实施方式中，所述治疗在诊断的当天开始。
[0855]
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物可以作为单一药剂或在多个药剂中给药。
[0856]
优选地，所述治疗被定期给药，优选地在每天至每个月之间，更优选地在每天至每两周之间，更优选地在每天至每周之间，甚至更优选地所述治疗被每天给药。在特定实施方式中，所述治疗每天给药几次，优选地每天2或3次，甚至更优选地每天3次。
[0857]
使用根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的治疗的持续时间优选地在1天至50周之间，更优选地在1天至30周之间，更优选地在1天至15周之间，甚至更优选地在1天至10周之间。在特定实施方式中，所述治疗的持续时间为约1周。或者，只要所述疾病存留，所述治疗就可以持续。根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的待给药的量必须通过本领域普通技术人员公知的标准程序来确定。为了确定适合的剂量，必须将患者的生理数据(例如年龄、大小和体重)和给药途径考虑在内，以便将治疗有效的量给药到所述患者。
[0858]
在优选实施方式中，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的每次给药的总化合物剂量在0.00001至1g之间，优选地在0.01至10mg之间。
[0859]
药物组合物的形式、根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的给药途径和给药剂量，可以由本领域技术人员根据疾病的类型和严重程度并根据患者、特别是其年龄、体重、性别和总体身体状况来调整。
[0860]
在一个实施方式中，本发明的化合物可以与另一种抗肿瘤药物或抗肿瘤药剂联合使用。
[0861]
所述另外的抗肿瘤药物可以选自抗肿瘤药剂的非穷举性名单，其包括拓扑异构酶i或ii的抑制剂、抗有丝分裂剂、dna烷化剂、引起dna交联的药剂、抗代谢药剂、靶向药剂例如激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂和抗egfr药剂和/或被设计用于介导针对癌细胞的细胞毒性或调节它们的关键生物学功能之一的治疗性抗体。
[0862]
抗有丝分裂剂包括但不限于紫杉醇、多西他赛和类似物例如拉洛他赛(也被称为xrp9881；sanofi-aventis)、xrp6258(sanofi-aventis)、bms-184476(bristol-meyer-squibb)、bms-188797(bristol-meyer-squibb)、bms-275183(bristol-meyer-squibb)、奥他赛(也被称为idn 5109、bay 59-8862或sb-t-101131；bristol-meyer-squibb)、rpr 109881a(bristol-meyer-squibb)、rpr 116258(bristol-meyer-squibb)、nbt-287
(tapestry)、pg-紫杉醇(也被称为ct-2103、ppx、聚谷氨酸紫杉醇、紫杉醇聚谷氨酸或xyotax
tm
)、(也被称为nab-紫杉醇；abraxis bioscience)、替司他赛(也被称为dj-927)、idn 5390(indena)、taxoprexin(也被称为二十二碳六烯酸-紫杉醇；protarga)、dha-紫杉醇(也被称为)和mac-321(wyeth)。优选地，抗有丝分裂剂是多西他赛、紫杉醇，更优选为多西他赛。
[0863]
拓扑异构酶i和/或ii的抑制剂包括但不限于依托泊苷、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、安吖啶、茚托利辛、蒽环类药物例如多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星和米托蒽醌。拓扑异构酶i和/或ii的抑制剂包括但不限于茚托利辛。
[0864]
所述另外的抗肿瘤药剂可以是烷化剂，包括但不限于氮芥类、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲、金属盐和三氮烯类。其非穷举性实例包括乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺异环磷酰胺、马法兰、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、顺铂、卡铂、福莫司汀、奥沙利铂、噻替哌、链脲佐菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。在优选实施方式中，所述dna烷化剂优选为顺铂、卡铂、替莫唑胺、福莫司汀或达卡巴嗪。
[0865]
抗代谢药剂阻断负责核酸合成的酶或掺入到dna中，产生不正确的遗传密码并导致凋亡。其非穷举性实例包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂，更具体来说是甲氨蝶呤、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和卡培他滨。在优选实施方式中，这种药剂是吉西他滨。
[0866]
所述另外的抗肿瘤药剂也可以是靶向药剂，特别是激酶抑制剂。所述激酶可以选自细胞内酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶。所述激酶可以选自egfr家族、alk、b-raf、mek和mtor。例如，所述药剂可能在对vegfr和pdgfr激酶的抑制性活性的基础上具有抑制血管生成的能力。具体来说，所述靶向药剂可以选自多种已被批准的激酶抑制剂药物：其抑制bcr-abl和c-kit；和两者抑制egfr；索拉非尼(bay 43-9006)，其抑制raf；达沙替尼(bms-354825)和尼罗替尼(amn-107、)，它们也抑制bcr-abl；拉帕替尼，其也抑制egfr；西罗莫司脂化物(cci-779)，其靶向mtor通路；舒尼替尼(su11248)，其抑制包括vegfr在内的几种靶；以及使激酶受体失活的特异性抗体：和所述抗egfr药剂可以选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、诺拉替尼、达克替尼、布加替尼、卡奈替尼、naquotinib、纳扎替尼、培利替尼、rociletinib、埃克替尼、azd3759、az5104(casno.1421373-98-9)、波奇替尼、wz4002，优选为厄洛替尼或西妥昔单抗。所述alk抑制剂可以选自克唑替尼、恩曲替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、tsr-011、cep-37440和恩沙替尼。所述b-raf抑制剂可以选自维罗非尼、达拉菲尼、瑞戈非尼和plx4720。所述mek抑制剂可以选自考比替尼、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、pd-325901、ci-1040、pd035901、u0126、tak-733。
[0867]
所述另外的药物也可以是检查点抑制剂，例如靶向pd-1、pd-l1、ctla-4等的抗体。
[0868]
当在本文中使用时，术语“疗法”是指任何类型的癌症治疗(剂抗肿瘤疗法)，包括
辅助疗法和新辅助疗法。疗法包括放疗和疗法、优选为系统性疗法例如激素疗法、化学疗法、免疫疗法和单克隆抗体疗法。
[0869]
当在本文中使用时，术语“辅助疗法”是指在患有癌症的有转移风险和/或可能复发的患者中，通常在手术切除原发肿瘤后作为附加治疗提供的任何类型的癌症治疗。此类辅助治疗的目的是改进预后。辅助疗法包括放疗和疗法、优选为系统性疗法例如激素疗法、化学疗法、免疫疗法和单克隆抗体疗法。
[0870]
术语“激素治疗”或“激素疗法”是指目的在于阻断、添加或去除激素的癌症治疗。例如在乳腺癌中，雌性激素雌激素和孕激素可以促进某些乳腺癌细胞的生长。因此在这些患者中提供激素疗法以阻断雌激素，通常使用的药物的非穷举性名单包括：他莫昔芬，托瑞米芬，阿那曲唑，依西美坦，来曲唑，戈舍瑞林，亮丙瑞林，醋酸甲地孕酮和氟羟甲睾酮。
[0871]
当在本文中使用时，术语“化学治疗”、“化学疗法”或“化疗”是指使用化学或生物物质，特别是使用一种或几种抗肿瘤药剂的癌症治疗性治疗。
[0872]
术语“放射治疗”或“放疗”是本领域中常用的术语，是指多种类型的放射疗法，包括内部和外部放射疗法或放射免疫疗法，以及各种不同类型的辐射包括x-射线、γ射线、α粒子、β粒子、光子、电子、中子、放射性同位素和其他形式的电离辐射的使用。
[0873]
术语“治疗性抗体”是指具有抗肿瘤效果的任何抗体。优选地，所述治疗性抗体是单克隆抗体。治疗性抗体通常特异性针对表面抗原，例如膜抗原。最优选的治疗性抗体特异性针对肿瘤抗原(例如由肿瘤细胞特异性表达的分子)，例如cd20、cd52、erbb2(或her2/neu)、cd33、cd22、cd25、muc-1、cea、kdr、avb3等。所述治疗性抗体包括但不限于抗体例如曲妥珠单抗(抗her2抗体)、利妥昔单抗(抗cd20抗体)、阿仑单抗、gemtuzamab、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、依帕珠单抗、巴利昔单抗、达利珠单抗、拉贝珠单抗、司韦单抗、tuvurimab、帕利珠单抗、英夫利西单抗、奥马珠单抗、依法利珠单抗、那他珠单抗、克立昔单抗和贝伐单抗。
[0874]
高温是一种医学治疗，其中被暴露到高温以损伤或杀死癌细胞或使癌细胞对放射和某些抗癌药物的作用更加敏感。存在许多本领域技术人员公知的可以递送热的技术。一些最常用的技术涉及使用聚焦超声(fus或hifu)、红外线桑拿、微波加热、感应加热、磁性高温、温热液体输注或直接加热，例如坐在热房间中或用热毯子包裹患者。
[0875]
本发明的式(i')或(i)的化合物根据它们对ck2的高和选择性抑制，可用于对抗化疗耐药性现象。因此，本发明的另一个目的是如上文包括任一公开的实施方式所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物，以在化疗耐药的受试者中预防和/或治疗癌症或用于预防和/或治疗癌症。另一个目的是如上文包括任一公开的实施方式所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物在制备用于在化疗耐药的受试者中预防和/或治疗癌症的药品、医药或药物中的用途。另一个目的是一种在化疗耐药的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的本文所定义的式(i')或(i)的化合物或包含此类化合物的药物组合物。当在本文中使用时，“化疗耐药的受试者”是当前用于治疗癌症的化疗对其不够有效的受试者。非限制性地，化疗耐药的受试者可以例如对使用舒尼替尼的化疗有耐药性。对化疗的耐药性可能是由肿瘤内在因素和患者特异性因素介导的原发性耐药性和/或在对靶向疗法的初始反应后具有的获得性耐药性。
[0876]
本发明的其他方面和优点将公开在下面的实验部分中。
[0877]
实施例
[0878]
实施例a
–
化学
[0879]
i.通用实验方法
[0880]
除非另有陈述，否则所有可商购的化学品和溶剂均购自sigma-aldrich、acros organics、fischer scientific、alfa aesar或fluorochem，并以接收时的原样使用。所有反应如所指示的在氩气气氛下，在火焰干燥的玻璃器皿中进行，并且反应进展使用预包被有merck硅胶60f254的薄层层析(tlc)铝板定性监测。斑点使用uv光(254nm或356nm)或通过用茚三酮(2％溶液)染色来检测。产物的纯化在来自于merck 9385kieselgel的硅胶60(粒度0.040-0.063mm)上，使用快速技术并在正压下进行。在层析纯化之前，将粗品混合物吸附到来自于merck 9385kieselgel的硅胶60(粒度0.040-0.063mm)上。核磁共振波谱(nmr)在bruker avance 400(400mhz)和bruker avance 500(500mhz)波谱仪上记录。化学位移(δ)参比于溶剂残留峰，并以百万分数(ppm)为单位引用到对于δh来说最接近的0.01ppm，对于δc和δf来说最接近的0.1ppm。使用d
6-丙酮、cdcl3和d
6-dmso作为氘化溶剂，并且锁定共振作为内标(d
6-丙酮1hδ＝2.05，
13
cδ＝29.8；cdcl
3 1
hδ＝7.26，
13
cδ＝77.1；d
6-dmso 1
hδ＝2.50，
13
cδ＝39.5)。信号的多重性通过小写字母指示(s单峰，d双峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰或非等效共振的重叠，br宽峰，br s单峰，或字母的组合)，耦合常数(j)以赫兹为单位报告到最接近的0.1hz。碳多重性通过dept135实验确定。得率是指分离的化合物，估计纯度》98％，正如通过1h nmr或通过高效液相色谱(hplc)所确定的。液相色谱分析在agilent 1290infinity系统(agilent technologies)上进行，并且层析分离在反相柱poroshell 120sb-c18 agilent(50mm x 2.1mm/2.7μm)上进行。高分辨率质谱(hrms)在使用电喷雾电离(esi)的bruker micromass q-tof质谱仪上记录。熔点数据(mp)在b
ü
chi b-545上收集并且未校正。
[0881]
用于制备本发明的化合物的通用方法通过反应方案1-12来说明。
[0882]
反应方案1：
[0883][0884]
反应方案2：
[0885][0886]
反应方案3：
[0887][0888]
反应方案4：
[0889][0890]
反应方案5：
[0891][0892]
反应方案6：
[0893][0894]
反应方案7：
[0895][0896]
反应方案8：
[0897][0898]
反应方案9：
[0899][0900]
反应方案10：
[0901]
[0902][0903]
反应方案12：
[0904][0905]
通用方法a-磺酰胺合成
[0906]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在10℃(冰浴)下在二氯甲烷-水(2:1，c～0.3m)中添加2-氯乙胺盐酸盐(1.00equiv.)、碳酸钾(1.00equiv.)和相应的磺酰氯(1.00equiv.)。将反应在10
±
3℃下搅拌3小时，然后允许其在室温下升温并搅拌12小时(通过tlc监测)。完成后，通过缓慢添加碳酸钾(1.00equiv.)将反应的ph值调整到7-8左右。将混合物层分配并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化或从二异丙基醚重结晶，得到所需产物。
[0907]
通用方法b-仲胺烷基化
[0908]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛下，将铵盐(1.00equiv.)溶解在无水乙腈中(c～0.15m)，然后用通过注射器缓慢添加的n,n-二异丙基乙胺(3.00equiv.)处理。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后分部添加相应的烷基氯(1.10equiv.)和催化量的碘化钾。将反应加热至82℃(预热的油浴)18小时。在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，允许混合物冷却至室温，然后倾倒在水中并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0909]
通用方法c
–
碘化合成
[0910]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，将相应的吲哚(1.00equiv.)溶解在n,n-二甲基甲酰胺中(c～0.6m)，并用氢氧化钾(2.50-3.50equiv.)在室温处理10分钟。然后通过注射器逐滴添加二碘化物(1.01equiv.)在n,n-二甲基甲酰胺中的溶液(c～0.7m)，并将混合物在室温搅拌1-4小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。然后将反应混合物倾倒在含有0.5％亚硫酸氢钠和2.5％氨的冰水中(c～0.1mm)。将溶液置于冰箱中以确保完全沉淀，然后过滤出得到的沉淀物，用冰水洗涤并在真空下干燥，得到所需产物，其不需进一步纯化即用于下一步骤中。
[0911]
通用方法d
–
boc保护
[0912]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，将相应的3-碘-1h-吲哚(1.00equiv.)、4-二甲基氨基吡啶(10mol％)、二碳酸二叔丁酯(1.50equiv.)合并在无水二氯甲烷中(c～0.5m)。将反应在室温搅拌0.5-2小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。将有机层用10％盐酸水溶液洗涤，并将水性相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0913]
通用方法e
–
sonogashira偶联
–
tms去保护(1)
[0914]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛下，将相应的3-碘-1h-吲哚(1.00equiv.)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(2mol％)和碘化亚铜(i)(4mol％)合并在无水四氢呋喃中(c～0.2m)。将反应混合物用氩气脱气5分钟，然后缓慢添加三甲基甲硅烷基乙炔(1.50equiv.)和无水三乙胺(2.00equiv.)。将反应在室温搅拌12小时(通过tlc监测)，然后通过注射器逐滴添加四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.50equiv.)，并将混合物在室温搅拌0.5小时，直至完全去保护(通过tlc监测)。通过添加饱和氯化铵水溶液将得到的溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0915]
通用方法f
–
sonogashira偶联
–
tms去保护(2)
[0916]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛下，将相应的3-碘-1h-吲哚(1.00equiv.)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(5mol％)和碘化亚铜(i)(10mol％)合并在无水四氢呋喃中(c～0.2m)。将反应混合物用氩气脱气5分钟，然后缓慢添加三甲基甲硅烷基乙炔(1.50equiv.)和无水三乙胺(5.00equiv.)。然后将溶液加热至60℃(预热的油浴)18小时(通过tlc监测)。允许混合物冷却至室温，在10分钟内通过注射器逐滴添加四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.50equiv.)，并搅拌0.5小时，直至完全去保护(通过tlc监测)。通过添加饱和氯化铵水溶液将得到的溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的
二异丙基乙胺(3.00equiv.)处理。将混合物在室温搅拌5分钟，然后分部添加o-(7-氮杂苯并三唑-1-基-n,n,n’,n
’‑
四甲基六氟磷酸脲(1.10equiv.)。将反应搅拌18小时，并在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，将混合物倾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0929]
通用方法m
–
乙酯的水解
[0930]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中，将相应的吲哚-2-甲酸乙酯(1.00equiv.)溶解在四氢呋喃-水中(1:1，c～0.1m)，然后用氢氧化锂(4.00equiv.)处理。将溶液加热至70℃(预热的油浴)12小时(通过tlc监测)。允许反应混合物冷却至室温，然后通过添加10％盐酸水溶液使其成为酸性(ph～1)。将搅拌继续15分钟，然后添加乙酸乙酯。分离层，并将水性溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，收集形成的固体并在高真空下干燥。
[0931]
通用方法n
–
苯酚三氟甲磺酰化
[0932]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在氩气气氛下添加无水二氯甲烷(c～0.3m)中的相应的苯酚(1.00equiv.)，并用通过注射器缓慢添加的吡啶(3.00equiv.)处理。将溶液冷却至0℃，并在30分钟内逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.10equiv)。允许反应升温至室温并搅拌18小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。在减压下除去过量的三氟甲磺酸和二氯甲烷，将残留物倾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用10％盐酸水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0933]
通用方法o
–
suzuki偶联
[0934]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛下，将芳基三氟甲磺酸酯(1.30-1.50equiv.)、适合的硼酸(1.00equiv.)、无水1,2-二甲氧基乙烷(c～0.2m)和2m碳酸钠水溶液(1.60equiv.)合并。通过将氩气鼓泡通过溶液将反应混合物脱气15分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(6.25-25mol％)。将溶液继续脱气5分钟，然后加热至85℃(预热的油浴)6-12小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。允许反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，用二乙醚洗涤并在减压下除去溶剂。将残留物倾倒在二乙醚-水中，并用二乙醚萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0935]
通用方法p-chan-lan偶联
[0936]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在无水二氯甲烷(c～0.1m)中添加相应的醇(1.00equiv.)、硼酸(2.00equiv.)、粉状活化分子筛(～1.00g/mmol)、乙酸铜(ii)(1.00equiv.)和无水三乙胺(5.00equiv.)。将反应混合物在室温和空气气氛下搅拌18小时。在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，将混合物用过量正己烷淬灭，并通过过滤分离沉淀的催化剂和分子筛。在减压下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0937]
通用方法q
–
还原胺化
[0938]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在氩气气氛下将苯甲醛(1.00equiv.)和相应的胺(1.50equiv.)合并在无水甲醇中(c～0.3m)，并在室温搅拌3小时。将反应混合物冷却至0
℃，并以1小时时间间隔分两部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.40equiv.)。允许反应升温至室温并搅拌18小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。将反应混合物倾倒在2m碳酸钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0939]
通用方法r-磺酰胺合成(2)
[0940]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，将2-氯乙胺盐酸盐(1.20equiv.)溶解在无水n,n-二甲基甲酰胺中(c～0.3m)，并用三乙胺(2.00equiv.)处理。将混合物在室温搅拌5分钟，然后分部添加适合的磺酰氯(1.00equiv.)。将混合物在室温搅拌16小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。将反应混合物倾倒在冷5％盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，然后脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0941]
通用方法s
–
叠氮化物合成
[0942]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在氩气气氛和0℃(冰浴)下，将相应的醇(1.00equiv.)和三乙胺(1.30equiv.)合并在无水四氢呋喃(c～0.3m)中。在10分钟内通过注射器逐滴添加甲磺酰氯(1.00equiv.)，然后允许反应升温至室温并搅拌3-5小时。在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，将混合物倾倒在乙酸乙酯和水中。将有机层萃取，用10％盐酸水溶液、盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在减压下除去溶剂，所需产物不需进一步纯化即用于下一步骤。
[0943]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中，将相应的甲磺酸酯(1.00equiv.)溶解在n,n-二甲基甲酰胺中(c～0.15m)，并分部添加叠氮化钠(3.00equiv.)。将反应混合物加热至60℃并搅拌8小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。允许反应冷却至室温，倾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用水洗涤三次，用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0944]
通用方法t
–
suzuki偶联(2)
[0945]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛下，将芳基溴化物(1.00equiv.)、适合的硼酸酯(1.20equiv.)、碳酸钾(2.20equiv.)合并在1,4-二烷-水中(4:1，c～0.3m)。通过将氩气鼓泡通过溶液将反应混合物脱气15分钟，然后添加[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(10mol％)。将溶液继续脱气5分钟，然后加热至100℃(预热的油浴)16小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。允许反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下除去溶剂。将残留物倾倒在乙酸乙酯-水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0946]
通用方法u
–
加氢
[0947]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中，将相应的二氢吡啶(1.00equiv.)和甲酸铵(10.0equiv.)合并在甲醇中(c～0.3m)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后分部添加10％碳载钯(0.10equiv.)。将反应加热至80℃(预热的油浴)48小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。允许反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤并在减压下除去溶剂。将残留物倾倒在乙酸乙酯-水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物
用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0948]
通用方法v-磺酰氯合成
[0949]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在氩气气氛下将相应的铵盐(1.00equiv.)溶解在无水二氯甲烷中(c～0.15m)，然后用通过注射器缓慢添加的n,n-二异丙基乙胺(1.00-2.50equiv.)处理。将反应混合物冷却至-30℃，并在5分钟内通过注射器逐滴添加无水二氯甲烷(c～0.1m)中的硫酰氯(2.00equiv.)。将混合物在-30℃搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。在减压下除去溶剂，将残留物倾倒在乙酸乙酯-水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用10％盐酸水溶液、盐水洗涤，然后脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，所需产物不需进一步纯化即用于下一步骤。
[0950]
通用方法w
–
weinreb酰胺合成
[0951]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在氩气气氛下，将适合的吲哚-2-甲酸(1.00equiv.)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(1.20equiv.)合并在无水二氯甲烷中(c～0.15m)。将反应混合物冷却至0℃，并在15分钟内通过注射器逐滴添加n,n-二异丙基乙胺(1.20equiv.)。将混合物在0℃搅拌5分钟，然后分部添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.20equiv.)和4-二甲基氨基吡啶(10mol％)。允许反应升温至室温并搅拌16小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。将混合物倾倒在水中，用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0952]
通用方法x-甲基酮合成
[0953]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在氩气气氛下，将相应的吲哚(1.00equiv.)溶解在无水四氢呋喃中(c～0.1m)。将反应混合物冷却至-78℃，然后在15分钟内通过注射器逐滴添加甲基锂在二乙醚中的1.6m溶液(3.00equiv.)。将混合物在-78℃搅拌3小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。将混合物倾倒在水中，并在真空中除去溶剂。将粗产物在乙酸乙酯中稀释，用氯化铵水溶液、盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0954]
通用方法y
–
仲醇合成
[0955]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在氩气气氛下，将相应的吲哚(1.80equiv.)溶解在无水四氢呋喃中(c～0.15m)。将反应混合物冷却至-78℃，然后在15分钟内通过注射器逐滴添加正丁基锂在正己烷中的2.5m溶液(1.80equiv.)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后缓慢添加无水四氢呋喃(c～0.1m)中的相应的醛(1.00equiv.)。将反应在相同温度下搅拌1小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。将混合物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0956]
通用方法z
–
甲苯磺酰基去保护
[0957]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛下，将n-ts保护的吲哚(1.00equiv.)溶解在无水四氢呋喃-乙醇(1:10，c～0.1m)中，然后用氢氧化钾(5.00equiv.)处理。将反应加热至80℃(预热的油浴)2-4小时。在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，允许混合物冷却至室温，然后倾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶
上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0958]
通用方法a1
–
醇氧化
[0959]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛下，将相应的仲醇(1.00equiv.)溶解在无水氯仿中(c～0.1m)，然后用氧化锰(iv)(20.0equiv.)处理。将反应加热至80℃(预热的油浴)4-8小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。允许反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化，得到所需产物。
[0960]
ii.详细实验程序和表征
[0961]
n-(2-氯乙基)苯磺酰胺(1a)
[0962][0963]
通过通用方法a，使用2-氯乙胺盐酸盐(500mg，4.31mmol)、苯磺酰氯(550μl，4.31mmol)、碳酸钾(1.20g，8.62mmol)和二氯甲烷-水(15ml)制备。将粗品残留物通过在二异丙基醚中重结晶进行纯化，并获得作为灰白色结晶固体的标题化合物1a(741mg，78％得率)。1h-nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝8.03(t,j＝5.9hz,1h),7.83-7.80(m,2h),7.68-7.57(m,3h),3.57(t,j＝6.1hz,2h),3.08(q,j＝6.1hz,2h).
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝140.4(c
quat
),132.5(ch),129.3(ch),126.4(ch),44.4(ch2),43.5(ch2)。光谱和物理数据与文献报道的匹配。1[0964]
4-氯-n-(2-氯乙基)苯磺酰胺(1b)
[0965][0966]
通过通用方法a，使用2-氯乙胺盐酸盐(500mg，4.31mmol)、4-氯苯磺酰氯(910mg，4.31mmol)、碳酸钾(1.20g，8.62mmol)和二氯甲烷-水(15ml)制备。将粗品残留物通过在二异丙基醚中重结晶进行纯化，并获得作为灰白色结晶固体的标题化合物1b(803mg，73％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝7.94-7.84(m,2h),7.68-7.60(m,2h),6.98(s,1h),3.64(t,j＝6.2hz,2h),3.30(q,j＝6.2hz,2h)。
13
cnmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝140.7(c
quat
),139.0(c
quat
),130.2(ch),129.5(ch),45.7(ch2),44.1(ch2)。
[0967]
n-(2-氯乙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(1c)
[0968][0969]
通过通用方法a，使用2-氯乙胺盐酸盐(500mg，4.31mmol)、4-(三氟甲基)-苯磺酰氯(1.05g，4.31mmol)、碳酸钾(1.20g，8.62mmol)和二氯甲烷-水(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为灰白色结晶固体的标题化合物1c(947mg，77％得率)。1h-nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝8.31(t,j＝5.9hz,1h),8.01(q,j＝8.5hz,
4h),3.59(t,j＝6.0hz,2h),3.14(q,j＝6.0hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝144.5(d,j＝1.4hz,c
quat
),132.3(q,j＝32.5hz,c
quat
)127.5(ch),126.5(q,j＝3.8hz,c
quat
),123.5(q,j＝272.0hz,ch),44.4(ch2),43.59(ch2)。
19
f nmr(375mhz,d
6-dmso)δ＝-61.7。
[0970]
n-(2-氯乙基)萘-2-磺酰胺(1d)
[0971][0972]
通过通用方法a，使用2-氯乙胺盐酸盐(500mg，4.31mmol)、萘-2-磺酰氯(977mg，4.31mmol)、碳酸钾(1.20g，8.62mmol)和二氯甲烷-水(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1d(739mg，64％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝8.48(d,j＝1.5hz,1h),8.20-8.09(m,3h),8.06-8.00(m,1h),7.85(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),7.67(pd,j＝6.9,1.5hz,2h),3.59(t,j＝6.2hz,2h),3.13(q,j＝6.1hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝137.4(c
quat
),134.2(c
quat
),131.7(c
quat
),129.5(ch),129.2(ch),128.7(ch),127.8(ch),127.6(ch),127.4(ch),122.2(ch),44.4(ch2),43.6(ch2)。
[0973]
n-(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(1e)
[0974][0975]
通过通用方法a，使用2-氯乙胺盐酸盐(500mg，4.31mmol)、4-甲基苯磺酰氯(822mg，4.31mmol)、碳酸钾(1.20g，8.62mmol)和二氯甲烷-水(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为灰白色固体的标题化合物1e(754mg，75％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝7.79-7.71(m,2h),7.44-7.39(m,2h),6.78(s,1h),3.61(t,j＝6.4hz,2h),3.25(q,j＝6.3hz,2h),2.42(s,3h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝144.1(c
quat
),139.0(c
quat
),130.5(ch),127.8(ch),45.7(ch2),44.1(ch2),21.4(ch3)。
[0976]
n-(2-氯乙基)-4-乙基苯磺酰胺(1f)
[0977][0978]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，将2-氯乙胺盐酸盐(500mg，4.31mmol，1.00equiv.)和三乙胺(721μl，5.17mmol，1.20equiv.)合并在无水n,n-二甲基甲酰胺(14ml，～0.3m)中。在5分钟内通过注射器逐渐添加4-乙基苯磺酰氯(700μl，4.31mmol，1.00equiv.)，并将溶液在室温搅拌3小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。将反应混合物倾倒在冷5％盐酸水溶液(50ml)中。将溶液置于冰箱中以确保完全沉淀，然后过滤出得到的沉淀物，用冰水洗涤并在减压下干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物1f(711mg，67％得率)，其不需进一步
纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝7.78-7.69(m,2h),7.45-7.40(m,2h),6.80(s,1h),3.60(t,j＝6.4hz,2h),3.25(q,j＝6.4hz,2h),2.42(q,j＝6.8hz,2h),1.20(d,j＝6.8hz,3h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝147.1(c
quat
),140.0(c
quat
),130.5(ch),127.8(ch),45.7(ch2),44.1(ch2),24.4(ch2),16.2(ch3)。
[0979]
n-(2-氯乙基)-4-异丙基苯磺酰胺(1g)
[0980][0981]
通过通用方法a，使用2-氯乙胺盐酸盐(500mg，4.31mmol)、4-异丙基苯磺酰氯(943mg，4.31mmol)、碳酸钾(1.20g，8.62mmol)和二氯甲烷-水(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1g(841mg，74％)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝7.93(t,j＝5.9hz,1h),7.73(d,j＝8.3hz,2h),7.46(d,j＝8.3hz,2h),3.57(t,j＝6.2hz,2h),3.06(q,j＝6.1hz,2h),2.97(p,j＝6.9hz,1h),1.21(d,j＝6.9hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝153.3(c
quat
),137.9(c
quat
),127.2(ch),126.6(ch),44.4(ch2),43.5(ch2),33.4(ch),23.5(ch3)。
[0982]
n-(2-氯乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(1h)
[0983][0984]
通过通用方法a，使用2-氯乙胺盐酸盐(500mg，4.31mmol)、4-异丁基苯磺酰氯(1.00g，4.31mmol)、碳酸钾(1.20g，8.62mmol)和二氯甲烷-水(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1h(835mg，70％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝7.91(t,j＝5.9hz,1h),7.72(d,j＝8.3hz,2h),7.46(d,j＝8.3hz,2h),3.56(t,j＝6.2hz,2h),3.06(q,j＝6.1hz,2h),1.48-1.35(m,1h),1.10(qd,j＝12.1,3.8hz,2h),0.91(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝144.5(c
quat
),136.3(c
quat
)129.5(ch),126.4(ch),44.2(ch2),43.6(ch2),29.5(ch),29.1(ch2),22.0(ch3)。
[0985]
n-(2-氯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(1i)
[0986][0987]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(534mg，4.60mmol)、4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(1.00g，3.84mmol)、三乙胺(1.07ml，7.67mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(13ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1i(815mg，69％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,303.9。
[0988]
n-(2-氯乙基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1j)
[0989][0990]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(551mg，4.75mmol)、[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(1.00g，3.96mmol)、三乙胺(1.10ml，7.91mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(14ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1j(721mg，72％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,252.9。
[0991]
n-(2-氯乙基)-4-环己基苯磺酰胺(1k)
[0992][0993]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(538mg，4.64mmol)、4-环己基苯磺酰氯(1.00g，3.86mmol)、三乙胺(1.08ml，7.73mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1k(886mg，76％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,302.1。
[0994]
n-(2-氯乙基)-4-异丙氧基苯磺酰胺(1l)
[0995][0996]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(593mg，5.11mmol)、4-异丙氧基苯磺酰氯(1.00g，4.26mmol)、三乙胺(1.19ml，8.52mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(14ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1l(563mg，48％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,277.9。
[0997]
n-(2-氯乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺(1m)
[0998][0999]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(637mg，5.49mmol)、2,3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯(1.00g，4.57mmol)、三乙胺(1.27ml，9.15mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1m(760mg，64％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.77(t,j＝6.0hz,1h),7.74-7.62(m,1h),7.56(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),4.64(t,j＝8.8hz,2h),3.56(t,j＝6.2hz,2h),3.25(t,j＝8.8hz,2h),3.03(q,j＝6.2hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,261.9。
[1000]
4-(仲丁基)-n-(2-氯乙基)苯磺酰胺(1n)
[1001][1002]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(600mg，5.16mmol)、4-(仲丁基)苯磺酰氯(1.00g，4.30mmol)、三乙胺(1.20ml，8.59mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(14ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1n(794mg，67％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,275.9。
[1003]
n-(2-氯乙基)-2,3-二氢-1h-茚-5-磺酰胺(1o)
[1004][1005]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(642mg，5.54mmol)、2,3-二氢-1h-茚-5-磺酰氯(1.00g，4.62mmol)、三乙胺(1.29ml，9.23mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1o(805mg，67％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.87(t,j＝6.0hz,1h),7.64(d,j＝1.8hz,1h),7.57(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),3.56(t,j＝6.2hz,2h),3.04(t,j＝6.2hz,2h),2.92(t,j＝7.3hz,4h),2.05(p,j＝7.5hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,259.9。
[1006]
n-(2-氯乙基)-4-苯氧基苯磺酰胺(1p)
[1007][1008]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(518mg，4.47mmol)、4-苯氧基苯磺酰氯(1.00g，3.72mmol)、三乙胺(1.04ml，7.44mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(14ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1p(648mg，56％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.95(t,j＝5.9hz,1h),7.88-7.72(m,2h),7.54-7.41(m,2h),7.31-7.21(m,1h),7.19-7.05(m,4h),3.58(t,j＝6.2hz,2h),3.07(q,j＝6.1hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,311.9。
[1009]
4-(叔丁基)-n-(2-氯乙基)苯磺酰胺(1q)
[1010][1011]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(600mg，5.16mmol)、4-(叔丁基)-n-(2-氯乙基)苯磺酰胺(1.00g，4.30mmol)、三乙胺(1.20ml，8.60mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(14ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色
固体的标题化合物1q(946mg，79％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.93(t,j＝5.9hz,1h),7.76-7.70(m,2h),7.65-7.58(m,2h),3.57(t,j＝6.2hz,2h),3.05(q,j＝6.1hz,2h),1.30(s,9h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,275.9。
[1012]
n-(2-氯乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(1r)
[1013][1014]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(538mg，4.64mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰氯(1.00g，3.87mmol)、三乙胺(1.08ml，7.73mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(14ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1r(804mg，69％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝8.30(t,j＝5.9hz,1h),8.16-7.92(m,4h),3.59(t,j＝6.0hz,2h),3.14(q,j＝6.0hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,302.1。
[1015]
n-(2-氯乙基)-1-(4-氯苯基)甲磺酰胺(1s)
[1016][1017]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(618mg，5.33mmol)、(4-氯苯基)甲磺酰氯(1.00g，4.44mmol)、三乙胺(1.24ml，8.89mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1s(915mg，77％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.76(d,j＝7.9hz,2h),7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.55(t,j＝6.0hz,1h),4.53(s,2h),3.59(t,j＝6.4hz,2h),3.25(q,j＝6.3hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,267.9。
[1018]
n-(2-氯乙基)-1-(3-氯苯基)甲磺酰胺(1t)
[1019][1020]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(618mg，5.33mmol)、(3-氯苯基)甲磺酰氯(1.00g，4.44mmol)、三乙胺(1.24ml，8.89mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1t(812mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,267.9。
[1021]
1-(4-溴苯基)-n-(2-氯乙基)甲磺酰胺(1u)
[1022][1023]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(516mg，4.45mmol)、(4-溴苯基)甲磺酰氯(1.00g，3.71mmol)、三乙胺(1.03ml，7.42mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(12ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1u(833mg，71％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.64-7.54(m,2h),7.48(t,j＝5.9hz,
1h),7.38-7.27(m,2h),4.39(s,2h),3.57(t,j＝6.4hz,2h),3.20(q,j＝6.3hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,311.9。
[1024]
1-(3-溴苯基)-n-(2-氯乙基)甲磺酰胺(1v)
[1025][1026]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(516mg，4.45mmol)、(3-溴苯基)甲磺酰氯(1.00g，3.71mmol)、三乙胺(1.03ml，7.42mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(12ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1v(742mg，64％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.60(d,j＝1.8hz,1h),7.59-7.48(m,2h),7.45-7.31(m,2h),4.42(s,2h),3.58(t,j＝6.4hz,2h),3.21(q,j＝6.3hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,311.9。
[1027]
n-(2-氯乙基)-4-(1h-吡唑-4-基)苯磺酰胺(1w)
[1028][1029]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(344mg，2.97mmol)、4-(1h-吡唑-4-基)苯磺酰氯(600mg，2.47mmol)、三乙胺(689μl，4.94mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(10ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1w(473mg，67％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,286.9。
[1030]
n-(2-氯乙基)-4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1x)
[1031][1032]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(238mg，2.05mmol)、4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(500mg，1.71mmol)、三乙胺(476μl，3.42mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(6.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1x(389mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,292.9。
[1033]
n-(2-氯乙基)-4-(呋喃-3-基)苯磺酰胺(1y)
[1034][1035]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(287mg，2.47mmol)、4-(呋喃-3-基)苯磺酰
氯(500mg，2.06mmol)、三乙胺(574μl，4.12mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(7.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1y(489mg，83％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,285.9。
[1036]
n-(2-氯乙基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-磺酰胺(1z)
[1037][1038]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(560mg，4.83mmol)、3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-磺酰氯(1.00g，4.02mmol)、三乙胺(1.12ml，8.04mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(14ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1z(849mg，73％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,291.9。
[1039]
n-(2-氯乙基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(1aa)
[1040][1041]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(216mg，1.86mmol)、4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰氯(500mg，1.55mmol)、三乙胺(432μl，3.10mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(二氯甲烷-甲醇95:5洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1aa(356mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,366.1。
[1042]
n-(2-氯乙基)-4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯磺酰胺(1ab)
[1043][1044]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(267mg，2.32mmol)、4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯磺酰氯(500mg，1.93mmol)、三乙胺(540μl，3.87mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(7.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1ab(389mg，67％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,302.1。
[1045]
n-(2-氯乙基)-2'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ac)
[1046][1047]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(100mg，0.85mmol)、2'-(吗啉基甲基)-[1,
1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.71mmol)、三乙胺(200μl，1.42mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(二氯甲烷-甲醇95:5洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1ac(187mg，53％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,395.1。
[1048]
n-(2-氯乙基)-2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ad)
[1049][1050]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(250mg，2.16mmol)、2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(500mg，1.80mmol)、三乙胺(500μl，3.60mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(6.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1ad(413mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,320.9。
[1051]
n-(2-氯乙基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰胺(1ae)
[1052][1053]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(128mg，1.10mmol)、4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰氯(250mg，0.92mmol)、三乙胺(256μl，1.84mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为浅棕色油状物的标题化合物1ae(206mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,314.9。
[1054]
n-(2-氯乙基)-4-(2-氯吡啶-3-基)苯磺酰胺(1af)
[1055][1056]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(120mg，1.04mmol)、4-(2-氯吡啶-3-基)苯磺酰氯(250mg，0.87mmol)、三乙胺(242μl，1.74mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为浅棕色油状物的标题化合物1af(189mg，66％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝8.49(dd,j＝4.8,1.9hz,1h),8.14(t,j＝5.9hz,1h),7.98-7.89(m,3h),7.79-7.68(m,2h),7.57(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),3.62(t,j＝6.1hz,2h),3.16(q,j＝6.1hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,330.9。
[1057]
n-(2-氯乙基)-4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ag)
[1058][1059]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(250mg，2.16mmol)、4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(500mg，1.80mmol)、三乙胺(500μl，3.60mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(6.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1ag(335mg，58％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,320.9。
[1060]
n-(2-氯乙基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ah)
[1061][1062]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(246mg，2.12mmol)、2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(500mg，1.77mmol)、三乙胺(493μl，3.54mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(6.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1ah(429mg，74％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,326.1。
[1063]
n-(2-氯乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ai)
[1064][1065]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(223mg，1.92mmol)、2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(500mg，1.60mmol)、三乙胺(446μl，3.20mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1ai(411mg，72％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝8.01(t,j＝6.0hz,1h),7.83-7.74(m,2h),7.46-7.40(m,2h),7.35(t,j＝8.4hz,1h),6.77(d,j＝8.4hz,2h),3.68(s,6h),3.63(t,j＝6.2hz,2h),3.15(q,j＝6.1hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,356.1。
[1066]
n-(2-氯乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)苯磺酰胺(1aj)
[1067][1068]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(128mg，1.10mmol)、4-(2-氟吡啶-3-基)苯磺酰氯(250mg，0.92mmol)、三乙胺(257μl，1.84mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制
备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为浅棕色油状物的标题化合物1aj(187mg，65％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,314.9。
[1069]
n-(2-氯乙基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ak)
[1070][1071]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(120mg，1.04mmol)、2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.87mmol)、三乙胺(240μl，1.73mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1ak(206mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,331.9。
[1072]
n-(2-氯乙基)-2'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1al)
[1073][1074]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(118mg，1.01mmol)、2'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.85mmol)、三乙胺(236μl，1.69mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(二氯甲烷-甲醇95:5洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1al(155mg，54％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,339.1。
[1075]
n-(2-氯乙基)-1-(对甲苯基)甲磺酰胺(1am)
[1076][1077]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(680mg，5.86mmol)、对甲苯基甲磺酰氯(1.00g，4.89mmol)、三乙胺(1.36ml，9.77mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(16ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1am(863mg，71％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.41(t,j＝6.0hz,1h),7.27(d,j＝8.1hz,2h),7.19(d,j＝7.8hz,2h),4.32(s,2h),3.55(t,j＝6.5hz,2h),3.17(q,j＝6.3hz,2h),2.31(s,3h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,247.9。
[1078]
n-(2-氯乙基)-2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1an)
[1079][1080]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(235mg，2.02mmol)、2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(500mg，1.68mmol)、三乙胺(470μl，3.37mmol)和无水n,n-二甲基甲酰
胺(6.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1an(404mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,340.1。
[1081]
n-(2-氯乙基)-4-(环丙基甲基)苯磺酰胺(1ao)
[1082][1083]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(300mg，2.60mmol)、4-(环丙基甲基)苯磺酰氯(500mg，2.17mmol)、三乙胺(604μl，4.33mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(7.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为浅棕色固体的标题化合物1ao(402mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,273.9。
[1084]
n-(2-氯乙基)-2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ap)
[1085][1086]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(121mg，1.05mmol)、2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.87mmol)、三乙胺(243μl，1.74mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为浅棕色固体的标题化合物1ap(203mg，70％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,329.1。
[1087]
n-(2-氯乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1aq)
[1088][1089]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(257mg，2.22mmol)、2'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(500mg，1.85mmol)、三乙胺(515μl，3.69mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(6.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为浅棕色固体的标题化合物1aq(421mg，72％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,313.9。
[1090]
n-(2-氯乙基)-2'-氰基-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ar)
[1091][1092]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(100mg，0.87mmol)、2'-氰基-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.72mmol)、三乙胺(202μl，1.45mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供
作为白色固体的标题化合物1ar(149mg，53％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,388.9。
[1093]
n-(2-氯乙基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1as)
[1094][1095]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(217mg，1.87mmol)、2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(500mg，1.56mmol)、三乙胺(435μl，3.12mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为浅棕色固体的标题化合物1as(419mg，74％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝8.12(t,j＝5.9hz,1h),7.92-7.82(m,3h),7.77(tdd,j＝7.6,1.5,0.7hz,1h),7.67(dddd,j＝9.4,7.5,1.9,1.0hz,1h),7.61-7.51(m,2h),7.46(ddd,j＝7.4,1.5,0.7hz,1h),3.60(t,j＝6.1hz,2h),3.15(q,j＝6.1hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,363.9。
[1096]
n-(2-氯乙基)-2'-氟-6'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1at)
[1097][1098]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(116mg，1.00mmol)、2'-氟-6'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.83mmol)、三乙胺(232μl，1.66mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1at(201mg，70％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,343.9。
[1099]
n-(2-氯乙基)-2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1au)
[1100][1101]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(260mg，2.23mmol)、2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(500mg，1.86mmol)、三乙胺(520μl，3.72mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(6.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物1au(416mg，72％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝9.77(s,1h),8.02(t,j＝5.9hz,1h),7.87-7.72(m,4h),7.32(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),7.22(ddd,j＝8.2,7.3,1.7hz,1h),6.98(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.91(td,j＝7.4,1.2hz,1h),3.61(t,j＝6.2hz,2h),3.12(q,j＝6.1hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,311.9。
[1102]
n-(2-氯乙基)-2'-氟-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1av)
[1103][1104]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(103mg，0.89mmol)、2'-氟-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.74mmol)、三乙胺(206μl，1.48mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物1av(163mg，58％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,381.9。
[1105]
n-(2-氯乙基)-2'-氰基-6'-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1aw)
[1106][1107]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(120mg，1.03mmol)、2'-氰基-6'-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.86mmol)、三乙胺(240μl，1.71mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1aw(186mg，65％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,381.9。
[1108]
2'-氯-n-(2-氯乙基)-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ax)
[1109][1110]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(114mg，0.98mmol)、2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.82mmol)、三乙胺(228μl，1.64mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1ax(201mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,348.1。
[1111]
n-(2-氯乙基)-2-氟-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ay)
[1112][1113]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(105mg，0.91mmol)、2-氟-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.76mmol)、三乙胺(210μl，1.51mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1ay(200mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,373.9。
[1114]
n-(2-氯乙基)-2',6'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1az)
[1115][1116]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(106mg，0.92mmol)、2',6'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.77mmol)、三乙胺(213μl，1.53mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1az(186mg，66％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,370.1。
[1117]
2-氯-n-(2-氯乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1ba)
[1118][1119]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(100mg，0.86mmol)、2-氯-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.72mmol)、三乙胺(200μl，1.44mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1ba(177mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,389.9。
[1120]
n-(2-氯乙基)-2,2'-二氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(1bb)
[1121][1122]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(114mg，0.98mmol)、2,2'-二氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯(250mg，0.82mmol)、三乙胺(229μl，1.64mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物1bb(194mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,347.9。
[1123]
4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)
[1124][1125]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中将哌啶-4-基甲醇(10.0g，86.8mmol，1.00equiv.)溶解在乙酸乙酯-四氢呋喃(2:1，160ml，c～0.5m)中。分部添加二碳酸二叔丁酯(19.9g，91.2mmol，1.05equiv.)，并将反应混合物在室温搅拌14小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。在减压下除去溶剂，并将残留物倾倒在乙酸乙酯(400ml)和饱和氯化铵水溶液溶液(250ml)中。将有机层用盐水(100ml)洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在减压下除去溶剂，将残留物在正己烷-二乙醚(1:1)中重结晶，以提供作为无色固体的标题化合物2(18.2g，97％得
率)。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝4.06(d,j＝11.3hz,2h),3.61(t,j＝5.4hz,1h),3.41-3.36(m,2h),2.68(s,2h),1.74-1.65(m,2h),1.65-1.53(m,1h),1.51(s,1h),1.42(s,9h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝155.1(c
quat
),79.1(c
quat
),67.4(ch2),39.9(ch),29.6(ch2),28.6(ch3),27.4(ch2)。光谱和物理数据与文献报道的匹配。2[1126]
4-(叠氮甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)
[1127][1128]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中，在氩气气氛和0℃(冰浴)下将醇2(18.0g，83.6mmol，1.00equiv.)和三乙胺(15.2ml，108.7mmol，1.30equiv.)合并在无水四氢呋喃(250ml，c～0.3m)中。在10分钟内通过注射器逐滴添加甲磺酰氯(6.47ml，83.6mmol，1.00equiv.)，然后允许反应升温至室温并搅拌3小时。在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，将混合物倾倒在乙酸乙酯(400ml)和水(250ml)中。将有机层萃取，用10％盐酸水溶液(150ml)、盐水(150ml)洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在减压下除去溶剂，得到作为白色固体的产物(23.6g，96％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
[1129]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中，将4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g，68.2mmol，1.00equiv.)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(450ml，c～0.15m)中，并分部添加叠氮化钠(13.3g，0.2m,3.00equiv.)。将反应混合物加热至60℃并搅拌8小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。允许反应冷却至室温，倾倒在水(800ml)中并用乙酸乙酯萃取(3x 200ml)。将合并的有机萃取物用水(3x 200ml)、盐水(100ml)洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在减压下除去溶剂，并将残留物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物3(15.6g，95％得率，两个步骤总得率91％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝4.13(bs,2h),3.19(d,j＝6.3hz,2h),2.69(bs,2h),1.73-1.66(m,3h),1.45(s,9h),1.24-1.10(m,2h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝154.6(c
quat
),79.3(c
quat
),56.9(ch2),43.7(ch2),42.9(ch),36.4(ch2),29.5(ch2),28.3(ch3)。光谱和物理数据与文献报道的匹配。3[1130]
3-(叠氮甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3a)
[1131][1132]
通过通用方法s，使用3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.34mmol)、甲磺酰氯(413μl，5.34mmol)、三乙胺(968μl，6.94mmol)和无水四氢呋喃(18ml)制备。然后将相应的甲磺酸酯(1.20g，4.52mmol)用叠氮化钠(882mg，13.6mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中取代。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物3a(876mg，两个步骤总得率86％)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,213.1。(r)-3-(叠氮甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3b)
[1133][1134]
通过通用方法s，使用(r)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.97mmol)、甲磺酰氯(385μl，4.97mmol)、三乙胺(900μl，6.46mmol)和无水四氢呋喃(17ml)
dmso)δ＝55.4(ch2),42.4(ch2),33.4(ch),25.7(ch2)。
[1147]
3-(叠氮甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(4a)
[1148][1149]
通过通用方法i，使用叠氮化物3a(800mg，3.77mmol)、乙酰氯(3.23ml，45.2mmol)和甲醇(20ml)制备。获得作为白色结晶固体的盐酸盐4a(511mg，91％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,112.9。
[1150]
(r)-3-(叠氮甲基)吡咯烷盐酸盐(4b)
[1151][1152]
通过通用方法i，使用叠氮化物3b(900mg，3.98mmol)、乙酰氯(3.41ml，47.7mmol)和甲醇(20ml)制备。获得作为白色结晶固体的盐酸盐4b(598mg，92％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,127.1。
[1153]
(s)-3-(叠氮甲基)吡咯烷盐酸盐(4c)
[1154][1155]
通过通用方法i，使用叠氮化物3c(850mg，3.76mmol)、乙酰氯(3.21ml，45.1mmol)和甲醇(20ml)制备。获得作为白色结晶固体的盐酸盐4c(586mg，96％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,127.1。
[1156]
(s)-3-(叠氮甲基)哌啶盐酸盐(4d)
[1157][1158]
通过通用方法i，使用叠氮化物3d(850mg，3.54mmol)、乙酰氯(3.03ml，42.4mmol)和甲醇(18ml)制备。获得作为白色结晶固体的盐酸盐4d(591mg，95％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,141.1。
[1159]
4-叠氮哌啶盐酸盐(4e)
[1160][1161]
通过通用方法i，使用叠氮化物3e(800mg，3.54mmol)、乙酰氯(3.03ml，42.4mmol)和甲醇(18ml)制备。获得作为白色结晶固体的盐酸盐4e(511mg，89％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,127.1。
[1162]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺(5a)
[1163][1164]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1a(410mg，
1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5a(364mg，66％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝7.81(dd,j＝8.0,1.7,2h),7.61(m,4h),4.40(d,j＝6.0,1h),3.19(dd,j＝3.8,6.2,2h),2.86(t,j＝6.9,2h),2.73(d,j＝9.6,2h),2.33(s,2h),1.97-1.70(m,2h),1.60-1.55(m,2h),1.25(d,j＝14.5,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝140.6(c
quat
),132.3(ch),129.4(ch),126.4(ch),66.0(ch2),57.2(ch2),53.1(ch2),40.3(ch2),37.0(ch),28.6(ch2)。
[1165]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-氯苯磺酰胺(5b)
[1166][1167]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1b(475mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5b，其在冰箱中储存后固化(451mg，74％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝7.92-7.88(m,2h),7.65-7.61(m,2h),6.38(s,1h),3.21(d,j＝6.6hz,2h),3.02(t,j＝6.3hz,2h),2.71(d,j＝11.6hz,2h),2.38(t,j＝6.3hz,2h),1.89(td,j＝11.7,2.4hz,2h),1.61(d,j＝13.6hz,2h),1.49(tdt,j＝10.4,6.8,3.8hz,1h),1.20(qd,j＝12.1,3.8hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝140.7(c
quat
),138.7(c
quat
),130.0(ch),129.6(ch),57.6(ch2),57.5(ch2),53.7(ch2),41.0(ch2),37.0(ch),30.3(ch2)。
[1168]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(5c)
[1169][1170]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1c(537mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物5c(501mg，75％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.00(d,j＝8.2hz,2h),7.78(d,j＝8.2hz,2h),5.29(s,1h),3.15(d,j＝6.7hz,2h),3.05-2.97(m,2h),2.61(d,j＝11.6hz,2h),2.43-2.34(m,2h),1.90(td,j＝11.8,2.4hz,2h),1.65(d,j＝13.5hz,2h),1.50(ddq,j＝14.5,6.7,3.5,3.1hz,1h),1.17(qd,j＝12.2,3.8hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝144.5(d,j＝1.3hz,c
quat
),134.4(q,j＝32.9hz,c
quat
),127.7(ch),126.3(q,j＝3.7hz,c),123.4(q,j＝272.9hz,c
quat
),57.1(ch2),55.9(ch2),52.8(ch2),39.5(ch2),36.2(ch),29.8(ch2)。
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ＝-63.1。
[1171]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)萘-2-磺酰胺(5d)
[1172][1173]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1d(504mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物5d(429mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.44(d,j＝1.5hz,1h),7.96(dd,j＝8.8,3.2hz,2h),7.92-7.88(m,1h),7.83(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),7.62(pd,j＝6.9,1.5hz,2h),5.40(s,1h),3.12(d,j＝6.7hz,2h),3.03-2.96(m,2h),2.55(d,j＝11.6hz,2h),2.38-2.32(m,2h),1.82(td,j＝11.7,2.3hz,2h),1.58(d,j＝13.5hz,2h),1.45(ddq,j＝14.5,6.8,3.6,3.2hz,1h),1.15(qd,j＝12.2,3.8hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝136.4(c
quat
),134.8(c
quat
),132.2(c
quat
),129.5(ch),129.3(ch),128.9(ch),128.6(ch),128.0(ch),127.7(ch),122.3(ch),57.1(ch2),55.7(ch2),52.7(ch2),39.5(ch2),36.2(ch),29.8(ch2)。
[1174]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(5e)
[1175][1176]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1e(467mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5e(394mg，68％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝7.78-7.65(m,2h),7.45-7.36(m,2h),5.76(s,2h),3.69-3.52(m,1h),3.52-3.40(m,1h),3.40-3.29(m,1h),3.27(d,j＝6.3hz,2h),3.23-2.89(m,4h),2.39(d,j＝3.2hz,3h),1.77-1.59(m,2h),1.33-1.21(m,3h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝142.8(c
quat
),137.5(c
quat
),129.7(ch),126.6(ch),64.1(ch2),54.9(ch2),49.0(ch),44.4(ch2),43.4(ch2),41.6(ch2),40.4(ch2),21.0(ch3)。
[1177]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-乙基苯磺酰胺(5f)
[1178][1179]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1f(463mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5f(433mg，73％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.76(d,j＝8.1hz,2h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),5.23(s,1h),3.13(d,j＝6.6hz,2h),2.94(t,j＝5.7hz,2h),2.70(q,j＝7.5hz,2h),2.56(d,j＝11.2hz,2h),2.34(t,j＝5.7hz,2h),1.85(t,j＝11.2hz,2h),1.61(d,j＝12.3hz,2h),1.47(s,1h),1.24(t,j＝7.6hz,3h),1.18(dd,j＝12.1,3.1hz,2h)。
13
cnmr
(100mhz,cdcl3)δ＝149.6(c
quat
),136.8(c
quat
),128.6(ch),127.3(ch),57.1(ch2),55.7(ch2),52.7(ch2),39.5(ch2),36.2(ch),29.8(ch2),28.9(ch2),15.3(ch3)。
[1180]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丙基苯磺酰胺(5g)
[1181][1182]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1g(489mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5g(428mg，70％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.78-7.75(m,2h),7.34(d,j＝8.2hz,2h),5.25(d,j＝29.8hz,1h),3.13(d,j＝6.7hz,2h),2.98-2.93(m,3h),2.55(d,j＝11.6hz,2h),2.36-2.32(m,2h),1.87-1.77(m,2h),1.60(d,j＝13.5hz,2h),1.46(ddq,j＝15.1,6.9,4.1hz,1h),1.25(d,j＝6.9hz,6h),1.16(td,j＝12.4,3.7hz,2h)。
13
c nmr(400mhz,cdcl3)δ＝154.2(c
quat
),136.9(c
quat
),127.3(ch),127.2(ch),57.1(ch2),55.7(ch2),52.7(ch2),39.5(ch2),36.2(ch),34.2(ch),29.8(ch2),23.8(ch3)。
[1183]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(5h)
[1184][1185]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1h(515mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5h(461mg，71％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝7.75-7.67(m,2h),7.42-7.33(m,3h),3.20(d,j＝6.6hz,2h),2.83(dt,j＝8.6,4.3hz,2h),2.66(dd,j＝11.1,4.0hz,2h),2.52(d,j＝7.1hz,2h),2.24(dd,j＝7.6,6.2hz,2h),1.93-1.74(m,3h),1.58-1.49(m,2h),1.48-1.35(m,1h),1.11(qd,j＝12.1,3.9hz,2h),0.86(d,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝145.9(c
quat
),138.1(c
quat
),129.5(ch),126.4(ch),56.9(ch2),56.2(ch2),52.7(ch2),44.2(ch2),40.2(ch2),35.6(ch),29.5(ch),29.1(ch2),22.0(ch3)。
[1186]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(5i)
[1187][1188]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1i(567mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5i(483mg，70％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.99-7.90(m,2h),7.71-7.63(m,1h),
7.58(dq,j＝7.8,1.1hz,2h),3.19(d,j＝6.5hz,2h),2.88(t,j＝6.7hz,2h),2.67(dt,j＝11.8,3.4hz,2h),2.26(t,j＝6.7hz,2h),1.80(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.60-1.48(m,2h),1.41(ddq,j＝14.4,6.7,3.7hz,1h),1.08(qd,j＝12.0,3.9hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,408.1。
[1189]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5j)
[1190][1191]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1j(552mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5j(453mg，67％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,340.2。
[1192]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-环己基苯磺酰胺(5k)
[1193][1194]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1k(564mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5k(421mg，61％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,406.2。
[1195]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丙氧基苯磺酰胺(5l)
[1196][1197]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1l(518mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5l(379mg，59％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,382.2。
[1198]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺(5m)
[1199][1200]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1m(489mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物
5m(379mg，74％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.64(q,j＝1.4hz,1h),7.55(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.21(d,j＝5.6hz,1h),6.90(d,j＝8.4hz,1h),4.63(t,j＝8.8hz,2h),3.30-3.16(m,4h),2.86-2.76(m,2h),2.76-2.65(m,2h),2.28(dd,j＝7.6,6.2hz,2h),1.84(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.64-1.53(m,2h),1.42(dp,j＝10.4,3.3hz,1h),1.13(qd,j＝12.0,3.9hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,366.2。
[1201]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(仲丁基)苯磺酰胺(5n)
[1202][1203]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1n(515mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5n(455mg，63％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.82-7.57(m,2h),7.51-7.30(m,3h),3.20(d,j＝6.5hz,2h),2.90-2.78(m,2h),2.68(ddd,j＝14.1,8.6,5.5hz,3h),2.25(t,j＝6.9hz,2h),1.81(td,j＝11.5,2.4hz,2h),1.72-1.49(m,4h),1.41(tq,j＝10.6,3.8hz,1h),1.20(d,j＝6.9hz,3h),1.16-1.02(m,2h),0.75(t,j＝7.3hz,3h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,380.2。
[1204]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2,3-二氢-1h-茚-5-磺酰胺(5o)
[1205][1206]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1o(485mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5o(398mg，64％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,363.2。
[1207]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-苯氧基苯磺酰胺(5p)
[1208][1209]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1p(582mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5p(468mg，66％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.84-7.74(m,2h),7.54-7.37(m,3h),7.28-7.20(m,1h),7.18-7.05(m,4h),3.21(d,j＝6.5hz,2h),2.84(t,j＝7.0hz,2h),2.70(dt,j＝11.8,3.0hz,2h),2.29(t,j＝6.9hz,2h),1.90-1.74(m,2h),1.65-1.50(m,2h),1.43(tq,j＝10.7,4.0hz,1h),1.21-1.05(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,416.2。
[1210]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(叔丁基)苯磺酰胺(5q)
[1211][1212]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1q(515mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5q(432mg，67％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.79-7.67(m,2h),7.66-7.55(m,2h),7.40(s,1h),3.20(d,j＝6.5hz,2h),2.81(d,j＝7.5hz,2h),2.66(dt,j＝11.7,3.4hz,2h),2.31-2.20(m,2h),1.81(td,j＝11.7,2.3hz,2h),1.59-1.49(m,2h),1.48-1.35(m,1h),1.30(s,9h),1.10(qd,j＝12.0,3.8hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,380.2。
[1213]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(5r)
[1214][1215]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1r(563mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5r(511mg，74％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.27(d,j＝8.1hz,2h),7.23-7.10(m,2h),6.81(d,j＝5.3hz,1h),4.31(s,2h),3.24(d,j＝6.5hz,2h),2.99(q,j＝6.1hz,2h),2.90-2.77(m,2h),2.34(d,j＝6.8hz,2h),1.89(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.72-1.57(m,2h),1.48(tq,j＝10.3,3.7hz,1h),1.31-1.08(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,406.2。
[1216]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-氯苯基)甲磺酰胺(5s)
[1217][1218]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1s(501mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5s(406mg，64％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.75(d,j＝8.1hz,2h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.03(s,1h),4.53(s,2h),3.24(d,j＝6.4hz,2h),3.05(t,j＝6.8hz,2h),2.85(dt,j＝11.8,3.3hz,2h),2.35(t,j＝6.7hz,2h),1.90(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.70-1.57(m,2h),1.48(ddq,j＝14.1,6.6,3.7hz,1h),1.19(qd,j＝12.0,3.9hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,372.1。
[1219]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(3-氯苯基)甲磺酰胺(5t)
[1220][1221]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1t(501mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5t(390mg，62％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.75(d,j＝8.1hz,2h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.03(s,1h),3.24(d,j＝6.5hz,2h),3.03(d,j＝7.0hz,2h),2.85(dt,j＝11.7,3.4hz,2h),2.35(t,j＝6.7hz,2h),1.90(td,j＝11.7,2.4hz,2h),1.72-1.58(m,2h),1.47(dddt,j＝13.9,10.2,6.7,4.0hz,1h),1.29-1.10(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,372.1。
[1222]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺(5u)
[1223][1224]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1u(583mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5u(461mg，65％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.61(t,j＝1.8hz,1h),7.55(dt,j＝7.7,1.7hz,1h),7.40(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),6.98(d,j＝5.4hz,1h),4.41(s,2h),3.24(d,j＝6.5hz,2h),3.02(q,j＝6.2hz,2h),2.85(dt,j＝11.8,3.4hz,2h),2.34(t,j＝6.7hz,2h),1.90(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.73-1.57(m,2h),1.48(dddd,j＝15.1,10.3,6.9,3.2hz,1h),1.20(qd,j＝12.0,3.7hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,416.1。
[1225]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(3-溴苯基)甲磺酰胺(5v)
[1226][1227]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1v(583mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5v(409mg，58％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,416.1。
[1228]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(1h-吡唑-4-基)苯磺酰胺(5w)
[1229][1230]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1w(214mg，
0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇9:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物5w(159mg，60％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,390.2。
[1231]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5x)
[1232][1233]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1x(251mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5x(198mg，66％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,440.2。
[1234]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(呋喃-3-基)苯磺酰胺(5y)
[1235][1236]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1y(214mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5y(163mg，62％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,390.2。
[1237]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-磺酰胺(5z)
[1238][1239]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1z(545mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5z(461mg，69％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.40(d,j＝3.9hz,1h),7.38-7.32(m,2h),7.11(dt,j＝8.7,1.2hz,1h),4.22(qd,j＝5.4,2.2hz,4h),3.21(d,j＝6.5hz,2h),2.81(d,j＝7.2hz,2h),2.77-2.64(m,2h),2.27(dd,j＝7.5,6.2hz,2h),2.23-2.07(m,2h),1.83(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.63-1.51(m,2h),1.43(dddd,j＝14.0,10.4,8.7,5.0hz,1h),1.13(qd,j＝12.0,3.9hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,396.2。
[1240]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(5aa)
[1241][1242]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1aa(273mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物5aa(149mg，47％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,470.2。
[1243]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯磺酰胺(5ab)
[1244][1245]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1ab(226mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5ab(176mg，64％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,406.2。
[1246]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ac)
[1247][1248]
通过通用方法b，使用铵盐4(70mg，0.40mmol)、相应的烷基氯1ac(172mg，0.44mmol)、n,n-二异丙基乙胺(207μl，1.19mmol)和无水乙腈(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物5ac(104mg，52％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,499.2。
[1249]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ad)
[1250][1251]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1ad(240mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合
物5ad(205mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,425.2。
[1252]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰胺(5ae)
[1253][1254]
通过通用方法b，使用铵盐4(80mg，0.45mmol)、相应的烷基氯1ae(157mg，0.50mmol)、n,n-二异丙基乙胺(237μl，1.36mmol)和无水乙腈(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物5ae(129mg，68％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.94-7.83(m,3h),7.66-7.58(m,2h),3.20(d,j＝6.5hz,2h),2.90(t,j＝6.8hz,2h),2.70(dt,j＝11.7,3.5hz,2h),2.44(s,3h),2.33-2.27(m,2h),2.26(s,3h),1.83(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.62-1.51(m,2h),1.49-1.33(m,1h),1.19-1.02(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,419.2。
[1255]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氯吡啶-3-基)苯磺酰胺(5af)
[1256][1257]
通过通用方法b，使用铵盐4(80mg，0.45mmol)、相应的烷基氯1af(165mg，0.50mmol)、n,n-二异丙基乙胺(237μl，1.36mmol)和无水乙腈(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物5af(124mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,435.2。
[1258]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ag)
[1259][1260]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1ag(240mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物5ag(196mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,425.2。
[1261]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ah)
[1262][1263]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1ah(243mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5ah(206mg，71％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.89-7.76(m,2h),7.73-7.64(m,2h),7.52(s,1h),7.40(ddd,j＝8.3,7.3,1.8hz,1h),7.34(dd,j＝7.5,1.7hz,1h),7.15(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.06(td,j＝7.4,1.1hz,1h),3.78(s,3h),3.20(d,j＝6.5hz,2h),2.89(t,j＝6.9hz,2h),2.71(dt,j＝10.9,3.3hz,2h),2.31(dd,j＝7.5,6.3hz,2h),1.84(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.61-1.51(m,2h),1.43(ddd,j＝11.3,7.2,3.9hz,1h),1.28-1.03(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,430.2。
[1264]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ai)
[1265][1266]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1ai(266mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5ai(225mg，72％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.83-7.72(m,2h),7.49(s,1h),7.45-7.38(m,2h),7.35(t,j＝8.4hz,1h),6.77(d,j＝8.4hz,2h),3.68(s,6h),3.21(d,j＝6.5hz,2h),2.92(t,j＝6.9hz,2h),2.72(dt,j＝11.8,3.3hz,2h),2.31(dd,j＝7.6,6.2hz,2h),1.94-1.74(m,2h),1.66-1.51(m,2h),1.44(ddq,j＝14.5,6.7,3.7hz,1h),1.15(qd,j＝12.0,3.8hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,460.2。
[1267]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)苯磺酰胺(5aj)
[1268][1269]
通过通用方法b，使用铵盐4(80mg，0.45mmol)、相应的烷基氯1aj(157mg，0.50mmol)、n,n-二异丙基乙胺(237μl，1.36mmol)和无水乙腈(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物5aj(115mg，61％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,419.2。
[1270]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺
(5ak)
[1271][1272]
通过通用方法b，使用铵盐4(80mg，0.45mmol)、相应的烷基氯1ak(165mg，0.50mmol)、n,n-二异丙基乙胺(237μl，1.36mmol)和无水乙腈(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5ak(133mg，68％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.95-7.90(m,3h),7.68(dt,j＝8.4,1.4hz,2h),7.57-7.48(m,1h),7.33-7.20(m,2h),3.19(d,j＝6.6hz,2h),2.92(t,j＝6.8hz,2h),2.69(dt,j＝11.8,3.7hz,2h),2.29(t,j＝6.8hz,2h),1.82(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.65-1.49(m,2h),1.40(dtd,j＝14.2,6.9,3.9hz,1h),1.11(qd,j＝12.0,3.9hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,436.2。
[1273]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5al)
[1274][1275]
通过通用方法b，使用铵盐4(70mg，0.40mmol)、相应的烷基氯1al(145mg，0.44mmol)、n,n-二异丙基乙胺(207μl，1.19mmol)和无水乙腈(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物5al(103mg，59％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,443.2。
[1276]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(对甲苯基)甲磺酰胺(5am)
[1277][1278]
通过通用方法b，使用铵盐4(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1am(463mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.10mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5am(409mg，69％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,352.2。
[1279]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5an)
[1280][1281]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1an(254mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5an(216mg，72％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.91-7.83(m,3h),7.63-7.56(m,2h),7.55-7.50(m,1h),7.46-7.39(m,2h),7.33-7.27(m,1h),4.28(s,2h),3.22(s,3h),3.20(d,j＝6.5hz,2h),2.92(t,j＝6.9hz,2h),2.71(dt,j＝11.8,3.4hz,2h),2.30(t,j＝6.9hz,2h),1.94-1.75(m,2h),1.56(dd,j＝12.2,4.0hz,2h),1.43(tq,j＝10.5,3.7hz,1h),1.23-1.08(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,440.1。
[1282]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(环丙基甲基)苯磺酰胺(5ao)
[1283][1284]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1ao(205mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5ao(174mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,378.2。
[1285]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ap)
[1286][1287]
通过通用方法b，使用铵盐4(80mg，0.45mmol)、相应的烷基氯1ap(164mg，0.50mmol)、n,n-二异丙基乙胺(237μl，1.36mmol)和无水乙腈(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5ap(138mg，70％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝10.02(s,1h),7.88-7.78(m,3h),7.59(dq,j＝8.6,2.0hz,2h),7.23(td,j＝8.3,6.8hz,1h),6.82(dt,j＝8.3,1.0hz,1h),6.75(ddd,j＝9.5,8.3,1.0hz,1h),3.20(d,j＝6.5hz,2h),2.90(dd,j＝7.5,6.2hz,2h),2.79-2.65(m,2h),2.30(dd,j＝7.5,6.2hz,2h),1.84(td,j＝11.7,2.4hz,2h),1.63-1.49(m,2h),1.42(dddd,j＝14.2,10.3,7.5,3.9hz,1h),1.21-1.05(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,434.2。
[1288]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5aq)
[1289][1290]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1aq(234mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5aq(205mg，72％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.98-7.86(m,2h),7.76(dq,j＝8.6,2.0hz,2h),7.58(td,j＝7.8,1.7hz,2h),7.47(tdd,j＝7.0,5.3,2.6hz,1h),7.34(ddt,j＝11.9,7.5,1.1hz,2h),3.17(d,j＝6.5hz,2h),2.91(t,j＝6.8hz,2h),2.69(dt,j＝11.7,3.4hz,2h),2.41-2.24(m,2h),1.81(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.63-1.47(m,2h),1.40(tq,j＝10.3,3.7hz,1h),1.10(qd,j＝12.0,3.8hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,418.2。
[1291]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氰基-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ar)
[1292][1293]
通过通用方法b，使用铵盐4(50mg，0.28mmol)、相应的烷基氯1ar(124mg，0.31mmol)、n,n-二异丙基乙胺(145μl，0.83mmol)和无水乙腈(2.5ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5ar(96mg，69％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,493.2。
[1294]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5as)
[1295][1296]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1as(272mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5as(229mg，72％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.93-7.83(m,3h),7.76(td,j＝7.6,1.5hz,1h),7.67(tt,j＝7.6,1.2hz,1h),7.58-7.50(m,2h),7.48-7.41(m,1h),3.21(d,j＝6.5hz,2h),2.92(t,j＝6.9hz,2h),2.69(dd,j＝9.0,6.0hz,2h),2.27(dd,j＝7.5,6.2hz,2h),1.83(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.60-1.52(m,2h),1.42(dddd,j＝14.0,10.2,7.5,3.9hz,1h),1.13(qd,j＝12.0,3.9hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,468.2。
[1297]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰
胺(5at)
[1298][1299]
通过通用方法b，使用铵盐4(80mg，0.45mmol)、相应的烷基氯1at(171mg，0.50mmol)、n,n-二异丙基乙胺(237μl，1.36mmol)和无水乙腈(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5at(145mg，71％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.91-7.82(m,2h),7.64-7.52(m,2h),7.42(td,j＝8.4,6.8hz,1h),7.03-6.99(m,1h),6.93(ddd,j＝9.4,8.4,0.9hz,1h),3.76(s,3h),3.19(d,j＝6.5hz,2h),2.92(t,j＝6.8hz,2h),2.71(dt,j＝11.7,3.4hz,2h),2.30(dd,j＝7.4,6.2hz,2h),1.83(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.63-1.52(m,2h),1.41(dtd,j＝14.2,6.9,3.8hz,1h),1.14(tt,j＝11.7,5.9hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,448.2。
[1300]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5au)
[1301][1302]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯1au(233mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物5au(198mg，70％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝9.75(s,1h),7.89-7.71(m,4h),7.50(s,1h),7.31(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),7.22(ddd,j＝8.2,7.3,1.7hz,1h),6.98(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.91(td,j＝7.4,1.2hz,1h),3.20(d,j＝6.5hz,2h),2.99-2.84(m,2h),2.72(dd,j＝11.5,3.4hz,2h),2.36-2.27(m,2h),1.84(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.59-1.49(m,2h),1.41(ddt,j＝14.2,6.8,3.3hz,1h),1.15(ddd,j＝15.8,9.4,3.8hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,416.2。
[1303]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5av)
[1304][1305]
通过通用方法b，使用铵盐4(50mg，0.28mmol)、相应的烷基氯1av(118mg，0.31mmol)、n,n-二异丙基乙胺(145μl，0.83mmol)和无水乙腈(2.5ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合
物5av(89mg，65％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,486.2。
[1306]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氰基-6'-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5aw)
[1307][1308]
通过通用方法b，使用铵盐4(50mg，0.28mmol)、相应的烷基氯1aw(104mg，0.31mmol)、n,n-二异丙基乙胺(145μl，0.83mmol)和无水乙腈(2.5ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5aw(86mg，69％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,439.2。
[1309]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ax)
[1310][1311]
通过通用方法b，使用铵盐4(80mg，0.45mmol)、相应的烷基氯1ax(173mg，0.50mmol)、n,n-二异丙基乙胺(237μl，1.36mmol)和无水乙腈(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物5ax(143mg，70％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.93-7.83(m,2h),7.68-7.58(m,4h),7.52(dd,j＝8.7,6.2hz,1h),7.36(td,j＝8.5,2.6hz,1h),3.20(d,j＝6.5hz,2h),2.91(t,j＝6.8hz,2h),2.80-2.65(m,2h),2.30(t,j＝6.8hz,2h),1.84(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.56(dd,j＝12.7,3.9hz,2h),1.48-1.35(m,1h),1.23-1.02(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,452.1。
[1312]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-氟-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ay)
[1313][1314]
通过通用方法b，使用铵盐4(50mg，0.28mmol)、相应的烷基氯1ay(116mg，0.31mmol)、n,n-二异丙基乙胺(145μl，0.83mmol)和无水乙腈(2.5ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5ay(85mg，63％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.63(ddd,j＝9.2,4.3,1.8hz,2h),7.51-7.33(m,3h),6.78(d,j＝8.5hz,2h),3.69(s,6h),3.21(d,j＝6.5hz,2h),2.97(t,j＝
6.8hz,2h),2.81-2.68(m,2h),2.30(t,j＝6.8hz,2h),1.85(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.61-1.54(m,2h),1.44(dtd,j＝10.5,6.8,3.6hz,1h),1.23-1.10(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,478.2。
[1315]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5az)
[1316][1317]
通过通用方法b，使用铵盐4(50mg，0.28mmol)、相应的烷基氯1az(115mg，0.31mmol)、n,n-二异丙基乙胺(145μl，0.83mmol)和无水乙腈(2.5ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5az(87mg，65％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.64-7.54(m,1h),7.42(s,1h),7.35(d,j＝8.4hz,1h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),6.77(d,j＝8.4hz,2h),3.65(s,6h),3.22(d,j＝6.5hz,2h),2.91(d,j＝7.3hz,2h),2.77-2.67(m,2h),2.30(dd,j＝7.6,6.3hz,2h),2.03(s,3h),1.85(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.67-1.51(m,2h),1.44(ddp,j＝10.6,6.7,3.7hz,1h),1.16(d,j＝12.2hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,474.2。
[1318]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-氯-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5ba)
[1319][1320]
通过通用方法b，使用铵盐4(50mg，0.28mmol)、相应的烷基氯1ba(122mg，0.31mmol)、n,n-二异丙基乙胺(145μl，0.83mmol)和无水乙腈(2.5ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5ba(94mg，67％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.87(d,j＝1.8hz,1h),7.75(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.45-7.34(m,3h),6.77(d,j＝8.5hz,2h),3.67(s,6h),3.20(d,j＝6.5hz,2h),2.97(t,j＝6.7hz,2h),2.82-2.66(m,2h),2.30(t,j＝6.7hz,2h),1.85(td,j＝11.6,2.4hz,2h),1.64-1.50(m,2h),1.44(ddq,j＝14.8,6.7,3.7hz,1h),1.23-1.14(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,494.2。
[1321]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-2,2'-二氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(5bb)
[1322][1323]
通过通用方法b，使用铵盐4(50mg，0.28mmol)、相应的烷基氯1bb(108mg，0.31mmol)、n,n-二异丙基乙胺(145μl，0.83mmol)和无水乙腈(2.5ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物5bb(86mg，67％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,452.2。
[1324]
n-(2-(3-(叠氮甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(5bc)
[1325][1326]
通过通用方法b，使用铵盐4a(300mg，2.02mmol)、相应的烷基氯1h(612mg，2.22mmol)、n,n-二异丙基乙胺(1.08ml，6.06mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5bc(484mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,352.2。
[1327]
(r)-n-(2-(3-(叠氮甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(5bd)
[1328][1329]
通过通用方法b，使用铵盐4b(300mg，1.84mmol)、相应的烷基氯1h(560mg，2.03mmol)、n,n-二异丙基乙胺(964μl，5.53mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5bd(459mg，68％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.78-7.69(m,2h),7.42-7.32(m,2h),3.40-3.17(m,2h),2.98-2.84(m,2h),2.81(d,j＝10.1hz,1h),2.71-2.62(m,3h),2.53(d,j＝7.2hz,2h),2.36(dq,j＝14.4,6.8hz,2h),1.89(ddt,j＝16.7,13.6,7.1hz,2h),1.44(tt,j＝13.3,6.4hz,1h),1.34-1.17(m,2h),0.86(d,j＝6.6hz,6h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,366.2。
[1330]
(s)-n-(2-(3-(叠氮甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(5be)
[1331]
[1332]
通过通用方法b，使用铵盐4c(300mg，1.84mmol)、相应的烷基氯1h(560mg，2.03mmol)、n,n-二异丙基乙胺(964μl，5.53mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5be(481mg，71％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.76-7.67(m,2h),7.46(d,j＝5.3hz,1h),7.39-7.32(m,2h),3.26(dd,j＝7.3,2.5hz,2h),2.82(t,j＝6.9hz,2h),2.54(s,2h),2.49-2.44(m,2h),2.34(ddd,j＝7.5,5.9,4.2hz,4h),2.12(dd,j＝8.9,5.5hz,1h),1.93-1.74(m,2h),1.37-1.24(m,1h),0.86(d,j＝6.6hz,6h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,366.2。
[1333]
(s)-n-(2-(3-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(5bf)
[1334][1335]
通过通用方法b，使用铵盐4d(300mg，1.70mmol)、相应的烷基氯1h(515mg，1.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(887μl，5.09mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5bf(402mg，62％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,380.2。
[1336]
n-(2-(4-叠氮哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(5bg)
[1337][1338]
通过通用方法b，使用铵盐4e(300mg，1.84mmol)、相应的烷基氯1h(560mg，2.03mmol)、n,n-二异丙基乙胺(964μl，5.53mmol)和无水乙腈(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物5bg(453mg，67％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.75-7.68(m,2h),7.38-7.31(m,3h),3.43(tt,j＝9.0,4.0hz,1h),2.88-2.76(m,2h),2.53(d,j＝4.0hz,4h),2.25(t,j＝6.8hz,2h),2.00(ddd,j＝12.1,9.9,2.8hz,2h),1.85(hept,j＝6.8hz,1h),1.77-1.64(m,2h),1.41(dtd,j＝13.2,9.7,3.7hz,2h),0.85(d,j＝6.6hz,6h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,366.2。
[1339]
3-碘-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6a)
[1340][1341]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚(800mg，6.83mmol)和氢氧化钾(958mg，17.1mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(11ml)中的溶液中的碘(1.75g，6.90mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液来制备。将沉淀物在50℃和减压下干燥过夜，得到的浅褐色固体(1.31g，79％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。然后按照通用方法d，使用4-二甲基氨基吡啶(75mg，0.62mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.02g，9.26mmol)和无水二氯甲烷(10ml)将相
应的3-碘-1h-吲哚(1.00g，6.17mmol)保护。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯95:5洗脱)，以提供作为浅棕色油状物的标题化合物6a(1.23g，87％得率，两个步骤总得率69％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.14(d,j＝7.3hz,1h),7.75(s,1h),7.41-7-38(m,1h),7.36-7.33(m,1h),7.32-7.26(m,1h),1.69(s,9h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝148.6(c
quat
),134.6(c
quat
),132.2(c
quat
),130.1(ch),125.4(ch),123.3(ch),121.5(ch),115.2(ch),84.2(c
quat
),65.5(c
quat
),28.1(ch3)。光谱和物理数据与文献报道的匹配。4[1342]
5-氟-3-碘-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6b)
[1343][1344]
通过通用方法c，使用滴加到5-氟-1h-吲哚(800mg，5.92mmol)和氢氧化钾(831mg，14.8mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中的碘(1.52g，5.98mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液来制备。将沉淀物在50℃和减压下干燥过夜，得到的黄色固体(1.41g，91％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。然后按照通用方法d，使用4-二甲基氨基吡啶(56mg，0.46mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.90mmol)和无水二氯甲烷(9ml)将相应的5-氟-3-碘-1h-吲哚(1.20g，4.60mmol)保护。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯94:6洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物6b(1.24g，75％得率，两个步骤总得率68％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.11(br,1h),7.78(s,1h),7.12-7.05(m,2h),1.66(s,9h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝160.0(d,j＝240.6hz,c
quat
),148.4(c
quat
),132.2(c
quat
),116.5(d,j＝9.0hz,ch),113.4(d,j＝25.1hz,ch),107.3(d,j＝24.9hz,ch),84.8(c
quat
),64.4(d,j＝4.1hz,c
quat
),28.1(ch3)。光谱和物理数据与文献报道的匹配。4[1345]
3-乙炔基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7a)
[1346][1347]
通过通用方法e，使用6a(800mg，2.33mmol)、无水三乙胺(650μl，4.66mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(33mg，0.046mmol)、碘化亚铜(i)(18mg，0.093mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(484μl，3.50mmol)和无水四氢呋喃(12ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(350μl，3.50mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅棕色油状物的标题化合物7a(496mg，95％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.15(d,j＝8.2hz,1h),7.82(s,1h),7.69(dd,j＝7.6hz,j＝1.4hz,1h),7.40-7.34(m,1h),7.33-7.29(m,1h),3.25(s,1h),1.67(s,9h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝148.9(c
quat
),134.5(c
quat
),130.4(c
quat
),129.9(ch),125.2(ch),123.2(ch),120.0(ch),115.2(ch),102.2(c
quat
),84.4(c
quat
),80.7(ch),75.8(c
quat
),28.1(ch3)。
[1348]
3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7b)
[1349][1350]
通过通用方法e，使用6b(450mg，1.25mmol)、无水三乙胺(347μl，2.49mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(18mg，0.025mmol)、碘化亚铜(i)(9mg，0.049mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(259μl，1.87mmol)和无水四氢呋喃(6ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(188μl，1.88mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷:乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色油状物的标题化合物7b(294mg，91％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.10(br,1h),7.82(s,1h),7.24-7.15(m,2h),3.31(s,1h),1.66(s,9h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,260.1。
[1351]
3-(1-((1-(2-(苯基磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(8a)
[1352][1353]
通过通用方法g，使用炔7a(110mg，0.46mmol)、叠氮化物5a(155mg，0.48mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(228μl，0.46mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(190μl，0.11mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(1.14ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇100:0至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物8a(211mg，82％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,565.3。
[1354]
3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(8b)
[1355][1356]
通过通用方法g，使用炔7a(110mg，0.46mmol)、叠氮化物5b(171mg，0.48mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(228μl，0.46mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(190μl，0.11mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(1.14ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物8b(214mg，78％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝8.42(s,1h),8.27-8.19(m,2h),8.07(s,1h),7.92-7.84(m,2h),7.68-7.57(m,2h),7.44-7.29(m,2h),6.33(s,1h),4.38(d,j＝7.1hz,2h),3.02(t,j＝6.2hz,2h),2.78-2.69
(m,2h),2.39(t,j＝6.2hz,2h),2.02-1.85(m,3h),1.71(s,9h),1.56(d,j＝12.7hz,2h),1.36-1.26(m,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝150.2(c
quat
),141.7(c
quat
),140.8(c
quat
),138.8(c
quat
),136.6(c
quat
),130.1(ch),129.6(ch),129.0(c
quat
),125.6(ch),123.8(ch),123.5(ch),122.1(ch),122.0(ch),116.0(ch),113.1(c
quat
),84.8(c
quat
),57.5(ch2),56.0(ch2),53.6(ch2),41.1(ch2),37.9(ch),30.4(ch2),28.2(ch3)。
[1357]
3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(8c)
[1358][1359]
通过通用方法g，使用炔7b(80mg，0.31mmol)、叠氮化物5b(116mg，0.32mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(154μl，0.31mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(129μl，0.08mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(771μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇100:0至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物8c(164mg，86％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝8.44(s,1h),8.21(dd,j＝9.1,4.7hz,1h),8.13(s,1h),7.99(dd,j＝9.4,2.6hz,1h),7.92-7.84(m,2h),7.67-7.57(m,2h),7.19(td,j＝9.1,2.7hz,1h),6.35(s,1h),4.37(d,j＝7.1hz,2h),3.02(t,j＝6.2hz,2h),2.73(dd,j＝11.7,3.4hz,2h),2.39(t,j＝6.3hz,2h),2.01-1.84(m,3h),1.70(s,9h),1.60-1.52(m,2h),1.38-1.23(m,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝160.2(d,j＝238.1hz,c
quat
),150.0(c
quat
),141.1(c
quat
),140.8(c
quat
),138.7(c
quat
),133.0(c
quat
),130.1(ch),129.9(d,j＝10.3hz,c
quat
),129.6(ch),125.1(ch),122.0(ch),117.2(d,j＝9.1hz,ch),113.2(d,j＝25.4hz,ch),112.8(d,j＝4.2hz,c
quat
),107.6(d,j＝24.9hz,ch),85.1(c
quat
),57.5(ch2),56.0(ch2),53.6(ch2),41.1(ch2),37.8(ch),30.4(ch2),28.2(ch3)。
19
fnmr(376mhz,d
6-丙酮)δ＝-120.3。
[1360]
n-(2-(4-((4-(1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺(9)(编码ab150)
[1361][1362]
通过通用方法h，使用8a(140mg，0.25mmol)、碳酸钾(86mg，0.62mmol)和甲醇(1.24ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇100:0至95:5)，以提供作为白色固体的标题化合物9(83mg，72％得率)。mp 60℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.41-11.27(m,1h),8.38(s,1h),8.05(d,j＝7.8hz,1h),7.85-7.75(m,3h),7.62-7.55(m,3h),7.51(s,1h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.19-7.14(m,1h),7.11(td,j＝7.6,7.1,1.1hz,
1h),4.27(d,j＝7.0hz,2h),2.85(t,j＝6.5hz,2h),2.69(d,j＝11.3hz,2h),2.27(t,j＝6.8hz,2h),1.81(t,j＝10.6hz,3h),1.45(d,j＝11.2hz,2h),1.20(tt,j＝11.7,6.1hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝142.4(c
quat
),140.7(c
quat
),136.4(c
quat
),132.3(ch),129.1(ch),126.5(ch),124.7(c
quat
),122.9(ch),121.6(ch),120.0(ch),119.8(ch),119.4(ch),111.8(ch),106.4(c
quat
),57.0(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),40.3(ch2),36.4(ch),29.1(ch2)。hrms(esi+)：c
24h29
n6o2s的计算值为465.2068。实测值：[m+h]
+
,465.2067(-0.1ppm误差)。
[1363]
n-(2-(4-((4-(1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-氯苯磺酰胺(10)(编码ab152)
[1364][1365]
通过通用方法h，使用8b(140mg，0.23mmol)、碳酸钾(81mg，0.58mmol)和甲醇(1.20ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇100:0至95:5)，以提供作为白色固体的标题化合物10(94mg，81％得率)。mp 79℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.31(s,1h),8.38(s,1h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.87-7.74(m,3h),7.66(d,j＝8.6hz,3h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),7.18-7.12(m,1h),7.12-7.06(m,1h),4.27(d,j＝7.0hz,2h),2.85(s,2h),2.70(d,j＝11.1hz,2h),2.28(t,j＝6.6hz,2h),1.83(t,j＝10.7hz,3h),1.46(d,j＝11.4hz,2h),1.26-1.17(m,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝142.4(c
quat
),139.6(c
quat
),137.1(c
quat
),136.3(c
quat
),129.3(ch),128.4(ch),124.7(c
quat
),122.9(ch),121.6(ch),119.9(ch),119.8(ch),119.4(ch),111.7(ch),106.3(c
quat
),57.0(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),36.4(ch),29.1(ch2)。hrms(esi+)：c
24h28
cln6o2s的计算值为499.1667。实测值：[m+h]
+
,499.1677(2.2ppm误差)。
[1366]
4-氯-n-(2-(4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺(11)(编码ab153)
[1367][1368]
通过通用方法h，使用8c(110mg，0.18mmol)、碳酸钾(62mg，0.45mmol)和甲醇(1.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇100:0至95:5)，以提供作为白色固体的标题化合物11(81mg，88％得率)。mp 91℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.43(s,1h),8.43(s,1h),7.86(d,j＝2.6hz,1h),7.83-7.75(m,3h),7.66(d,j＝8.7hz,
3h),7.44(dd,j＝8.9,4.6hz,1h),7.00(td,j＝9.2,2.5hz,1h),4.27(d,j＝7.0hz,2h),2.85(s,2h),2.70(d,j＝11.2hz,2h),2.27(t,j＝6.6hz,2h),1.83(t,j＝10.8hz,3h),1.45(d,j＝11.3hz,2h),1.26-1.15(m,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝157.3(d,j＝233.2hz,c
quat
),142.0(c
quat
),139.6(c
quat
),137.1(c
quat
),133.0(c
quat
),129.3(ch),128.4(ch),124.9(ch),119.7(ch),112.8(d,j＝9.5hz,ch),109.7(d,j＝26.1hz,ch),106.7(d,j＝4.7hz,c
quat
),104.7(d,j＝24.0hz,ch),57.0(ch2),54.4(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),36.3(ch),29.1(ch2)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-120.3。hrms(esi+)：c
24h27
clfn6o2s的计算值为517.1579。实测值：[m+h]
+
,517.1583(0.8ppm误差)。
[1369]
5-氟-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(12a)
[1370][1371]
通过通用方法j，使用4-氟-2-碘苯胺(4.00g，16.9mmol)、2-乙氧基丙烯酸乙酯(4.87g，33.8mmol)、四正丁基溴化铵(10.9g，33.8mmol)、碳酸氢钠(8.51g，0.10mol)和乙酸钯(ii)(568mg，2.53mmol)在无水乙腈(110ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物12a(1.98g，50％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.00(br.s,1h),7.36(dd,j＝8.9,4.3hz,1h),7.32(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.18(m,1h),7.09(td,j＝9.02,2.48hz,1h),4.42(q,j＝7.10hz,2h),1.42(t,j＝7.10hz,3h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝161.9(c),158.3(d,j＝237.6hz,c
quat
),129.2(c
quat
),127.8(d,j＝10.4hz,c
quat
),114.6(d,j＝26.9hz,ch),112.9(d,j＝9.6hz,ch),108.6(d,j＝5.3hz,ch),106.9(d,j＝23.3hz,c
quat
),61.3(ch2),14.5(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-121.5。光谱和物理数据与文献报道的匹配。5[1372]
5-氯-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(12b)
[1373][1374]
通过通用方法j，使用4-氯-2-碘苯胺(4.00g，15.8mmol)、2-乙氧基丙烯酸乙酯(4.55g，31.6mmol)、四正丁基溴化铵(10.2g，31.6mmol)、碳酸氢钠(7.95g，94.7mol)和乙酸钯(ii)(541mg，2.38mmol)在无水乙腈(105ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物12b(2.25g，63％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.12(br.s,1h),7.66(d,j＝1.83hz,1h),7.35(d,j＝8.35hz,1h),7.27(dd,j＝8.73,1.92hz,1h),7.15(m,1h),4.42(q,j＝7.10hz,2h),1.42(t,j＝7.10hz,3h)。
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝161.9(c
quat
),135.2(c
quat
),128.9(c
quat
),128.6(c
quat
),126.6(c
quat
),126.0(c
quat
),121.9(ch),113.1(ch),108.1(ch),61.4(ch2),14.5(ch3)。光谱和物理数据与文献报道的匹配。5[1375]
6-氯-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(12c)
[1376][1377]
通过通用方法j，使用5-氯-2-碘苯胺(1.00g，3.95mmol)、2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.14g，7.89mmol)、四正丁基溴化铵(2.54g，7.89mmol)、碳酸氢钠(2.00g，23.7mol)和乙酸钯(ii)(135mg，0.60mmol)在无水乙腈(25ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物12c(456mg，49％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.07(br.s,1h),7.59(d,j＝8.50hz,1h),7.42(s,1h),7.19(s,1h),7.12(dd,j＝8.50,1.8hz,1h),4.20(q,j＝7.10hz,2h),1.42(t,j＝7.10hz,3h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝162.0(c
quat
),137.2(c
quat
),131.4(c
quat
),128.4(c
quat
),126.2(c
quat
),123.7(ch),122.0(ch),111.8(ch),108.8(ch),61.4(ch2),14.5(ch3)。光谱和物理数据与文献报道的匹配。5[1378]
5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯(12d)
[1379][1380]
通过通用方法k，使用异丙醇(143μl，1.86mmol)、5-氟-1h-吲哚-2-甲酸(400mg，2.24mmol)、三苯基膦(585mg，2.24mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(440μl，2.24mmol)在无水四氢呋喃(3.5ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物12d(696mg，85％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝10.99(s,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),7.38(dd,j＝9.6,2.5hz,1h),7.16(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),7.10(td,j＝9.2,2.5hz,1h),5.22(p,j＝6.3hz,1h),1.36(d,j＝6.3hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝161.5(c
quat
),158.9(d,j＝241.61hz,c
quat
),135.0(c
quat
),130.9(c
quat
),128.5(d,j＝10.5hz,c
quat
),114.5(d,j＝3.2hz,ch),114.3(d,j＝20.5hz,ch),108.4(d,j＝5.4hz,ch),107.0(d,j＝22.9hz,ch),69.0(ch),22.1(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-丙酮)δ＝-124.9(td,j＝9.5,4.6hz)。
[1381]
5-氯-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯(12e)
[1382][1383]
通过通用方法k，使用异丙醇(131μl，3.41mmol)、5-氯-1h-吲哚-2-甲酸(400mg，2.05mmol)、三苯基膦(535mg，2.05mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(403μl，2.05mmol)在无水四氢呋喃(3.5ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物12e(614mg，76％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.03(s,1h),7.71(d,j＝2.0hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.25(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.12-7.07(m,1h),5.16(p,j＝6.2hz,1h),1.34(d,j＝6.3hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.6(c
quat
),135.7(c
quat
),129.1
(c
quat
),127.7(c
quat
),124.7(c
quat
),124.6(ch),121.0(ch),114.2(ch),107.1(ch),68.2(ch),21.7(ch3)。
[1384]
5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(12f)
[1385][1386]
通过通用方法k，使用异丁醇(1.08ml，11.6mmol)、5-氯-1h-吲哚-2-甲酸(2.50g，13.9mmol)、三苯基膦(3.66g，13.9mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(2.75ml，13.9mmol)在无水四氢呋喃(23ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物12f(2.78g，85％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.12(s,1h),7.37(dd,j＝9.0,4.4hz,1h),7.32(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.19(dd,j＝2.1,0.9hz,1h),7.09(td,j＝9.1,2.5hz,1h),4.16(d,j＝6.7hz,2h),2.10(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),1.04(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝162.1(c
quat
),158.3(d,j＝236.6hz,c
quat
),133.6(c
quat
),129.14(c
quat
),127.8(d,j＝10.4hz,ch),114.6(d,j＝27.1hz,ch),113.0(d,j＝9.5hz,ch),108.5(d,j＝5.0hz,ch),106.8(d,j＝23.3hz,c
quat
),71.3(ch2),21.1(ch),19.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-121.5。
[1387]
5-氯-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(12g)
[1388][1389]
通过通用方法k，使用异丁醇(987μl，10.6mmol)、5-氯-1h-吲哚-2-甲酸(2.50g，12.8mmol)、三苯基膦(3.35g，12.8mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(2.52ml，12.8mmol)在无水四氢呋喃(21ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物12g(2.08g，78％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.19(s,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.34(d,j＝8.8hz,1h),7.27-7.23(m,1h),7.14(dd,j＝2.1,0.9hz,1h),4.14(d,j＝6.7hz,2h),2.09(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.02(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝162.1(c
quat
),135.3(c
quat
),128.9(c
quat
),128.5(c
quat
),126.6(c
quat
),126.0(ch),121.9(ch),113.2(ch),108.0(ch),71.4(ch2),28.1(ch),19.3(ch3)。
[1390]
5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯(12h)
[1391][1392]
通过通用方法k，使用异戊醇(152μl，1.40mmol)、5-氟-1h-吲哚-2-甲酸(300mg，1.67mmol)、三苯基膦(439mg，1.67mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(329μl，1.67mmol)在无水四
氢呋喃(2.8ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物12h(288mg，83％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.11(s,1h),7.39(dd,j＝9.0,4.4hz,1h),7.30(dd,j＝9.3,2.5hz,1h),7.20(dd,j＝2.1,0.9hz,1h),7.10(td,j＝9.1,2.4hz,1h),4.27(m,2h),1.64(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),1.48-1.39(m,2h),0.91(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝162.1(c
quat
),158.3(d,j＝236.6hz,c
quat
),133.6(c
quat
),129.14(c
quat
),127.8(d,j＝10.4hz,ch),114.6(d,j＝27.1hz,ch),113.0(d,j＝9.5hz,ch),108.5(d,j＝5.0hz,ch),106.8(d,j＝23.3hz,c
quat
),69.4(ch2),35.2(ch2),20.1(ch),19.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-121.5。
[1393]
5-氟-1h-吲哚-2-甲酸2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基酯(12i)
[1394][1395]
通过通用方法k，使用2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇(188mg，1.40mmol)、5-氟-1h-吲哚-2-甲酸(300mg，1.67mmol)、三苯基膦(439mg，1.67mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(329μl，1.67mmol)在无水四氢呋喃(2.8ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物12i(417mg，79％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,380.2。
[1396]
5-氟-1h-吲哚-2-甲酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基酯(12j)
[1397][1398]
通过通用方法k，使用n-boc-乙醇胺(216μl，1.40mmol)、5-氟-1h-吲哚-2-甲酸(300mg，1.67mmol)、三苯基膦(439mg，1.67mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(329μl，1.67mmol)在无水四氢呋喃(2.8ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯70:30洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物12j(339mg，75％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,323.1。
[1399]
5-氟-n-异丁基-1h-吲哚-2-甲酰胺(12k)
[1400][1401]
通过通用方法l，使用5-氟-1h-吲哚-2-甲酸(300mg，1.67mmol)、异丁胺(166μl，1.67mmol)、n,n-二异丙基乙胺(875μl，5.02mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基-n,n,n’,n
’‑
四甲基六氟磷酸脲(700mg，1.84mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5.6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物12k(307mg，78％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.65(s,1h),8.49(t,j＝5.9hz,1h),7.51-7.25(m,2h),7.21-7.10(m,1h),7.02(td,j＝9.3,2.6hz,1h),3.23-2.95(m,2h),1.86
(h,j＝6.8hz,1h),0.90(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.8(c
quat
),157.1(d,j＝232.3hz,c
quat
),133.7(c
quat
),133.1(c
quat
),127.2(d,j＝10.9hz,c
quat
),113.4(d,j＝10.0hz,ch),111.8(d,j＝26.8hz,ch),105.6(d,j＝22.6hz,ch),102.3(d,j＝5.08hz,ch),46.3(ch2),28.2(ch),20.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-124.1(td,j＝9.6,4.7hz)。
[1402]
5-氟-n-异戊基-1h-吲哚-2-甲酰胺(12l)
[1403][1404]
通过通用方法l，使用5-氟-1h-吲哚-2-甲酸(300mg，1.67mmol)、异戊胺(194μl，1.46mmol)、n,n-二异丙基乙胺(875μl，5.02mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基-n,n,n’,n
’‑
四甲基六氟磷酸脲(700mg，1.84mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5.6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物12l(303mg，73％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.66-11.61(m,1h),8.45(t,j＝5.7hz,1h),7.45-7.34(m,2h),7.09(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),7.02(ddd,j＝9.6,8.9,2.6hz,1h),3.35-3.26(m,2h),1.62(dq,j＝13.3,6.7hz,1h),1.48-1.39(m,2h),0.91(d,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.6(c
quat
),157.2(d,j＝232.2hz,c
quat
),133.7(c
quat
),133.1(c
quat
),127.2(d,j＝10.4hz,c
quat
),113.4(d,j＝9.3hz,ch),111.7(d,j＝26.5hz,ch),105.6(d,j＝23.3hz,ch),102.2(d,j＝5.1hz,ch),38.2(ch2),37.0(ch2),25.3(ch),22.4(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-124.1(td,j＝9.6,4.7hz)。
[1405]
5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(13a)
[1406][1407]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12a(1.90g，9.17mmol)和氢氧化钾(1.80g，32.1mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液的碘(2.35g，9.26mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌3.5小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅褐色固体13a(2.84g，92％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.37(s,1h),7.50(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),7.21(td,j＝9.2,2.5hz,1h),7.13(dd,j＝9.4,2.4hz,1h),4.38(q,j＝7.1hz,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.1(c
quat
),158.0(d,j＝235.8hz,c
quat
),133.6(c
quat
),131.0(d,j＝11.2hz,c
quat
),128.6(c
quat
),114.9(d,j＝33.4hz,ch),114.8(d,j＝2.8hz,ch),107.6(d,j＝24.1hz,ch),65.0(d,j＝5.9hz,c
quat
),60.9(ch2),14.2 2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-121.6(td,j＝9.5,4.6hz)。
[1408]
5-氯-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(13b)
[1409][1410]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12b(2.0g，8.94mmol)和氢氧化钾(1.76g，31.3mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液的碘(2.29g，9.03mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅褐色固体13b(2.79g，89％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.36(s,1h),7.48(d,j＝1.6hz,1h),7.43(d,j＝8.6hz,1h),7.19(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),4.38(q,j＝7.1hz,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.1(c
quat
),136.9(c
quat
),130.5(c
quat
),129.5(c
quat
),128.0(c
quat
),124.1(ch),121.7(ch),112.3(ch),66.0(c
quat
),61.0(ch2),14.2(ch3)。
[1411]
6-氯-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(13c)
[1412][1413]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12c(500mg，2.24mmol)和氢氧化钾(440mg，7.83mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3.8ml)中的溶液的碘(573mg，2.26mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3.3ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅褐色固体13c(728mg，93％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.44(s,1h),7.49(d,j＝8.7hz,1h),7.40(d,j＝2.0hz,1h),7.33(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),4.38(q,j＝7.1hz,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.1(c
quat
),135.4(c
quat
),131.7(c
quat
),128.5(c
quat
),126.0(ch),125.8(c
quat
),121.3(ch),114.9(ch),64.8(c
quat
),61.0(ch2),14.2(ch3)。
[1414]
5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯(13d)
[1415][1416]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12d(300mg，1.36mmol)和氢氧化钾(266mg，4.75mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.3ml)中的溶液的碘(348mg，1.37mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅黄色固体13d(421mg，90％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.30(s,1h),7.50(dd,j＝8.9,4.5hz,1h),7.21(td,j＝9.2,2.3hz,1h),7.13(dd,j＝9.3,2.1hz,1h),5.20(p,j＝6.2hz,1h),1.38(d,j＝6.2hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝159.7(c
quat
),158.0(d,j＝236.2hz,c
quat
),133.5(c
quat
),131.0(d,j＝10.6hz,c
quat
),128.9(c
quat
),114.9(d,j＝19.5hz,ch),114.7(d,j＝2.1hz,ch),106.5(d,j＝24.4hz,ch),68.7(ch),64.8(d,j＝5.6hz,c
quat
),21.8(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ
＝-121.5(td,j＝9.5,4.5hz)。
[1417]
5-氯-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯(13e)
[1418][1419]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12e(300mg，1.26mmol)和氢氧化钾(248mg，4.42mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.1ml)中的溶液的碘(324mg，1.27mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.8ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅黄色固体13e(396mg，86％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝11.50(s,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.49(d,j＝2.0hz,1h),7.34(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),5.26(h,j＝6.2hz,1h),1.40(d,j＝6.3hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝160.4(c
quat
),136.2(c
quat
),133.2(c
quat
),130.1(c
quat
),127.6(c
quat
),127.2(ch),122.6(ch),115.4(ch),69.9(ch),63.9(c
quat
),22.2(ch3)。
[1420]
5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(13f)
[1421][1422]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12f(2.70g，11.48mmol)和氢氧化钾(2.25g，40.17mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(19ml)中的溶液的碘(2.94g，11.60mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(16.5ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅褐色固体13f(3.82g，92％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.34(s,1h),7.51(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),7.21(td,j＝9.2,2.5hz,1h),7.14(dd,j＝9.4,2.4hz,1h),4.13(d,j＝6.4hz,2h),2.08(dp,j＝13.2,6.6hz,1h),1.04(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.4(c
quat
),158.0(d,j＝235.8hz,c
quat
),133.6(c
quat
),131.0(d,j＝10.4hz,c
quat
),128.9(c
quat
),114.9(d,j＝34.9hz,ch),114.8(d,j＝1.80hz,ch),106.6(d,j＝23.8hz,ch),70.9(ch2),64.8(d,j＝5.5hz,c
quat
),27.4(ch),19.1(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-121.5。
[1423]
5-氯-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(13g)
[1424][1425]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12g(1.90g，7.55mmol)和氢氧化钾(1.48g，26.42mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(12.6ml)中的溶液的碘(1.94g，7.62mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(11ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72
小时，得到的浅褐色固体13g(2.57g，90％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.43(s,1h),7.50(d,j＝8.7hz,1h),7.41(d,j＝1.6hz,1h),7.34(dd,j＝8.8,1.9hz,1h),4.14(d,j＝6.4hz,2h),2.08(dp,j＝13.2,6.5hz,1h),1.05(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.3(c
quat
),135.4(c
quat
),131.8(c
quat
),128.7(c
quat
),126.1(ch),125.8(c
quat
),121.4(ch),114.9(ch),71.0(ch2),64.6(c
quat
),27.4(ch),19.1(ch3)。
[1426]
5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯(13h)
[1427][1428]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12h(250mg，1.00mmol)和氢氧化钾(196mg，3.50mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的溶液的碘(257mg，1.01mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.4ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅褐色固体13h(337mg，90％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.34(s,1h),7.51(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),7.21(td,j＝9.2,2.5hz,1h),7.14(dd,j＝9.4,2.4hz,1h),4.36(m,2h),1.86(dp,j＝13.2,6.6hz,1h),1.58-1.43(m,2h),1.04(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝161.4(c
quat
),158.0(d,j＝234.2hz,c
quat
),133.6(c
quat
),131.0(d,j＝10.4hz,c
quat
),128.9(c
quat
),114.9(d,j＝34.9hz,ch),114.8(d,j＝1.80hz,ch),106.6(d,j＝23.8hz,ch),70.9(ch2),66.8(d,j＝5.5hz,c
quat
),65.4(ch2),36.2(ch2),24.3(ch),22.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。
[1429]
5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基酯(13i)
[1430][1431]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12i(250mg，0.66mmol)和氢氧化钾(129mg，2.30mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.1ml)中的溶液的碘(169mg，0.67mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的黄色固体13i(223mg，67％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,506.1。
[1432]
5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-甲酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基酯(13j)
[1433][1434]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12j(250mg，0.78mmol)和氢氧化钾(152mg，
2.71mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.3ml)中的溶液的碘(200mg，0.78mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.1ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅褐色固体13j(196mg，56％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,449.0。
[1435]
5-氟-3-碘-n-异丁基-1h-吲哚-2-甲酰胺(13k)
[1436][1437]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12k(250mg，1.07mmol)和氢氧化钾(210mg，3.74mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.8ml)中的溶液的碘(274mg，1.08mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液制备。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅褐色固体13k(316mg，82％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.12(s,1h),7.98(t,j＝5.6hz,1h),7.46(dd,j＝8.9,4.5hz,1h),7.16-7.06(m,2h),3.18(t,j＝6.3hz,2h),1.87(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),0.97(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.4(c
quat
),157.8(d,j＝233.9hz,c
quat
),134.3(c
quat
),132.6(c
quat
),130.7(d,j＝10.7hz,c
quat
),114.1(d,j＝10.0hz,ch),113.1(d,j＝26.5hz,ch),106.0(d,j＝24.1hz,ch),59.0(d,j＝5.1hz,c
quat
),46.5(ch2),28.1(ch),20.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3(td,j＝9.4,4.5hz)。
[1438]
5-氟-3-碘-n-异戊基-1h-吲哚-2-甲酰胺(13l)
[1439][1440]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚12l(250mg，1.01mmol)和氢氧化钾(198mg，3.52mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的溶液的碘(258mg,1.02mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液制备。将沉淀物在50℃和减压下干燥72小时，得到的浅褐色固体13l(297mg，79％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.09(s,1h),7.96(t,j＝5.6hz,1h),7.45(dd,j＝8.9,4.5hz,1h),7.18-7.05(m,2h),3.39-3.30(m,2h),1.72(dp,j＝13.4,6.7hz,1h),1.47(dt,j＝8.1,7.0hz,2h),0.93(d,j＝6.6hz,6h)。
13
cnmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.3(c
quat
),157.8(d,j＝234.7hz,c
quat
),134.2(c
quat
),132.6(c
quat
),130.7(d,j＝10.3hz,c
quat
),114.1(d,j＝9.7hz,ch),113.1(d,j＝26.3hz,ch),59.0(d,j＝5.2hz,c
quat
),37.9(ch2),37.3(ch2),25.2(ch),22.4(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3(td,j＝9.8,4.5hz)。
[1441]
3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(14a)
[1442][1443]
通过通用方法f，使用13a(2.50，7.50mmol)、无水三乙胺(5.23ml，37.5mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(263mg，0.38mmol)、碘化亚铜(i)(143mg，0.75mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.60ml，11.3mmol)和无水四氢呋喃(38ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(11.3ml，11.3mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物14a(1.14g，66％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.32(s,1h),7.51(dd,j＝9.2,4.3hz,1h),7.34(dd,j＝9.0,2.4hz,1h),7.22(td,j＝9.3,2.6hz,1h),4.44(s,1h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝159.9(c
quat
),158.0(d,j＝237.5hz,c
quat
),132.5(c
quat
),130.5(c
quat
),129.0(d,j＝10.3hz,c
quat
),115.8(d,j＝10.2hz,ch),114.6(d,j＝6.7hz,ch),104.6(d,j＝23.5hz,ch),101.3(d,j＝5.2hz,c
quat
),86.5(ch),76.0(c
quat
),60.9(ch2),14.1(ch3)。
19
f nmr(375mhz,d
6-dmso)δ＝-121.4。
[1444]
5-氯-3-乙炔基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(14b)
[1445][1446]
通过通用方法f，使用13b(2.50,7.15mmol)、无水三乙胺(5ml，35.8mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(251mg，0.36mmol)、碘化亚铜(i)(136mg，0.72mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.5ml，10.7mmol)和无水四氢呋喃(36ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(10.7ml，10.7mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物14b(1.15g，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.31(s,1h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.50(d,j＝1.6hz,1h),7.20(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),4.43(d,j＝26.4hz,1h),4.42-4.35(m,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝159.9(c
quat
),136.0(c
quat
),130.3(c
quat
),129.9(c
quat
),127.4(c
quat
),122.0(ch),121.8(ch),112.5(ch),101.5(c
quat
),86.7(ch),75.9(c
quat
),61.0(ch2),14.2(ch3)。
[1447]
6-氯-3-乙炔基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(14c)
[1448][1449]
通过通用方法f，使用13c(680mg，1.95mmol)、无水三乙胺(1.36ml，9.73mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(68mg，0.097mmol)、碘化亚铜(i)(37mg，0.19mmol)、三甲基甲硅
烷基乙炔(404μl，2.92mmol)和无水四氢呋喃(10ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(2.92ml，2.92mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物14c(306mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.32(s,1h),7.65(d,j＝8.6hz,1h),7.52-7.47(m,1h),7.20(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),4.48(s,1h),4.38(q,j＝7.0hz,2h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝159.9(c
quat
),135.9(c
quat
),130.2(c
quat
),129.9(c
quat
),127.4(c
quat
),122.0(ch),121.8(ch),112.5(ch),101.5(c
quat
),86.7(ch),75.9(c
quat
),61.0(ch2),14.1(ch3)。
[1450]
3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯(14d)
[1451][1452]
通过通用方法f，使用13d(380mg，1.09mmol)、无水三乙胺(762μl，5.47mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(38mg，0.055mmol)、碘化亚铜(i)(21mg，0.11mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(227μl，1.64mmol)和无水四氢呋喃(5.5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.64ml，1.64mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物14d(159mg，59％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.26(s,1h),7.51(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),7.33(dd,j＝9.1,2.4hz,1h),7.22(td,j＝9.2,2.5hz,1h),5.18(h,j＝6.2hz,1h),4.43(s,1h),1.36(d,j＝6.2hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝159.5(c
quat
),158.0(d,j＝237.1hz,c
quat
),132.4(c
quat
),130.8(c
quat
),129.0(d,j＝10.3hz,c
quat
),114.8(d,j＝4.9hz,ch),114.6(d,j＝12.7hz,ch),104.5(d,j＝23.6hz,c),101.2(d,j＝5.2hz,c
quat
),86.4(ch),76.1(ch),68.7(ch),21.7(ch3)。
19
f nmr(375mhz,d
6-dmso)δ＝-121.7(td,j＝9.3,4.5hz)。
[1453]
5-氯-3-乙炔基-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯(14e)
[1454][1455]
通过通用方法f，使用13e(350mg，0.96mmol)、无水三乙胺(671μl，4.81mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(34mg，0.048mmol)、碘化亚铜(i)(18mg，0.096mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(200μl，1.44mmol)和无水四氢呋喃(5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.44ml，1.44mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物14e(134mg，53％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.34(s,1h),7.61(d,j＝1.9hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.35(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),5.18(p,j＝6.2hz,1h),4.45(s,1h),1.36(d,j＝6.2hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝159.4(c
quat
),134.1(c
quat
),130.6(c
quat
),129.6(c
quat
),126.0(c
quat
),126.0(ch),119.2(ch),114.9(ch),100.7(c
quat
),86.6(ch),75.8(c
quat
),68.8(ch),
21.7(ch3)。
[1456]
3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(14f)
[1457][1458]
通过通用方法f，使用13f(3.70g，10.25mmol)、无水三乙胺(7.14ml，51.2mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(360mg，0.51mmol)、碘化亚铜(i)(195mg，1.02mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.13ml，15.4mmol)和无水四氢呋喃(50ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(15.4ml，15.4mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物14f(1.71g，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.78(s,1h),8.02-7.94(m,1h),7.81(dd,j＝9.1,2.6hz,1h),7.69(td,j＝9.2,2.6hz,1h),4.93(s,1h),4.60(d,j＝6.3hz,2h),2.50(h,j＝6.6hz,1h),1.48(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.3(c
quat
),158.0(d,j＝237.3hz,c
quat
),132.6(c
quat
),130.5(c
quat
),129.0(d,j＝10.8hz,c
quat
),114.8(d,j＝10.9hz,ch),114.6(d,j＝6.2hz,ch),104.6(d,j＝23.9hz,ch),101.1(d,j＝5.5hz,c
quat
),86.5(ch),76.1(c
quat
),70.8(ch2),27.4(ch),19.0(ch3)。
19
f nmr(375mhz,d
6-dmso)δ＝-121.8(td,j＝9.4,4.5hz)。
[1459]
5-氯-3-乙炔基-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(14g)
[1460][1461]
通过通用方法f，使用13g(2.40g，6.36mmol)、无水三乙胺(4.43ml，31.8mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(223mg，0.32mmol)、碘化亚铜(i)(121mg，0.64mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.32ml，9.53mmol)和无水四氢呋喃(32ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(9.53ml，9.53mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物14g(988mg，56％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.40(s,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.35(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),4.49(s,1h),4.14(d,j＝6.3hz,2h),2.04(dp,j＝13.2,6.6hz,1h),1.02(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.2(c
quat
),134.2(c
quat
),130.3(c
quat
),129.7(c
quat
),126.0(c
quat
),126.0(ch),119.3(ch),114.9(ch),100.6(c
quat
),86.6(ch),75.9(c
quat
),70.9(ch2),27.4(ch),19.0(ch3)。
[1462]
3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯(14h)
[1463][1464]
通过通用方法f，使用13h(290mg，0.77mmol)、无水三乙胺(539μl，3.86mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(27mg，0.039mmol)、碘化亚铜(i)(15mg，0.077mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(161μl，1.16mmol)和无水四氢呋喃(4ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.16ml，1.16mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物14h(104mg，49％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.30(s,1h),7.51(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),7.33(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),7.22(td,j＝9.3,2.6hz,1h),4.45(s,1h),4.36(t,j＝6.6hz,2h),1.84(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),1.62(q,j＝6.7hz,2h),0.94(d,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.0(c
quat
),158.0(d,j＝237.4hz,c
quat
),132.5(c
quat
),130.5(c
quat
),129.0(d,j＝10.3hz,c
quat
),114.8(d,j＝11.3hz,ch),114.6(d,j＝5.5hz,ch),104.6(d,j＝23.3hz,ch),101.2(d,j＝5.3hz,c
quat
),86.5(ch),76.0(c
quat
),63.3(ch2),36.9(ch2),24.4(ch),22.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-121.4(td,j＝9.3,4.5hz)。
[1465]
3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸2-羟基乙基酯(14i)
[1466][1467]
通过通用方法f，使用13i(200mg，0.40mmol)、无水三乙胺(276μl，1.98mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(14mg，0.020mmol)、碘化亚铜(i)(8mg，0.040mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(82μl，0.60mmol)和无水四氢呋喃(2ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.19ml，1.19mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(二氯甲烷-甲醇95:5洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物14i(54mg，55％得率)。lc-ms实测值：[m+h]
+
,248.1。
[1468]
3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基酯(14j)
[1469][1470]
通过通用方法f，使用13j(180mg，0.40mmol)、无水三乙胺(280μl，2.01mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(14mg，0.020mmol)、碘化亚铜(i)(8mg，0.040mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(82μl，0.60mmol)和无水四氢呋喃(2ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.20ml，1.20mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯65:35洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物14j(72mg，52％得率)。lc-ms(esi+)
实测值：[m+h]
+
,347.2。
[1471]
3-乙炔基-5-氟-n-异丁基-1h-吲哚-2-甲酰胺(14k)
[1472][1473]
通过通用方法f，使用13k(250mg，0.69mmol)、无水三乙胺(484μl，3.47mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(24mg，0.024mmol)、碘化亚铜(i)(13mg，0.069mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(144μl，1.04mmol)和无水四氢呋喃(3.5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.04ml，1.04mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物14k(110mg，61％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.56(s,1h),7.98(m,1h),7.83(m,1h),7.21-7.13(m,2h),4.97(s,1h),4.62(d,j＝6.3hz,2h),1.88(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),1.07(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.3(c
quat
),158.0(d,j＝234.3hz,c
quat
),133.6(c
quat
),130.7(c
quat
),129.0(d,j＝10.8hz,c
quat
),114.5(d,j＝10.9hz,ch),114.4(d,j＝6.2hz,ch),104.6(d,j＝23.9hz,ch),101.1(d,j＝5.5hz,c
quat
),86.5(ch),76.1(c
quat
),70.8(ch2),27.4(ch),19.0(ch3)。
19
f nmr(375mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3(td,j＝9.4,4.5hz)。
[1474]
3-乙炔基-5-氟-n-异戊基-1h-吲哚-2-甲酰胺(14l)
[1475][1476]
通过通用方法f，使用13l(250mg，0.67mmol)、无水三乙胺(466μl，3.34mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(23mg，0.033mmol)、碘化亚铜(i)(13mg，0.067mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(139μl，1.00mmol)和无水四氢呋喃(3.5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.00ml，1.00mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物14l(104mg，57％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.18(s,1h),7.80(t,j＝5.7hz,1h),7.48(ddd,j＝8.9,4.5,0.6hz,1h),7.31(dd,j＝9.2,2.6hz,1h),7.22-7.10(m,1h),4.73(s,1h),3.40(td,j＝7.2,5.7hz,2h),1.68(dp,j＝13.4,6.7hz,1h),1.46(q,j＝7.0hz,2h),0.92(d,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝159.4(c
quat
),158.0(d,j＝235.3hz,c
quat
),135.8(c
quat
),131.6(c
quat
),128.7(d,j＝10.3hz,c
quat
),114.4(d,j＝9.5hz,ch),113.4(d,j＝26.6hz,ch),104.3(d,j＝23.7hz,ch),95.2(d,j＝5.1hz,c
quat
),87.8(ch),76.4(c
quat
),37.9(ch2),37.3(ch2),25.3(ch),22.4(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-121.8(td,j＝9.2,4.6hz)。
[1477]
3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(15)(编码ab401)
[1478][1479]
通过通用方法g，使用炔14a(65mg，0.28mmol)、叠氮化物5b(102mg，0.29mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(492μl，0.98mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(410μl，0.25mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(703μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物15(121mg，73％得率)。mp 173℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.07(s,1h),8.56(s,1h),8.08(dd,j＝10.3,2.5hz,1h),7.83-7.78(m,2h),7.70-7.58(m,3h),7.52(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.24(d,j＝2.6hz,1h),4.37(dt,j＝14.0,7.0hz,4h),2.85(t,j＝6.5hz,2h),2.70(d,j＝11.3hz,2h),2.27(t,j＝6.8hz,2h),1.82(t,j＝10.5hz,3h),1.46(d,j＝11.1hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.24-1.17(m,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),157.4(d,j＝234.3hz,c
quat
),140.3(c
quat
),139.6(c
quat
),137.1(c
quat
),133.1(c
quat
),129.3(ch),128.4(ch),125.9(d,j＝10.3hz,c
quat
),124.8(ch),123.8(c
quat
),114.4(d,j＝26.3hz,ch),113.9(d,j＝9.6hz,ch),111.7(d,j＝5.8hz,c
quat
),107.4(d,j＝23.9hz,ch),61.0(ch2),57.0(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),40.3(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),14.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
27h31
clfn6o4s的计算值为589.1799。实测值：[m+h]
+
,589.1795(-0.8ppm误差)。
[1480]
5-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(16)(编码ab460)
[1481][1482]
通过通用方法g，使用14b(65mg，0.26mmol)、5b(99mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(459μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(383μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(656μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物16(114mg，72％得率)。mp 68℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.56(s,1h),8.39(d,j＝8.7hz,1h),7.85-7.77(m,2h),7.69-7.59(m,3h),7.52(dd,j＝2.0,0.6hz,1h),7.17(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),4.39(t,j＝7.1hz,2h),4.34(d,j＝6.8hz,2h),2.85(t,j＝6.7hz,2h),2.69(dt,j＝11.9,3.5hz,2h),2.27(t,j＝6.8hz,2h),1.86-1.76(m,3h),1.51-1.42(m,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.26-1.12(m,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),140.1(c
quat
),139.6(c
quat
),137.1(c
quat
),136.6
(c
quat
),130.0(c
quat
),129.2(ch),128.4(ch),125.2(ch),125.1(ch),124.8(c
quat
),123.1(c
quat
),121.2(ch),112.0(c
quat
),111.8(ch),60.9(ch2),57.0(ch2),54.5(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),14.2(ch3)。hrms(esi+)：c
27h31
cl2n6o4s的计算值为605.1507。实测值：[m+h]
+
,605.1499(-1.4ppm误差)。
[1483]
6-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(17)(编码ab433)
[1484][1485]
通过通用方法g，使用炔14c(65mg，0.26mmol)、叠氮化物5b(99mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(459μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(383μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(656μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物17(109mg，69％得率)。mp 94℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.56(s,1h),8.38(d,j＝8.8hz,1h),7.82-7.75(m,2h),7.65(dt,j＝9.2,2.4hz,3h),7.51(d,j＝1.8hz,1h),7.17(d,j＝10.7hz,1h),4.37(dt,j＝13.4,6.8hz,4h),2.85(t,j＝6.2hz,2h),2.70(d,j＝11.2hz,2h),2.27(t,j＝6.7hz,2h),1.82(t,j＝10.5hz,3h),1.46(d,j＝11.1hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.20(dt,j＝12.0,6.0hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),140.0(c
quat
),139.6(c
quat
),137.1(c
quat
),136.6(c
quat
),130.1(c
quat
),129.3(ch),128.4(ch),125.2(ch),125.1(ch),124.7(c
quat
),123.1(c
quat
),121.2(ch),111.9(c
quat
),111.8(ch),60.9(ch2),57.0(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),40.3(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),14.2(ch3)。hrms(esi+)：c
27h31
cl2n6o4s的计算值为605.1498。实测值：[m+h]
+
,605.1499(0.2ppm误差)。
[1486]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(18)(编码ab504)
[1487][1488]
通过通用方法g，使用炔14a(65mg，0.28mmol)、叠氮化物5e(100mg，0.30mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(492μl，0.98mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(410μl，0.25mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(703μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物18(94mg，59％得率)。mp 85℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.09(s,1h),8.60(s,1h),8.09(dd,j＝10.4,2.6hz,1h),7.70(d,j＝7.8hz,
2h),7.53(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.40(d,j＝7.9hz,3h),7.22(td,j＝9.1,2.7hz,1h),4.39(q,j＝6.8hz,4h),2.80(q,j＝6.4hz,2h),2.70(d,j＝10.9hz,2h),2.37(s,3h),2.28(t,j＝6.9hz,2h),1.88-1.76(m,3h),1.52-1.41(m,2h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),1.20(qd,j＝12.0,3.8hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),157.4(d,j＝233.4hz,c
quat
),146.0(c
quat
),140.4(c
quat
),137.8(c
quat
),133.1(c
quat
),129.7(ch),126.6(ch),125.9(d,j＝10.3hz,c
quat
),124.9(ch),123.8(c
quat
),114.5(d,j＝26.4hz,ch),114.0(d,j＝10.3hz,ch),111.6(d,j＝5.7hz,c
quat
),107.4(d,j＝24.8hz,ch),60.9(ch2),56.9(ch2),54.2(ch2),52.5(ch2),40.3(ch2),36.5(ch),29.1(ch2),20.9(ch3),14.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
28h34
fn6o4s的计算值为569.2336。实测值：[m+h]
+
,569.2341(0.8ppm误差)。
[1489]
5-氯-3-(1-((1-(2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(19)(编码ab505)
[1490][1491]
通过通用方法g，使用炔14b(65mg，0.26mmol)、叠氮化物5e(93mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(459μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(383μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(656μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物19(103mg，67％得率)。mp 83℃。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝11.15(s,1h),8.69(d,j＝8.8hz,1h),8.65(s,1h),7.78-7.72(m,2h),7.56(d,j＝1.8hz,1h),7.42-7.37(m,2h),7.20(dd,j＝8.8,1.9hz,1h),6.07(s,1h),4.46-4.38(m,4h),2.97(t,j＝6.3hz,2h),2.70(dt,j＝12.0,3.6hz,2h),2.40(s,3h),2.37(t,j＝6.3hz,2h),1.99-1.85(m,3h),1.57(dt,j＝14.1,3.3hz,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h),1.36-1.27(m,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝161.8(c
quat
),143.9(c
quat
),141.7(c
quat
),138.9(c
quat
),137.7(c
quat
),131.9(c
quat
),130.4(ch),127.9(ch),126.9(ch),126.2(c
quat
),125.8(ch),123.9(c
quat
),122.2(ch),114.1(c
quat
),112.5(ch),61.7(ch2),57.4(ch2),55.8(ch2),53.6(ch2),41.0(ch2),38.0(ch),30.4(ch),21.4(ch3),14.7(ch3)。hrms(esi+)：c
28h34
cln6o4s的计算值为585.2041。实测值：[m+h]
+
,585.2045(0.7ppm误差)。
[1492]
6-氯-3-(1-((1-(2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(20)(编码ab503)
[1493][1494]
通过通用方法g，使用炔14c(65mg，0.26mmol)、叠氮化物5e(93mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(459μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(383μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(656μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物20(104mg，68％得率)。mp 81℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.56(s,1h),8.38(d,j＝8.8hz,1h),7.71-7.64(m,2h),7.51(d,j＝2.0hz,1h),7.38(t,j＝5.2hz,3h),7.17(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),4.42-4.32(m,4h),2.80(q,j＝6.4hz,2h),2.70(d,j＝10.9hz,2h),2.37(s,3h),2.27(t,j＝6.9hz,2h),1.86-1.77(m,3h),1.50-1.43(m,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.20(qd,j＝12.0,3.8hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),142.5(c
quat
),140.0(c
quat
),137.7(c
quat
),136.6(c
quat
),130.0(c
quat
),129.6(ch),126.5(ch),125.2(ch),125.1(ch),124.7(c
quat
),123.1(c
quat
),121.2(ch),111.9(c
quat
),111.8(ch),60.9(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),20.9(ch3),14.2(ch2)。hrms(esi+)：c
28h34
cln6o4s的计算值为585.2043。实测值：[m+h]
+
,585.2045(0.3ppm误差)。
[1495]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(21)(编码ab529)
[1496][1497]
通过通用方法g，使用炔14a(65mg，0.28mmol)、叠氮化物5c(116mg，0.30mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(492μl，0.98mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(410μl，0.25mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(703μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物21(131mg，75％得率)。mp 162℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.55(s,1h),8.08(dd,j＝10.3,2.5hz,1h),8.05-7.95(m,4h),7.82(s,1h),7.52(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.21(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.42-4.31(m,4h),2.90(t,j＝6.4hz,2h),2.68(d,j＝11.2hz,2h),2.27(t,j＝6.6hz,2h),1.81(t,j＝10.8hz,3h),1.45(d,j＝11.3hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.17(dt,j＝11.9,5.9hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),157.4(d,j＝234.2hz,c
quat
),144.8(d,j＝1.6hz,c
quat
),140.3(c
quat
),133.1(c
quat
),132.0(q,j＝32.7hz,c
quat
),127.4(ch),126.3(q,j＝3.8hz,ch),126.0(d,j＝10.8hz,c
quat
),124.9(ch),123.8(c
quat
),123.5(q,j＝274.2hz,cquat
),114.4(d,j＝26.7hz,ch),113.9(d,j＝10.1hz,ch),111.6(d,j＝5.6hz,c
quat
),107.2(d,j＝24.1hz,ch),60.8(ch2),57.0(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),14.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-61.6,-122.4。hrms(esi+)：c
28h31
f4n6o4s的计算值为623.2057。实测值：[m+h]
+
,623.2058(0.2ppm误差)。
[1498]
5-氯-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(22)(编码ab550)
[1499][1500]
通过通用方法g，使用炔14b(65mg，0.26mmol)、叠氮化物5c(108mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(459μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(383μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(656μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物22(119mg，71％得率)。mp 193℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.15(s,1h),8.56(s,1h),8.41(d,j＝1.9hz,1h),7.99(q,j＝8.5hz,4h),7.82(s,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.34(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),4.44-4.28(m,4h),2.90(t,j＝6.5hz,2h),2.68(d,j＝11.2hz,2h),2.27(t,j＝6.6hz,2h),1.81(t,j＝10.7hz,3h),1.45(d,j＝11.2hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.16(qd,j＝12.2,3.2hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),144.8(d,j＝1.5hz,c
quat
),140.1(c
quat
),134.7(c
quat
),132.0(d,j＝32.3hz,c
quat
),127.4(ch),126.8(c
quat
),126.3(q,j＝3.8hz,ch),125.5(ch),125.1(c
quat
),124.9(ch),123.7(q,j＝273.3hz,c
quat
),123.6(c
quat
),122.4(ch),114.3(ch),111.2(c
quat
),60.9(ch2),57.0(ch2),54.5(ch2),52.5(ch2),40.3(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),14.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-61.6。hrms(esi+)：c
28h31
clf3n6o4s的计算值为639.1762。实测值：[m+h]
+
,639.1763(0.1ppm误差)。
[1501]
5-氟-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(23)(编码ab536)
[1502][1503]
通过通用方法g，使用炔14a(65mg，0.28mmol)、叠氮化物5d(110mg，0.30mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(492μl，0.98mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(410μl，0.25mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(703μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至
96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物23(116mg，69％得率)。mp 101℃。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝11.14(s,1h),8.62(s,1h),8.49-8.45(m,1h),8.41(dd,j＝10.4,2.6hz,1h),8.16-8.08(m,2h),8.06-8.00(m,1h),7.90(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),7.74-7.63(m,2h),7.56(ddd,j＝9.0,4.6,0.6hz,1h),7.18(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),4.36(d,j＝7.1hz,2h),3.04(d,j＝12.5hz,2h),2.66(dt,j＝10.8,3.9hz,2h),2.36(td,j＝6.2,2.3hz,2h),1.87(tddd,j＝19.8,10.9,7.7,2.9hz,3h),1.56-1.47(m,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h),1.34-1.22(m,2h),1.22-1.10(m,1h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝161.8(c
quat
),159.0(d,j＝233.8hz,c
quat
),141.9(c
quat
),138.9(c
quat
),135.6(c
quat
),134.1(c
quat
),133.2(c
quat
),130.2(ch),130.1(ch),129.4(ch),128.8(ch),128.7(ch),128.4(ch),127.6(d,j＝11.0hz,c
quat
),125.5(ch),124.7(c
quat
),123.5(ch),115.4(d,j＝27.3hz,ch),114.3(d,j＝9.3hz,ch),113.8(d,j＝5.6hz,c
quat
),109.4(d,j＝24.6hz,ch),61.7(ch2),57.4(ch2),55.8(ch2),53.5(ch2),41.1(ch2),37.9(ch),30.3(ch2),14.7(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-丙酮)δ＝-123.9。hrms(esi+)：c
31h34
fn6o4s的计算值为605.2346。实测值：[m+h]
+
,605.2341(-0.9ppm误差)。
[1504]
5-氯-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(24)(编码ab551)
[1505][1506]
通过通用方法g，使用炔14b(65mg，0.26mmol)、叠氮化物5d(103mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(459μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(383μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(656μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物24(110mg，67％得率)。mp 106℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.15(s,1h),8.54(s,1h),8.42(dd,j＝10.4,1.6hz,2h),8.17-8.08(m,2h),8.06-8.00(m,1h),7.83(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),7.68(qd,j＝7.1,1.5hz,2h),7.64-7.56(m,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.34(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),4.38(q,j＝7.1hz,2h),4.29(d,j＝7.0hz,2h),2.88(t,j＝6.3hz,2h),2.66(d,j＝11.3hz,2h),2.27(t,j＝6.8hz,2h),1.78(t,j＝10.5hz,3h),1.40(d,j＝11.1hz,2h),1.34(t,j＝7.1hz,3h),1.13(qd,j＝12.2,3.2hz,2h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),140.1(c
quat
),137.7(c
quat
),134.7(c
quat
),134.1(c
quat
),131.7(c
quat
),129.3(ch),129.2(ch),128.6(ch),127.8(ch),127.5(ch),127.2(ch),126.8(c
quat
),125.5(ch),125.1(c
quat
),124.9(ch),123.6(c
quat
),122.4(ch),122.3(ch),114.3(ch),111.2(c
quat
),60.9(ch2),57.0(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.3(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),14.2(ch3)。hrms(esi+)：c
31h34
cln6o4s的计算值为621.2048。实测值：[m+h]
+
,621.2045(-0.5ppm误差)。
[1507]
3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(25)(编码ab526)
[1508][1509]
通过通用方法g，使用炔14a(65mg，0.28mmol)、叠氮化物5f(100mg，0.30mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(492μl，0.98mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(410μl，0.25mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(703μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物25(102mg，62％得率)。mp 79℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.07(s,1h),8.56(s,1h),8.08(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.70(d,j＝8.3hz,2h),7.52(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,3h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.41-4.31(m,4h),2.85-2.78(m,2h),2.67(p,j＝7.6,6.6hz,4h),2.27(t,j＝6.8hz,2h),1.81(t,j＝11.3hz,3h),1.46(d,j＝11.3hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.23-1.13(m,5h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),157.4(d,j＝233.5hz,c
quat
),148.5(c
quat
),140.3(c
quat
),138.0(c
quat
),133.1(c
quat
),128.4(ch),126.6(ch),125.4(d,j＝10.9hz,c
quat
),124.8(ch),123.8(c
quat
),114.4(d,j＝26.4hz,ch),113.9(d,j＝10.4hz,ch),111.7(d,j＝5.6hz,c
quat
),107.4(d,j＝24.8hz,ch),60.9(ch2),56.9(ch2),54.2(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),28.0(ch2),15.2(ch3),14.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
29h36
fn6o4s的计算值为583.2501。实测值：[m+h]
+
,583.2497(-0.7ppm误差)。
[1510]
5-氯-3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(26)(编码ab543)
[1511][1512]
通过通用方法g，使用炔14b(65mg，0.26mmol)、叠氮化物5f(97mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(459μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(383μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(656μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物26(96mg，61％得率)。mp 84℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.56(s,1h),8.37(d,j＝8.8hz,1h),7.73-7.67(m,2h),7.51(d,j＝2.0hz,1h),7.41(s,2h),7.40(s,1h),7.17(dd,j＝8.7,2.0hz,1h),4.42-4.32(m,4h),2.81(s,2h),2.71-2.62(m,4h),2.27(t,j＝6.8hz,2h),1.81(td,j＝11.1,6.0hz,3h),
1.49-1.43(m,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.22-1.14(m,5h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),148.5(c
quat
),140.0(c
quat
),138.0(c
quat
),136.6(c
quat
),130.0(c
quat
),128.4(ch),126.6(ch),125.2(ch),125.1(ch),124.7(c
quat
),123.1(c
quat
),121.2(ch),111.9(c
quat
),111.8(ch),60.9(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.3(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),28.0(ch2),15.2(ch3),14.2(ch3)。hrms(esi+)：c
29h36
cln6o4s的计算值为599.2199。实测值：[m+h]
+
,599.2202(0.5ppm误差)。
[1513]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(27)(编码ab579)
[1514][1515]
通过通用方法g，使用炔14a(65mg，0.28mmol)、叠氮化物5g(108mg，0.30mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(492μl，0.98mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(410μl，0.25mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(703μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物27(106mg，63％得率)。mp 89℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.07(s,1h),8.56(s,1h),8.08(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.74-7.67(m,2h),7.52(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.46-7.41(m,2h),7.38(t,j＝5.5hz,1h),7.22(td,j＝9.1,2.7hz,1h),4.37(dt,j＝14.3,7.1hz,4h),2.95(h,j＝6.9hz,1h),2.82(q,j＝6.3hz,2h),2.70-2.62(m,2h),2.26(t,j＝6.8hz,2h),1.81(dt,j＝15.4,5.8hz,3h),1.45(d,j＝12.4hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.19(d,j＝6.9hz,8h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),157.6(d,j＝233.9hz,c
quat
),153.0(c
quat
),140.3(c
quat
),138.1(c
quat
),133.0(c
quat
),127.0(ch),126.6(ch),126.0(d,j＝10.5hz,c
quat
),124.8(ch),123.8(c
quat
),114.4(d,j＝26.2hz,ch),113.9(d,j＝9.4hz,ch),111.6(d,j＝5.8hz,c
quat
),107.4(d,j＝23.9hz,ch),60.8(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.3(ch2),36.5(ch),33.3(ch),29.0(ch2),23.5(ch3),14.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
30h38
fn6o4s的计算值为597.2659。实测值：[m+h]
+
,597.2654(-0.8ppm误差)。
[1516]
5-氯-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(28)(编码ab582)
[1517][1518]
通过通用方法g，使用炔14b(65mg，0.26mmol)、叠氮化物5g(101mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(459μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(383μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(656μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物28(99mg，61％得率)。mp 94℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.15(s,1h),8.57(s,1h),8.43(d,j＝2.1hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.55-7.51(m,1h),7.42(d,j＝8.3hz,2h),7.37(s,1h),7.35-7.30(m,1h),4.37(dd,j＝14.6,7.3hz,4h),2.99-2.91(m,1h),2.85-2.79(m,2h),2.66(d,j＝11.3hz,2h),2.26(t,j＝6.8hz,2h),1.86-1.76(m,3h),1.45(d,j＝10.9hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.18(d,j＝6.9hz,8h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),153.0(c
quat
),140.1(c
quat
),138.1(c
quat
),134.7(c
quat
),127.0(ch),126.8(c
quat
),126.6(ch),125.5(ch),125.1(c
quat
),124.9(ch),123.5(c
quat
),122.4(ch),114.2(ch),111.2(c
quat
),60.9(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),33.3(ch),29.0(ch2),23.5(ch3),14.2(ch3)。hrms(esi+)：c
30h38
cln6o4s的计算值为613.2362。实测值：[m+h]
+
,613.2358(-0.5ppm误差)。
[1519]
3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯(29)(编码ab577)
[1520][1521]
通过通用方法g，使用炔14d(60mg，0.24mmol)、叠氮化物5f(90mg，0.26mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(428μl，0.86mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(357μl，0.21mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(612μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物29(86mg，59％得率)。mp 176℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.99(s,1h),8.54(s,1h),8.06(dd,j＝10.3,2.7hz,1h),7.73-7.67(m,2h),7.53(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.44-7.33(m,3h),7.22(td,j＝9.1,2.7hz,1h),5.21(h,j＝6.3hz,1h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),2.81(t,j＝6.9hz,2h),2.71-2.62(m,4h),2.26(t,j＝6.9hz,2h),1.85-1.77(m,3h),1.49-1.43(m,2h),1.35(d,j＝6.2hz,6h),1.26-1.14(m,5h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.5(c
quat
),157.5(d,j＝233.7hz,c
quat
),148.5(c
quat
),140.3(c
quat
),138.0(c
quat
),133.0(c
quat
),128.4(ch),126.6(ch),126.0(d,j＝10.7hz,cquat
),124.7(ch),124.1(c
quat
),114.3(d,j＝26.8hz,ch),113.9(d,j＝9.7hz,ch),111.5(d,j＝5.5hz,c
quat
),107.4(d,j＝24.3hz,ch),68.6(ch),56.9(ch2),54.5(ch2),52.5(ch2),40.3(ch2),36.5(ch),29.1(ch2),28.0(ch2),21.7(ch3),15.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
30h38
fn6o4s的计算值为597.2660。实测值：[m+h]
+
,597.2654(-1.0ppm误差)。
[1522]
5-氯-3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丙酯(30)(编码ab578)
[1523][1524]
通过通用方法g，使用炔14e(70mg，0.27mmol)、叠氮化物5f(99mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(468μl，0.94mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(390μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(669μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物30(94mg，57％得率)。mp 182℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.38(d,j＝2.7hz,1h),7.75-7.69(m,2h),7.53(dd,j＝2.0,0.7hz,1h),7.44-7.33(m,3h),7.17(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),5.35(h,j＝6.3hz,1h),4.34(d,j＝6.9hz,2h),2.83(t,j＝6.7hz,2h),2.71-2.65(m,4h),2.27(t,j＝6.9hz,2h),1.86-1.76(m,3h),1.50-1.42(m,2h),1.35(d,j＝7.0hz,6h),1.26-1.14(m,5h)。hrms(esi+)：c
30h38
cln6o4s的计算值为613.2347。实测值：[m+h]
+
,613.2358(1.8ppm误差)。
[1525]
3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(31)(编码ab498)
[1526][1527]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5b(87mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物31(96mg，67％得率)。mp 154℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.04(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.83-7.76(m,2h),7.68-7.57(m,3h),7.55(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.22(td,j＝9.1,2.7hz,1h),4.34
(d,j＝6.9hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.85(t,j＝6.4hz,2h),2.70(d,j＝11.3hz,2h),2.27(t,j＝6.7hz,2h),2.04(dq,j＝13.4,6.5hz,1h),1.82(t,j＝10.6hz,3h),1.46(d,j＝11.2hz,2h),1.20(tt,j＝11.7,6.1hz,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.4(d,j＝233.9hz,c
quat
),140.2(c
quat
),139.6(c
quat
),137.1(c
quat
),133.1(c
quat
),129.3(ch),128.4(ch),126.1(d,j＝10.7hz,c
quat
),124.8(ch),123.8(c
quat
),114.4(d,j＝27.3hz,ch),114.0(d,j＝9.9hz,ch),111.8(d,j＝5.4hz,c
quat
),107.3(d,j＝24.2hz,ch),70.6(ch2),57.0(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),27.4(ch),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。hrms(esi+)：c
29h35
clfn6o4s的计算值为617.2104。实测值：[m+h]
+
,617.2108(0.6ppm误差)。
[1528]
5-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(32)(编码ab499)
[1529][1530]
通过通用方法g，使用炔14g(70mg，0.25mmol)、叠氮化物5b(95mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(444μl，0.89mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(370μl，0.22mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(635μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物32(101mg，63％得率)。mp 162℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.03(s,1h),8.56(s,1h),8.36(d,j＝2.3hz,1h),7.74-7.66(m,2h),7.54(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.33(m,3h),7.17(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),4.34(d,j＝6.9hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.83(t,j＝6.4hz,2h),2.70(d,j＝11.3hz,2h),2.27(t,j＝6.8hz,2h),2.12(dq,j＝12.7,6.4hz,1h),1.82(t,j＝10.6hz,3h),1.46(d,j＝11.2hz,2h),1.20(tt,j＝11.7,6.2hz,2h),0.96(d,j＝6.8hz,6h)。hrms(esi+)：c
29h35
cl2n6o4s的计算值为633.6204。实测值：[m+h]
+
,633.6215(1.8ppm误差)。
[1531]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(33)(编码ab600)
[1532][1533]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5c(95mg，0.24mmol)、2m抗
坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物33(105mg，70％得率)。mp 177℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.54(s,1h),8.06-7.95(m,5h),7.82(s,1h),7.55(dd,j＝9.1,4.7hz,1h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.32(d,j＝7.0hz,2h),4.11(d,j＝6.7hz,2h),2.90(t,j＝6.5hz,2h),2.68(d,j＝11.2hz,2h),2.27(t,j＝6.6hz,2h),2.10-1.99(m,1h),1.80(t,j＝10.6hz,3h),1.45(d,j＝11.1hz,2h),1.21-1.12(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝234.2hz,c
quat
),144.8(d,j＝1.6hz,c
quat
),140.2(c
quat
),133.1(c
quat
),132.0(q,j＝32.5hz,c
quat
),127.4(ch),126.3(q,j＝3.6hz,ch),126.0(d,j＝10.8hz,c
quat
),124.7(ch),123.8(c
quat
),123.4(q,j＝272.7hz,c
quat
),114.4(d,j＝27.3hz,ch),114.0(d,j＝9.6hz,ch),111.8(d,j＝5.7hz,c
quat
),107.3(d,j＝24.2hz,ch),70.6(ch2),57.0(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),27.3(ch2),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-61.6,-122.4。hrms(esi+)：c
30h35
f4n6o4s的计算值为651.2373。实测值：[m+h]
+
,651.2371(-0.2ppm误差)。
[1534]
5-氯-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(34)(编码ab601)
[1535][1536]
通过通用方法g，使用炔14g(70mg，0.25mmol)、叠氮化物5c(104mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(444μl，0.89mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(370μl，0.22mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(635μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物34(113mg，67％得率)。mp 213℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.09(s,1h),8.55(s,1h),8.38(d,j＝2.0hz,1h),8.06-7.96(m,4h),7.82(s,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.34(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.90(t,j＝6.5hz,2h),2.68(d,j＝11.2hz,2h),2.27(t,j＝6.6hz,2h),2.03(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.80(t,j＝10.8hz,3h),1.45(d,j＝11.1hz,2h),1.21-1.12(m,2h),0.93(d,j＝6.7hz,6h)。
13
cnmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),144.8(d,j＝1.4hz,c
quat
),140.0(c
quat
),134.7(c
quat
),132.0(d,j＝32.2hz,c
quat
),127.4(ch),126.9(c
quat
),126.3(q,j＝3.7hz,ch),125.5(ch),125.2(c
quat
),124.9(ch),123.6(q,j＝273.2hz,c
quat
),123.5(c
quat
),122.3(ch),114.3(ch),111.4(c
quat
),70.6(ch2),57.0(ch2),54.5(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),29.0(ch2),27.3(ch),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-61.6。hrms(esi+)：c
30h35
clf3n6o4s的计算值为667.2082。实测值：[m+h]
+
,667.2076(-1.0ppm误差)。
[1537]
5-氟-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(35)(编码ab598)
[1538][1539]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5d(91mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物35(98mg，67％得率)。mp 173℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.52(s,1h),8.46-8.41(m,1h),8.18-8.10(m,2h),8.06-8.00(m,2h),7.84(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),7.72-7.63(m,2h),7.61(d,j＝12.4hz,1h),7.55(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.27(d,j＝7.0hz,2h),4.11(d,j＝6.7hz,2h),2.89(s,2h),2.66(d,j＝11.1hz,2h),2.28(t,j＝6.8hz,2h),2.05-1.94(m,1h),1.78(t,j＝10.7hz,3h),1.41(d,j＝11.2hz,2h),1.22-1.10(m,2h),0.93(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.1(c
quat
),157.5(d,j＝232.9hz,c
quat
),140.2(c
quat
),137.7(c
quat
),134.1(c
quat
),133.1(c
quat
),131.7(c
quat
),129.2(ch),129.1(ch),128.6(ch),127.8(ch),127.5(ch),127.2(ch),126.0(d,j＝11.1hz,c
quat
),124.7(ch),123.8(c
quat
),122.3(ch),114.4(d,j＝27.3hz,ch),114.0(d,j＝9.8hz,ch),111.8(d,j＝5.5hz,c
quat
),107.3(d,j＝24.7hz,ch),70.6(ch2),57.0(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.3(ch2),36.4(ch),29.0(ch2),27.3(ch),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。hrms(esi+)：c
33h38
fn6o4s的计算值为633.2653。实测值：[m+h]
+
,633.2654(0.1ppm误差)。
[1540]
5-氯-3-(1-((1-(2-(萘-2-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(36)(编码ab599)
[1541][1542]
通过通用方法g，使用炔14g(70mg，0.25mmol)、叠氮化物5d(100mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(444μl，0.89mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(370μl，0.22mmol)和四
三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(38)(编码ab557)
[1547][1548]
通过通用方法g，使用炔14g(70mg，0.25mmol)、叠氮化物5f(94mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(444μl，0.89mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(370μl，0.22mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(635μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物38(87mg，55％得率)。mp 146℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.09(s,1h),8.56(s,1h),8.37(d,j＝2.1hz,1h),7.74-7.67(m,2h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.41(s,1h),7.41-7.32(m,3h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.81(q,j＝6.4hz,2h),2.66(q,j＝7.6hz,4h),2.27(t,j＝6.8hz,2h),2.03(h,j＝6.7hz,1h),1.85-1.75(m,3h),1.49-1.43(m,2h),1.26-1.13(m,5h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝162.3(c
quat
),160.9(c
quat
),148.5(c
quat
),140.0(c
quat
),138.0(c
quat
),134.7(c
quat
),128.4(ch),126.9(c
quat
),126.6(ch),125.6(ch),125.2(c
quat
),124.9(ch),123.5(c
quat
),122.2(ch),114.3(ch),111.4(c
quat
),70.7(ch2),56.9(ch2),54.5(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),35.8(ch),30.8(ch),29.0(ch2),28.0(ch2),27.3(ch),18.9(ch3),15.2(ch3)。hrms(esi+)：c
31h40
cln6o4s的计算值为627.2518。实测值：[m+h]
+
,627.2515(-0.5ppm误差)。
[1549]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(39)(编码ab603)
[1550][1551]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5g(89mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物39(88mg，61％得率)。mp 166℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.71(s,1h),8.25(s,1h),7.74(dd,j＝10.3,2.7hz,1h),7.41(d,j＝8.0hz,2h),7.25(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.13(d,j＝7.9hz,2h),7.09(t,j＝5.2hz,1h),6.93(td,
j＝9.1,2.7hz,1h),4.04(d,j＝6.9hz,2h),3.82(d,j＝6.7hz,2h),2.66(h,j＝6.9hz,1h),2.37(d,j＝10.8hz,2h),2.23-2.17(m,4h),1.96(t,j＝6.9hz,2h),1.73(h,j＝6.8hz,1h),1.50(t,j＝11.2hz,3h),1.15(d,j＝12.4hz,2h),0.89(d,j＝6.9hz,6h),0.64(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝233.4hz,c
quat
),153.0(c
quat
),140.2(c
quat
),138.1(c
quat
),133.1(c
quat
),127.0(ch),126.6(ch),126.0(d,j＝11.2hz,c
quat
),124.8(ch),123.8(c
quat
),114.4(d,j＝25.5hz,ch),114.0(d,j＝9.4hz,ch),111.9(d,j＝5.6hz,c
quat
),107.3(d,j＝24.6hz,ch),70.6(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.3(ch2),36.5(ch),33.3(ch),29.1(ch2)27.4(ch),23.5(ch3),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
32h42
fn6o4s的计算值为625.2964。实测值：[m+h]
+
,625.2967(0.5ppm误差)。
[1552]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丁基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(40)(编码ab668)
[1553][1554]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5h(92mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物40(91mg，62％得率)。mp 163℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.05(dd,j＝10.2,2.5hz,1h),7.70(d,j＝8.3hz,2h),7.55(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.34(t,j＝8.4hz,3h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.86-2.78(m,2h),2.65(d,j＝11.2hz,2h),2.48(s,2h),2.23(t,j＝6.8hz,2h),2.03(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),1.81(tt,j＝16.5,9.0hz,4h),1.44(d,j＝11.3hz,2h),1.25-1.16(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h),0.81(d,j＝6.6hz,6h)。
13
cnmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝234.1hz,c
quat
),145.9(c
quat
),140.2(c
quat
),138.0(c
quat
),133.1(c
quat
),129.5(ch),126.4(ch),126.0(d,j＝10.3hz,c
quat
),124.7(ch),123.7(c
quat
),114.4(d,j＝26.7hz,ch),114.0(d,j＝9.4hz,ch),111.9(d,j＝5.6hz,c
quat
),107.3(d,j＝24.6hz,ch),70.6(ch2),56.8(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),44.1(ch2),40.2(ch2),36.5(ch2),29.5(ch),29.0(ch2),27.4(ch),22.0(ch3),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4(td,j＝9.7,4.7hz)。hrms(esi+)：c
33h44
fn6o4s的计算值为639.3122。实测值：[m+h]
+
,639.3123(0.2ppm误差)。
[1555]
3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯(41)(编码ab663)
[1556][1557]
通过通用方法g，使用炔14h(70mg，0.26mmol)、叠氮化物5f(95mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(448μl，0.90mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(374μl，0.22mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(640μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物41(95mg，59％得率)。mp 157℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.02(s,1h),8.55(s,1h),8.06(d,j＝12.8hz,1h),7.70(d,j＝8.3hz,2h),7.53(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.40(d,j＝8.3hz,3h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.40-4.30(m,4h),2.85-2.77(m,2h),2.66(q,j＝7.7hz,4h),2.26(t,j＝6.8hz,2h),1.81(t,j＝10.5hz,3h),1.71(dt,j＝13.2,6.6hz,1h),1.62(q,j＝6.9hz,2h),1.46(d,j＝11.1hz,2h),1.25-1.14(m,5h),0.91(d,j＝6.5hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝233.1hz,c
quat
),148.5(c
quat
),140.2(c
quat
),138.0(c
quat
),133.1(c
quat
),128.4(ch),126.6(ch),126.0(d,j＝10.8hz,c
quat
),124.7(ch),123.8(c
quat
),114.4(d,j＝26.8hz,ch),114.0(d,j＝9.3hz,ch),111.7(d,j＝5.6hz,c
quat
),107.4(d,j＝24.9hz,ch),63.3(ch2),56.9(ch2),54.5(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.9(ch2),36.5(ch),29.1(ch2),28.0(ch2),24.4(ch),22.3(ch3),15.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
32h42
fn6o4s的计算值为625.2970。实测值：[m+h]
+
,625.2967(-0.6ppm误差)。
[1558]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯(42)(编码ab664)
[1559][1560]
通过通用方法g，使用炔14h(70mg，0.26mmol)、叠氮化物5g(98mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(448μl，0.90mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(374μl，0.22mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(640μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物42(98mg，60％得率)。mp 171℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.02(s,1h),8.55(s,1h),8.07(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.74-7.67(m,2h),7.53(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.46-7.39(m,2h),7.38(s,1h),7.22(td,j＝9.1,2.7hz,1h),
4.40-4.31(m,4h),2.94(h,j＝6.9hz,1h),2.82(s,2h),2.66(dt,j＝11.4,3.6hz,2h),2.26(t,j＝6.8hz,2h),1.85-1.75(m,3h),1.75-1.68(m,1h),1.61(q,j＝6.9hz,2h),1.45(d,j＝12.0hz,2h),1.18(d,j＝6.9hz,8h),0.91(d,j＝6.5hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝233.1hz,c
quat
),153.0(c
quat
),140.3(c
quat
),138.1(c
quat
),133.1(c
quat
),127.0(ch),126.6(ch),126.0(d,j＝10.9hz,c
quat
),124.7(ch),123.8(c
quat
),114.4(d,j＝26.8hz,ch),114.0(d,j＝9.4hz,ch),111.7(d,j＝5.5hz,c
quat
),107.4(d,j＝24.7hz,ch),63.2(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.9(ch2),36.5(ch),33.3(ch),29.1(ch2),24.5(ch),23.5(ch3),22.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
33h44
fn6o4s的计算值为639.3124。实测值：[m+h]
+
,639.3123(-0.1ppm误差)。
[1561]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丁基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异戊酯(43)(编码ab669)
[1562][1563]
通过通用方法g，使用炔14h(70mg，0.26mmol)、叠氮化物5h(102mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(448μl，0.90mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(374μl，0.22mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(640μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物43(94mg，56％得率)。mp 145℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.02(s,1h),8.55(s,1h),8.06(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.73-7.66(m,2h),7.53(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.38-7.31(m,3h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.40-4.31(m,4h),2.82(q,j＝6.2hz,2h),2.65(dt,j＝12.0,3.3hz,2h),2.48(s,2h),2.24(t,j＝6.9hz,2h),1.90-1.57(m,7h),1.44(d,j＝12.4hz,2h),1.20(qd,j＝12.3,11.7,3.5hz,2h),0.91(d,j＝6.5hz,6h),0.82(d,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝234.6hz,c
quat
),145.9(c
quat
),140.2(c
quat
),138.0(c
quat
),133.1(c
quat
),129.5(ch),126.4(ch),126.0(d,j＝10.8hz,c
quat
),124.7(ch),123.8(c
quat
),114.4(d,j＝26.5hz,ch),114.0(d,j＝9.6hz,ch),111.7(d,j＝5.9hz,c
quat
),107.4(d,j＝24.1hz,ch),63.2(ch2),56.8(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),44.1(ch2),40.2(ch2),36.9(ch2),36.5(ch),29.5(ch),29.0(ch2),24.4(ch),22.3(ch3),22.0(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
34h46
fn6o4s的计算值为653.3275。实测值：[m+h]
+
,653.3280(0.8ppm误差)。
[1564]
3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸2-羟基乙基酯(44)(编码ab597)
4-基)-5-氟-n-异丁基-1h-吲哚-2-甲酰胺(46)(编码ab651)
[1571][1572]
通过通用方法g，使用炔14k(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5f(86mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(407μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(339μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(581μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物46(76mg，54％得率)。mp 198℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.97(s,1h),10.78(t,j＝5.5hz,1h),8.81(s,1h),7.70(dd,j＝8.8,2.3hz,2h),7.67-7.59(m,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.8hz,1h),7.48-7.37(m,3h),7.15(td,j＝9.2,2.5hz,1h),4.37(d,j＝7.1hz,2h),3.29-3.17(m,2h),2.81(q,j＝6.2hz,2h),2.72-2.61(m,4h),2.27(t,j＝6.9hz,2h),1.84(ddd,j＝12.7,10.5,6.6hz,3h),1.45(d,j＝12.5hz,2h),1.37(s,1h),1.28-1.13(m,5h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.3(c
quat
),157.8(d,j＝233.5hz,c
quat
),148.5(c
quat
),140.2(c
quat
),138.0(c
quat
),131.9(c
quat
),130.4(c
quat
),128.4(ch),126.6(ch),125.6(d,j＝10.0hz,c
quat
),123.4(ch),114.0(d,j＝9.8hz,ch),112.7(d,j＝26.8hz,ch),105.1(d,j＝24.2hz,ch),104.3(d,j＝5.0hz,c
quat
),56.9(ch2),54.9(ch2),52.5(ch2),46.8(ch2),40.2(ch2),36.3(ch),29.0(ch2),28.0(ch2),20.2(ch3),15.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。hrms(esi+)：c
31h41
fn7o3s的计算值为610.2961。实测值：[m+h]
+
,610.2970(1.5ppm误差)。
[1573]
5-氟-n-异丁基-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(47)(编码ab652)
[1574][1575]
通过通用方法g，使用炔14k(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5g(89mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(407μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(339μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(581μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇100:0至95:5)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物47(76mg，52％得率)。mp 85℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.95(s,1h),10.76(t,j＝5.5hz,1h),8.80(s,1h),7.73-7.68(m,
2h),7.66(dd,j＝10.3,2.5hz,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.8hz,1h),7.48-7.41(m,2h),7.15(td,j＝9.1,2.5hz,1h),4.36(d,j＝7.1hz,2h),3.31-3.13(m,4h),2.95(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),2.82(t,j＝6.8hz,2h),2.66(d,j＝11.2hz,2h),2.26(t,j＝6.8hz,2h),1.94-1.77(m,4h),1.44(d,j＝12.0hz,2h),1.20(dd,j＝14.1,6.9hz,8h),0.93(d,j＝6.7hz,5h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝160.4(c
quat
),157.8(d,j＝234.6hz,c
quat
),153.1(c
quat
),140.2(c
quat
),138.1(c
quat
),132.0(c
quat
),130.4(c
quat
),127.1(ch),126.7(ch),125.7(d,j＝10.3hz,c
quat
),123.4(ch),114.0(d,j＝9.8hz,ch),112.7(d,j＝26.7hz,ch),105.1(d,j＝24.0hz,ch),104.3(d,j＝5.1hz,c
quat
),56.9(ch2),54.9(ch2),52.5(ch2),46.8(ch2),40.3(ch2),36.3(ch),33.4(ch),29.1(ch2),28.1(ch),23.5(ch3),20.2(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
32h43
fn7o3s的计算值为624.3122。实测值：[m+h]
+
,624.3127(0.7ppm误差)。
[1576]
3-(1-((1-(2-((4-乙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-n-异戊基-1h-吲哚-2-甲酰胺(48)(编码ab670)
[1577][1578]
通过通用方法g，使用炔14l(65mg，0.24mmol)、叠氮化物5f(88mg，0.25mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(418μl，0.84mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(348μl，0.21mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(597μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇100:0至95:5)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物48(83mg，56％得率)。hrms(esi+)：c
32h43
fn7o3s的计算值为624.3120。实测值：[m+h]
+
,624.3127(1.1ppm误差)。
[1579]
5-氟-n-异戊基-3-(1-((1-(2-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(49)(编码ab671)
[1580][1581]
通过通用方法g，使用炔14j(65mg，0.24mmol)、5g(92mg，0.25mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(418μl，0.84mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(348μl，0.21mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(597μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以
提供作为浅黄色固体的标题化合物49(81mg，53％得率)。hrms(esi+)：c
33h45
fn7o3s的计算值为638.3277。实测值：[m+h]
+
,638.3283(0.9ppm误差)。
[1582]
5-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸(50)(编码ab201)
[1583][1584]
通过通用方法m，使用酯16(80mg，0.13mmol)、氢氧化锂(13mg，0.52mmol)和四氢呋喃-水(1.3ml)制备。然后将产物在35℃和减压下干燥72小时，得到作为白色固体的标题化合物50(70mg，92％得率)。hrms(esi+)：c
25h27
cl2n6o4s的计算值为577.1189。实测值：[m+h]
+
,577.1186(-0.6ppm误差)。
[1585]
6-氯-3-(1-((1-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸(51)(编码ab202)
[1586][1587]
通过通用方法m，使用酯17(80mg，0.13mmol)、氢氧化锂(13mg，0.52mmol)和四氢呋喃-水(1.3ml)制备。然后将产物在35℃和减压下干燥72小时，得到作为白色固体的标题化合物51(71mg，93％得率)。hrms(esi+)：c
25h27
cl2n6o4s的计算值为577.1189。实测值：[m+h]
+
,577.1186(-0.6ppm误差)。
[1588]
三氟甲磺酸2-氯-4-甲酰基苯基酯(52a)
[1589][1590]
通过通用方法n，使用3-氯-4-羟基苯甲醛(2.00g，12.8mmol)、吡啶(3.09ml，38.2mmol)、三氟甲磺酸酐(2.36ml，14.1mmol)在无水二氯甲烷(43ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物52a，其在冰箱中储存后固化(3.29g，89％得率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝10.02(1h,s),8.29(1h,d,j＝1.9hz),8.06(1h,dd,j＝8.5,2.0hz),7.90(1h,d,j＝8.5hz)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝190.9(ch),148.2(c
quat
),137.1(c
quat
),132.1(ch),130.1(ch),127.0(ch),124.5(c
quat
),118.1(q,j＝320.6hz,c
quat
)。
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-73.3。光谱和物理数据与
文献报道的匹配。6[1591]
三氟甲磺酸4-甲酰基-2-异丙基苯基酯(52b)
[1592][1593]
通过通用方法n，使用4-羟基-3-异丙基苯甲醛(2.00g，12.2mmol)、吡啶(2.94ml，36.5mmol)、三氟甲磺酸酐(2.25ml，13.4mmol)在无水二氯甲烷(40ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为红色油状物的标题化合物52b(2.57g，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,297.1。
[1594]
3-氯-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸乙酯(52c)
[1595][1596]
通过通用方法n，使用3-氯-4-羟基苯甲酸乙酯(1.00g，4.98mmol)、吡啶(1.20ml，14.9mmol)、三氟甲磺酸酐(921μl，5.48mmol)在无水二氯甲烷(17ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物52c，其在冰箱中储存后固化(1.24g，75％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,332.8。
[1597]
3-(三氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸乙酯(52d)
[1598][1599]
通过通用方法n，使用4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(1.00g，4.27mmol)、吡啶(1.03ml，12.8mmol)、三氟甲磺酸酐(789μl，4.70mmol)在无水二氯甲烷(14ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物52d，其在冰箱中储存后固化(1.27g，81％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,367.0。
[1600]
2-氯-2
’‑
甲氧基-[1,1
’‑
联苯]-4-甲醛(53a)
[1601][1602]
通过通用方法o，使用52a(420mg，1.28mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(150mg，0.99mmol)、2m碳酸钠水溶液(790μl，1.58mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(114mg，0.10mmol)在
无水1,2-二甲氧基乙烷(5ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯95:5至85:15)，以提供作为白色固体的标题化合物53a(191mg，78％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,247.1。
[1603]
2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1
’‑
联苯]-4-甲醛(53b)
[1604][1605]
通过通用方法o，使用52a(407mg，1.41mmol)、(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(180mg，1.08mmol)、2m碳酸钠水溶液(868μl，1.76mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(125mg，0.11mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(5.4ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯95:5至85:15)，以提供作为白色固体的标题化合物53b(223mg，79％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,261.1。
[1606]
2-氯-2
’‑
甲氧基-5
’‑
甲基-[1,1'-联苯]-4-甲醛(53c)
[1607][1608]
通过通用方法o，使用52a(407mg，1.41mmol)、(2-甲氧基-5-甲基苯基)硼酸(180mg，1.08mmol)、2m碳酸钠水溶液(868μl，1.76mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(125mg，0.11mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(5.4ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯95:5至85:15)，以提供作为白色固体的标题化合物53c(197mg，70％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,261.1。
[1609]
3-氯-4-(1h-吲哚-4-基)苯甲醛(53d)
[1610][1611]
通过通用方法o，使用52a(407mg，1.45mmol)、(1h-吲哚-4-基)硼酸(180mg，1.12mmol)、2m碳酸钠水溶液(895μl，1.79mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(129mg，0.11mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(5.6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯90:10至70:30)，以提供作为白色固体的标题化合物53d(198mg，69％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,255.9。
[1612]
3-氯-4-(1h-吲哚-5-基)苯甲醛(53e)
[1613][1614]
通过通用方法o，使用52a(407mg，1.45mmol)、(1h-吲哚-5-基)硼酸(180mg，1.12mmol)、2m碳酸钠水溶液(895μl，1.79mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(129mg，0.11mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(5.6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯90:10至70:30)，以提供作为无色油状物的标题化合物53e(179mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,255.9。
[1615]
3-氯-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯甲醛(53f)
[1616][1617]
通过通用方法o，使用53f(343mg，1.19mmol)、(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硼酸(150mg，0.91mmol)、2m碳酸钠水溶液(732μl，1.46mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(106mg，0.091mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(4.6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯95:5至80:20)，以提供作为无色油状物的标题化合物53f(161mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,259.0。3
’‑
乙酰基-2-氯-[1,1
’‑
联苯]-4-甲醛(53g)
[1618][1619]
通过通用方法o，使用52a(343mg，1.19mmol)、(3-乙酰基苯基)硼酸(150mg，0.91mmol)、2m碳酸钠水溶液(732μl，1.46mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(106mg，0.091mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(4.6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯95:5至80:20)，以提供作为无色油状物的标题化合物53g(153mg，64％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,259.0。
[1620]
2-氯-3
’‑
异丙基-[1,1
’‑
联苯]-4-甲醛(53h)
[1621][1622]
通过通用方法o，使用52a(343mg，1.19mmol)、(3-异丙基苯基)硼酸(150mg，0.91mmol)、2m碳酸钠水溶液(732μl，1.46mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(106mg，0.091mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(4.6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯95:5至85:15)，以提供作为无色油状物的标题化合物53h(168mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,259.1。
[1623]
2-异丙基-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1
’‑
联苯]-4-甲醛(53i)
[1624][1625]
通过通用方法o，使用52b(482mg，1.63mmol)、(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(180mg，1.08mmol)、2m碳酸钠水溶液(868μl，1.74mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(313mg，0.27mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(5.4ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯95:5至80:20)，以提供作为无色油状物的标题化合物53i(214mg，74％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,268.2。
[1626]
4-(1h-吲哚-4-基)-3-异丙基苯甲醛(53j)
[1627][1628]
通过通用方法o，使用52b(497mg，1.68mmol)、(1h-吲哚-4-基)硼酸(180mg，1.12mmol)、2m碳酸钠水溶液(895μl，1.79mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(323mg，0.28mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(5.6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯90:10至70:30)，以提供作为白色固体的标题化合物53j(198mg，67％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,264.1。
[1629]
2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸乙酯(53k)
[1630][1631]
通过通用方法o，使用52c(521mg，1.57mmol)、(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(200mg，1.20mmol)、2m碳酸钠水溶液(964μl，1.93mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(139mg，0.12mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯95:5至80:20)，以提供作为无色油状物的标题化合物53k(294mg，80％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,305.1。
[1632]
2-氯-2
’‑
羟基-[1,1
’‑
联苯]-4-甲酸乙酯(53l)
[1633][1634]
通过通用方法o，使用52c(470mg，1.41mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(150mg，1.09mmol)、2m碳酸钠水溶液(870μl，1.74mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(126mg，0.11mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(6ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯90:10至70:30)，以提供作为白色固体的标题化合物53l(221mg，73％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,277.1。
[1635]
4-(1h-吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(53m)
[1636][1637]
通过通用方法o，使用52d(591mg，1.62mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(200mg，1.24mmol)、2m碳酸钠水溶液(994μl，1.99mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(144mg，0.12mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(6.2ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度环己烷-乙酸乙酯90:10至70:30)，以提供作为白色固体的标题化合物53m(262mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,334.1。
[1638]
3-氯-4-苯氧基苯甲醛(54a)
[1639][1640]
通过通用方法p，使用3-氯-4-羟基苯甲醛(200mg，1.28mmol)、苯基硼酸(312mg，2.55mmol)、乙酸铜(ii)(232mg，1.28mmol)、三乙胺(890μl，6.39mmol)、粉状活化分子筛(1.30g)在无水二氯甲烷(13ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物54a(179mg，60％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,233.1。
[1641]
3-异丙基-4-苯氧基苯甲醛(54b)
[1642][1643]
通过通用方法p，使用4-羟基-3-异丙基苯甲醛(200mg，1.22mmol)、苯基硼酸(297mg，2.43mmol)、乙酸铜(ii)(221mg，1.22mmol)、三乙胺(849μl，6.09mmol)、粉状活化分子筛(1.20g)在无水二氯甲烷(12ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物54b(164mg，56％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,241.2。
[1644]
4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氧基)-3-异丙基苯甲醛(54c)
[1645][1646]
通过通用方法p，使用4-羟基-3-异丙基苯甲醛(200mg，1.22mmol)、(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)硼酸(400mg，2.44mmol)、乙酸铜(ii)(221mg，1.22mmol)、三乙胺(849μl，6.09mmol)、粉状活化分子筛(1.20g)在无水二氯甲烷(12ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物54c(159mg，46％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,283.2。
[1647]
4-(3-乙酰基苯氧基)-3-异丙基苯甲醛(54d)
[1648][1649]
通过通用方法p，使用4-羟基-3-异丙基苯甲醛(200mg，1.22mmol)、(3-乙酰基苯基)硼酸(400mg，2.44mmol)、乙酸铜(ii)(221mg，1.22mmol)、三乙胺(849μl，6.09mmol)、粉状活化分子筛(1.20g)在无水二氯甲烷(12ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物54d(135mg，39％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,283.2。
[1650]
3-异丙基-4-(3-异丙基苯氧基)苯甲醛(54e)
[1651][1652]
通过通用方法p，使用4-羟基-3-异丙基苯甲醛(200mg，1.22mmol)、(3-异丙基苯基)硼酸(400mg，2.44mmol)、乙酸铜(ii)(221mg，1.22mmol)、三乙胺(849μl，6.09mmol)、粉状活化分子筛(1.20g)在无水二氯甲烷(12ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物54e(127mg，37％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,283.3。
[1653]
3-氯-4-异丁氧基苯甲醛(55a)
[1654][1655]
通过通用方法k，使用异丁醇(89μl，0.96mmol)、4-羟基-3-异丙基苯甲醛(180mg，1.15mmol)、三苯基膦(302mg，1.15mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(226μl，1.15mmol)在无水四氢呋喃(2ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物55a(181mg，89％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,213.1。
[1656]
3-氯-4-(异戊氧基)苯甲醛(55b)
[1657][1658]
通过通用方法k，使用异戊醇(104μl，0.96mmol)、4-羟基-3-异丙基苯甲醛(180mg，1.15mmol)、三苯基膦(302mg，1.15mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(226μl，1.15mmol)在无水四氢呋喃(2ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物55b(186mg，86％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,227.1。
[1659]
2-氯-2
’‑
(异戊氧基)-[1,1
’‑
联苯]-4-甲酸乙酯(56)
[1660][1661]
通过通用方法k，使用异戊醇(66μl，0.60mmol)、53l(200mg，0.72mmol)、三苯基膦(190mg，0.72mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(142μl，0.72mmol)在无水四氢呋喃(1.2ml)中制备。将粗产物通过短硅胶柱，用二氯甲烷-二乙醚(1:1)洗脱，然后在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯85:15洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物56(177mg，85％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,347.2。
[1662]
2-氯-2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(57a)
[1663][1664]
通过通用方法m，使用酯53k(250mg，0.82mmol)、氢氧化锂(79mg，3.28mmol)和四氢呋喃-水(8.2ml)制备。然后将产物在35℃和减压下干燥72小时，得到作为白色固体的标题化合物57a(211mg，93％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,277.1。
[1665]
2-氯-2'-(异戊氧基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(57b)
[1666][1667]
通过通用方法m，使用酯56(140mg，0.40mmol)、氢氧化锂(39mg，1.61mmol)和四氢呋喃-水(4ml)制备。然后将产物在35℃和减压下干燥72小时，得到作为白色固体的标题化合物57b(115mg，89％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,319.1。
[1668]
4-(1h-吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(57c)
[1669][1670]
通过通用方法m，使用酯53m(210mg，0.63mmol)、氢氧化锂(60mg，2.52mmol)和四氢呋喃-水(6.3ml)制备。然后将产物在35℃和减压下干燥72小时，得到作为白色固体的标题化合物57c(174mg，91％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,306.1。
[1671]
4-(叠氮甲基)-1-((2-氯-2
’‑
甲氧基-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶(58a)
[1672][1673]
通过通用方法q，使用铵盐4(161mg，0.91mmol)、相应的醛53a(150mg，0.61mmol)、三乙胺(170μl，1.22mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(180mg，0.85mmol)在无水甲醇(2ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58a(131mg，58％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,371.2。
[1674]
4-(叠氮甲基)-1-((2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶(58b)
[1675][1676]
通过通用方法q，使用铵盐4(183mg，1.04mmol)、相应的醛53b(180mg，0.69mmol)、三乙胺(192μl，1.38mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(205mg，0.97mmol)在无水甲醇(2.3ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58b(138mg，52％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,385.2。
[1677]
4-(叠氮甲基)-1-((2-氯-2
’‑
甲氧基-5
’‑
甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌啶(58c)
[1678][1679]
通过通用方法q，使用铵盐4(152mg，0.86mmol)、相应的醛53c(150mg，0.58mmol)、三乙胺(160μl，1.15mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(171mg，0.81mmol)在无水甲醇(2ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58c(123mg，56％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,385.2。
[1680]
4-(4-((4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯苯基)-1h-吲哚(58d)
[1681][1682]
通过通用方法q，使用铵盐4(155mg，0.88mmol)、相应的醛53d(150mg，0.59mmol)、三乙胺(164μl，1.17mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(174mg，0.82mmol)在无水甲醇(2ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物58d(106mg，48％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,380.2。
[1683]
5-(4-((4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯苯基)-1h-吲哚(58e)
[1684][1685]
通过通用方法q，使用铵盐4(155mg，0.88mmol)、相应的醛53e(150mg，0.59mmol)、三乙胺(164μl，1.17mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(174mg，0.82mmol)在无水甲醇(2ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物58e(115mg，52％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,380.2。
[1686]
4-(叠氮甲基)-1-(3-氯-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯甲基)哌啶(58f)
[1687][1688]
通过通用方法q，使用铵盐4(143mg，0.81mmol)、相应的醛53f(140mg，0.54mmol)、三乙胺(151μl，1.08mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(161mg，0.76mmol)在无水甲醇(1.8ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58f(134mg，65％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,383.2。
[1689]
1-(4
’‑
((4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)甲基)-2'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)乙-1-酮(58g)
[1690][1691]
通过通用方法q，使用铵盐4(143mg，0.81mmol)、相应的醛53g(140mg，0.54mmol)、三乙胺(151μl，1.08mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(161mg，0.76mmol)在无水甲醇(1.8ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58g(91mg，44％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,383.2。
[1692]
4-(叠氮甲基)-1-((2-氯-3
’‑
异丙基-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶(58h)
[1693][1694]
通过通用方法q，使用铵盐4(154mg，0.87mmol)、相应的醛53h(150mg，0.58mmol)、三乙胺(162μl，1.16mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(172mg，0.81mmol)在无水甲醇(1.9ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58h(119mg，54％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,383.2。
[1695]
4-(叠氮甲基)-1-((2-异丙基-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶(58i)
[1696][1697]
通过通用方法q，使用铵盐4(178mg，1.01mmol)、相应的醛53i(180mg，0.67mmol)、三乙胺(187μl，1.34mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.94mmol)在无水甲醇(2.2ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58i(157mg，60％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,393.2。
[1698]
4-(4-((4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-异丙基苯基)-1h-吲哚(58j)
[1699][1700]
通过通用方法q，使用铵盐4(161mg，0.91mmol)、相应的醛53j(160mg，0.61mmol)、三乙胺(170μl，1.22mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(180mg，0.85mmol)在无水甲醇(2ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物58j(124mg，53％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,388.2。
[1701]
4-(叠氮甲基)-1-(3-氯-4-苯氧基苯甲基)哌啶(58k)
[1702][1703]
通过通用方法q，使用铵盐4(171mg，0.97mmol)、相应的醛54a(150mg，0.64mmol)、三乙胺(180μl，1.29mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.90mmol)在无水甲醇(2.1ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物58k(160mg，70％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,357.1。
[1704]
4-(叠氮甲基)-1-(3-异丙基-4-苯氧基苯甲基)哌啶(58l)
[1705][1706]
通过通用方法q，使用铵盐4(154mg，0.87mmol)、相应的醛54b(140mg，0.58mmol)、三乙胺(162μl，1.17mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(173mg，0.82mmol)在无水甲醇(1.9ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58l(144mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,365.2。
[1707]
4-(叠氮甲基)-1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氧基)-3-异丙基苯甲基)哌啶(58m)
[1708][1709]
通过通用方法q，使用铵盐4(131mg，0.74mmol)、相应的醛54c(140mg，0.50mmol)、三乙胺(138μl，1.00mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(147mg，0.69mmol)在无水甲醇(1.7ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58m(107mg，53％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,407.2。
[1710]
1-(3-(4-((4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-异丙基苯氧基)苯基)乙-1-酮(58n)
[1711][1712]
通过通用方法q，使用铵盐4(113mg，0.64mmol)、相应的醛54d(120mg，0.43mmol)、三乙胺(118μl，0.85mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.60mmol)在无水甲醇(1.4ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58n(102mg，59％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,407.2。
[1713]
4-(叠氮甲基)-1-(3-异丙基-4-(3-异丙基苯氧基)苯甲基)哌啶(58o)
[1714][1715]
通过通用方法q，使用铵盐4(113mg，0.64mmol)、相应的醛54e(120mg，0.42mmol)、三乙胺(118μl，0.85mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.59mmol)在无水甲醇(1.4ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58o(78mg，45％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,407.3。
[1716]
4-(叠氮甲基)-1-(3-氯-4-异丁氧基苯甲基)哌啶(58p)
[1717][1718]
通过通用方法q，使用铵盐4(187mg，1.06mmol)、相应的醛55a(150mg，0.71mmol)、三乙胺(197μl，1.41mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(209mg，0.99mmol)在无水甲醇(2.4ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58p(149mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,337.2。
[1719]
4-(叠氮甲基)-1-(3-氯-4-(异戊氧基)苯甲基)哌啶(58q)
[1720][1721]
通过通用方法q，使用铵盐4(175mg，0.99mmol)、相应的醛55b(150mg，0.66mmol)、三乙胺(184μl，1.32mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(196mg，0.93mmol)在无水甲醇(2.2ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物58q(135mg，58％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,351.2。
[1722]
(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)(2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(59a)
[1723][1724]
通过通用方法l，使用相应的酸57a(180mg，0.65mmol)、铵盐4(115mg，0.65mmol)、n,n-二异丙基乙胺(453μl，2.60mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基-n,n,n’,n
’‑
四甲基六氟磷酸脲(272mg，0.72mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.2ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇99:1至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物59a(186mg，72％得率)。lc-ms(esi+)实测值：
[1725]
[m+h]
+
,399.2。
[1726]
(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)(2-氯-2
’‑
(异戊氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(59b)
[1727][1728]
通过通用方法l，使用相应的酸57b(100mg，0.31mmol)、铵盐4(55mg，0.31mmol)、n,n-二异丙基乙胺(219μl，1.25mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基-n,n,n’,n
’‑
四甲基六氟磷酸脲(131mg，0.35mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇99:1至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物59b(96mg，70％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,440.2。
[1729]
(4-(1h-吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)甲酮(59c)
[1730][1731]
通过通用方法l，使用相应的酸57c(160mg，0.52mmol)、铵盐4(93mg，0.31mmol)、n,n-二异丙基乙胺(365μl，2.10mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基-n,n,n’,n
’‑
四甲基六氟磷酸脲(219mg，0.58mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.7ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物59c(146mg，65％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,428.2。
[1732]
1-苯甲基哌嗪(60)
[1733][1734]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛下，通过加热将哌嗪(1.27g，14.7mmol，7.00equiv.)溶解在无水四氢呋喃中(7ml，c～0.3m)。在10分钟内逐滴添加苯甲基溴(250μl，2.10mmol，1.00equiv.)，然后将反应加热至67℃18小时。在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，允许混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将残留物倾倒在2m碳酸钠水溶液(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(3x 40ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(50ml)，然后脱水(mgso4)并过滤。在减压下除去溶剂，并将粗产物在硅胶上层析纯化(乙酸乙酯-甲醇95:5洗脱)，以提供作为黄色油状物的标题化合物60(302mg，82％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,177.2。1-((4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯甲基哌嗪(61)
[1735][1736]
在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛下，将1-苯甲基哌嗪60(280mg，1.59mmol，1.00equiv.)溶解在无水乙腈中(3ml，c～0.5m)。将所述溶液用在10分
钟内逐滴添加的硫酰氯(385μl，4.77mmol，3.00equiv.)在无水乙腈(1.5ml)中的溶液处理，然后将反应加热至82℃18小时。在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，允许混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将残留物用二乙醚研磨(10x 5ml)，过滤出得到的沉淀物，用冷二乙醚洗涤，然后在减压下干燥以得到作为白色固体的产物(331mg，76％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。在装备有回流冷凝管的烤箱干燥的圆底烧瓶中，将磺酰胺盐酸盐(320mg，1.16mmol，1.00equiv.)和铵盐4(309mg，1.75mmol，1.50equiv.)合并在无水乙腈中(4ml，c～0.3m)。将溶液用通过注射器缓慢添加的n,n-二异丙基乙胺(609μl，3.50mmol，3.00equiv.)处理，并将反应加热至82℃48小时。在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，允许混合物冷却至室温，然后倾倒在水中(50ml)并用二氯甲烷萃取(3x 30ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(50ml)，脱水(mgso4)并过滤。在减压下除去溶剂，并将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为无色油状物的标题化合物61(269mg，61％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,379.3。
[1737]
3-(1-((1-((2-氯-2
’‑
甲氧基-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(62)(编码ab689)
[1738][1739]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物58a(90mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物62(98mg，67％得率)。mp 176℃。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝11.10(s,1h),8.65(s,1h),8.38(dd,j＝10.4,2.6hz,1h),7.52(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.43(d,j＝1.6hz,1h),7.36(ddd,j＝8.3,7.4,1.8hz,1h),7.28(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.21(d,j＝7.8hz,1h),7.16(td,j＝9.0,2.6hz,1h),7.13(dd,j＝7.4,1.7hz,1h),7.06(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),6.99(td,j＝7.4,1.0hz,1h),4.45(d,j＝7.1hz,2h),4.15(d,j＝6.7hz,2h),3.74(s,3h),3.51(s,2h),2.93(dt,j＝11.5,3.5hz,2h),2.14-1.97(m,3h),1.71-1.64(m,2h),1.51-1.39(m,2h),1.30-1.23(m,1h),0.98(d,j＝6.8hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝161.9(c
quat
),159.0(d,j＝236.9hz,c
quat
),157.8(c
quat
),141.9(c
quat
),141.3(c
quat
),137.3(c
quat
),134.2(c
quat
),134.1(c
quat
),132.4(ch),131.7(ch),130.2(ch),129.9(ch),129.2(c
quat
),127.7(d,j＝10.6hz,c
quat
),127.7(ch),125.6(ch),124.6(c
quat
),121.1(ch),115.4(d,j＝27.6hz,ch),114.3(d,j＝9.7hz,ch),114.0(d,j＝5.5hz,c
quat
),112.0(ch),109.3(d,j＝24.8hz,ch),71.6(ch2),62.7(ch2),55.9(ch2),55.8(ch),54.0(ch2),38.1(ch),30.6(ch2),28.6(ch3),19.4(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-丙酮)δ＝-123.8。hrms(esi+)：c
35h38
clfn5o3的计算值为630.2640。实测值：[m+h]
+
,630.2642
(0.3ppm误差)。
[1740]
3-(1-((1-((2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(63)(编码ab680)
[1741][1742]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物58b(94mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物63(101mg，68％得率)。mp 150℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.06(s,1h),8.49(s,1h),8.39(dd,j＝9.9,2.5hz,1h),7.53(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.50-7.29(m,6h),7.29-7.08(m,4h),4.34(s,1h),4.33-4.21(m,3h),4.21-4.10(m,4h),3.61(s,1h),3.23(s,3h),3.03(s,1h),2.10(dq,j＝13.4,6.8hz,3h),1.72(d,j＝12.2hz,2h),1.60(s,1h),1.01(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝161.0(c
quat
),158.5(d,j＝236.8hz,c
quat
),154.7(c
quat
),141.3(c
quat
),138.3(c
quat
),136.5(c
quat
),133.4(c
quat
),132.5(c
quat
),131.4(ch),129.9(ch),128.2(ch),128.1(ch),127.4(ch),127.2(c
quat
),127.1(d,j＝11.2hz,c
quat
),124.9(ch),123.4(c
quat
),115.7(d,j＝27.1hz,ch),113.7(d,j＝5.4hz,c
quat
),112.4(d,j＝9.4hz,ch),109.4(d,j＝24.8hz,ch),72.2(ch2),71.4(ch2),58.3(ch),55.4(ch2),53.0(ch2),38.1(ch),30.3(ch2),28.0(ch3),19.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-121.6。hrms(esi+)：c
36h40
clfn5o3的计算值为644.2795。实测值：[m+h]
+
,644.2798(0.5ppm误差)。
[1743]
3-(1-((1-((2-氯-2
’‑
甲氧基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(64)(编码ab692)
[1744][1745]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物58c(94mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四
氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物64(95mg，64％得率)。mp 175℃。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝11.57(s,1h),9.12(s,1h),8.85(dd,j＝10.4,2.6hz,1h),8.02-7.96(m,1h),7.88(d,j＝1.6hz,1h),7.74(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.63(td,j＝9.1,2.7hz,2h),7.43-7.38(m,2h),4.91(d,j＝7.1hz,2h),4.62(d,j＝6.7hz,2h),4.17(s,3h),3.97(s,2h),3.39(dt,j＝11.7,3.5hz,2h),2.74(s,3h),2.60-2.49(m,3h),2.47(d,j＝2.7hz,1h),2.17-2.10(m,2h),1.97-1.85(m,2h),1.45(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝161.4(c
quat
),158.7(d,j＝234.3hz,c
quat
),155.3(c
quat
),141.5(c
quat
),140.7(c
quat
),137.0(c
quat
),133.8(c
quat
),133.7(c
quat
),132.0(ch),131.8(ch),130.0(ch),129.6(c
quat
),129.4(ch),128.6(c
quat
),127.3(c
quat
),127.3(ch),125.1(ch),124.2(c
quat
),115.0(d,j＝26.8hz,ch),113.9(d,j＝9.7hz,ch),113.6(d,j＝5.5hz,c
quat
),111.5(ch),108.9(d,j＝24.8hz,ch),71.2(ch2),62.3(ch2),55.5(ch2),55.4(ch),53.5(ch2),37.7(ch),30.2(ch2),28.2(ch3),20.0(ch3),19.0(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-丙酮)δ＝-123.9。hrms(esi+)：c
36h40
clfn5o3的计算值为644.2793。实测值：[m+h]
+
,644.2798(0.8ppm误差)。
[1746]
3-(1-((1-(3-氯-4-(1h-吲哚-4-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(65)(编码ab690)
[1747][1748]
通过通用方法g，使用炔14f(55mg，0.21mmol)、叠氮化物58d(85mg，0.22mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(371μl，0.74mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(309μl，0.19mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(530μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为白色固体的标题化合物65(98mg，72％得率)。mp 153℃。1h nmr(400mhz,d
6-丙酮)δ＝11.13(s,1h),10.36(s,1h),8.67(s,1h),8.41(ddt,j＝10.5,2.6,0.7hz,1h),7.58-7.50(m,2h),7.47(dt,j＝8.2,0.9hz,1h),7.41(d,j＝7.7hz,1h),7.38-7.31(m,2h),7.23-7.13(m,2h),7.01(dd,j＝7.2,0.9hz,1h),6.23(ddd,j＝3.1,2.0,0.9hz,1h),4.46(d,j＝7.1hz,2h),4.17(d,j＝6.7hz,2h),3.55(s,2h),3.00-2.91(m,2h),2.17-2.06(m,2h),2.03(d,j＝8.1hz,2h),1.73-1.64(m,2h),1.54-1.39(m,2h),1.00(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮)δ＝161.9(c
quat
),159.1(d,j＝234.2hz,c
quat
),141.9(c
quat
),141.1(c
quat
),139.4(c
quat
),137.2(c
quat
),134.1(c
quat
),133.4(c
quat
),132.5(ch),132.1(c
quat
),130.5(ch),128.1(c
quat
),127.9(ch),127.7(d,j＝10.7hz,c
quat
),125.9(ch),125.6(ch),124.6(c
quat
),121.8(ch),121.1(ch),115.4(d,j＝27.0hz,ch),114.3(d,j＝10.1hz,ch),114.0(d,j＝5.5hz,c
quat
),111.8(ch),109.3(d,j＝25.0hz,ch),102.0(ch),71.6
(ch2),62.7(ch2),55.9(ch2),53.9(ch2),38.1(ch),30.6(ch2),28.6(ch3),19.4(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-丙酮)δ＝-123.8。hrms(esi+)：c
36h37
clfn6o2的计算值为639.2658。实测值：[m+h]
+
,639.2645(-0.2ppm误差)。
[1749]
3-(1-((1-(3-氯-4-(1h-吲哚-5-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(66)(编码ab753)
[1750][1751]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物58e(92mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为白色固体的标题化合物66(43mg，36％得率)。mp 179℃。hrms(esi+)：c
36h37
clfn6o2的计算值为639.2644。实测值：[m+h]
+
,639.2645(0.1ppm误差)。
[1752]
3-(1-((1-(3-氯-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(67)(编码ab731)
[1753][1754]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物58f(93mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物67(88mg，59％得率)。mp 173℃。hrms(esi+)：c
36h38
clfn5o3的计算值为642.2639。实测值：[m+h]
+
,642.2642(0.4ppm误差)。
[1755]
3-(1-((1-((3
’‑
乙酰基-2-氯-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(68)(编码ab739)
[1756][1757]
通过通用方法g，使用炔14f(45mg，0.17mmol)、叠氮化物58g(70mg，0.18mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(304μl，0.61mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(253μl，0.15mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(434μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物68(64mg，58％得率)。mp 190℃。hrms(esi+)：c
36h38
clfn5o3的计算值为642.2658。实测值：[m+h]
+
,642.2642(-2.6ppm误差)。
[1758]
3-(1-((1-((2-氯-3
’‑
异丙基-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(69)(编码ab758)
[1759][1760]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物58h(93mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(578μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇100:0至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物69(89mg，60％得率)。mp 177℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.56(s,1h),8.02(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.54(dd,j＝9.1,4.7hz,1h),7.45(d,j＝1.5hz,1h),7.40-7.30(m,3h),7.29-7.19(m,4h),4.39(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.49(s,2h),2.94(h,j＝6.9hz,1h),2.84(d,j＝11.1hz,2h),2.10-1.93(m,3h),1.93(s,1h),1.56(d,j＝12.0hz,2h),1.34(t,j＝10.6hz,2h),1.23(d,j＝6.9hz,6h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。hrms(esi+)：c
37h42
clfn5o2的计算值为642.3001。实测值：[m+h]
+
,642.3006(0.7ppm误差)。
[1761]
5-氟-3-(1-((1-((2-异丙基-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1
’‑
联苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(70)(编码ab704)
[1762][1763]
通过通用方法g，使用炔14f(65mg，0.25mmol)、叠氮化物58i(103mg，0.26mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(439μl，0.88mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(366μl，0.22mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(627μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物70(89mg，67％得率)。mp 146℃。hrms(esi+)：c
39h47
fn5o3的计算值为652.3658。实测值：[m+h]
+
,652.3657(-0.1ppm误差)。
[1764]
3-(1-((1-(4-(1h-吲哚-4-基)-3-异丙基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(71)(编码ab703)
[1765][1766]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物58j(94mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为白色固体的标题化合物71(89mg，67％得率)。mp 114℃。hrms(esi+)：c
39h44
fn6o2的计算值为647.3529。实测值：
[1767]
[m+h]
+
,647.3504(-3.8ppm误差)。
[1768]
3-(1-((1-(2-氯-2
’‑
(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(72)(编码ab681)
[1769][1770]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物59a(97mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物72(83mg，55％得率)。mp 124℃。hrms(esi+)：c
36h37
clfn5nao4的计算值为680.2416。实测值：[m+na]
+
,680.2410(-0.8ppm误差)。
[1771]
3-(1-((1-(2-氯-2
’‑
(异戊氧基)-[1,1'-联苯]-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(73)(编码ab743)
[1772][1773]
通过通用方法g，使用炔14f(45mg，0.17mmol)、叠氮化物59b(80mg，0.18mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(304μl，0.61mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(253μl，0.15mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(434μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物73(79mg，65％得率)。mp 91℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.59(s,1h),8.03(dd,j＝10.3,2.7hz,1h),7.54(dd,j＝9.1,4.7hz,1h),7.50(t,j＝1.0hz,1h),7.38(ddd,j＝8.3,7.4,1.8hz,1h),7.34(d,j＝1.1hz,2h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),7.17(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),7.11(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.01(td,j＝7.4,1.0hz,1h),4.44(d,j＝7.2hz,3h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.96(t,j＝6.3hz,2h),2.28-2.19(m,1h),2.03(dp,j＝13.3,6.7,6.3hz,1h),1.70(s,1h),1.52(dt,j＝13.1,6.6hz,2h),1.42(q,j＝6.5hz,2h),1.32(d,j＝11.4hz,2h),1.18(dd,j＝21.0,14.8hz,3h),0.95(d,j＝6.7hz,6h),0.74(d,j＝6.5hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
39h44
clfn5o4的计算值为700.3067。实测值：[m+h]
+
,700.3060(-1.0ppm误差)。
[1774]
3-(1-((1-(4-(1h-吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(74)(编码ab756)
[1775][1776]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物59c(104mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物74(102mg，64％得率)。mp 153℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.02(s,1h),11.27(s,1h),8.60(s,1h),8.04(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.83(d,j＝1.7hz,1h),7.72(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.62-7.42(m,3h),7.34(t,j＝2.8hz,1h),7.28-7.10(m,2h),6.91-6.85(m,1h),6.02(ddd,j＝3.0,2.0,0.9hz,1h),4.53(s,1h),4.45(d,j＝7.1hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.68(s,1h),3.15(s,1h),2.85(s,1h),2.27(s,1h),2.14-1.96(m,1h),1.71(s,1h),1.58(s,1h),1.35(d,j＝12.2hz,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-56.4,-122.3。hrms(esi+)：c
37h35
f4n6o3的计算值为687.2717。实测值：[m+h]
+
,687.2701(-2.2ppm误差)。
[1777]
3-(1-((1-(3-氯-4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(75)(编码ab691)
[1778][1779]
通过通用方法g，使用14f(60mg，0.23mmol)、58k(87mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物75(112mg，78％得率)。mp 197℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.02(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.48(d,j＝2.0hz,1h),7.41-7.33(m,2h),7.30-7.24(m,1h),7.22(dd,j＝9.1,2.6hz,1h),7.16-7.07(m,1h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),6.97-6.88(m,2h),4.38(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.45(s,2h),2.82(d,j＝11.1hz,2h),2.03(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.93(t,j＝11.6hz,3h),1.55(d,j＝12.2hz,2h),1.38-1.24(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,
6h)。
13
c nmr(100mhz,d
6-dmso)δ＝161.5(c
quat
),157.9(d,j＝234.3hz,c
quat
),157.1(c
quat
),150.5(c
quat
),143.3(c
quat
),140.6(c
quat
),136.9(c
quat
),133.5(c
quat
),130.9(ch),130.5(ch),129.3(c
quat
),125.3(ch),124.3(c
quat
),123.7(ch),121.5(ch),117.6(ch),115.8(d,j＝26.9hz,ch),114.1(d,j＝5.6hz,c
quat
),112.3(d,j＝9.3hz,ch),109.5(d,j＝25.3hz,ch),71.1(ch2),61.3(ch2),54.9(ch2),52.9(ch2),37.0(ch),29.7(ch2),27.8(ch),19.4(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。hrms(esi+)：c
34h36
clfn5o3的计算值为616.2474。实测值：[m+h]
+
,616.2485(1.8ppm误差)。
[1780]
5-氟-3-(1-((1-(3-异丙基-4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(76)(编码ab697)
[1781][1782]
通过通用方法g，使用炔14f(70mg，0.27mmol)、叠氮化物58l(103mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(472μl，0.94mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(394μl，0.24mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(675μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物76(116mg，69％得率)。mp 196℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.07(s,1h),8.46(s,1h),8.38(dd,j＝10.0,2.6hz,1h),7.36-7.19(m,4h),7.16-6.96(m,3h),6.93-6.85(m,2h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),4.30(d,j＝7.2hz,2h),4.13(d,j＝6.7hz,2h),3.46(s,2h),3.23(h,j＝6.9hz,1h),2.91(dt,j＝12.0,3.4hz,2h),2.14-2.04(m,1h),2.04-1.90(m,3h),1.66(d,j＝3.5hz,2h),1.42(qd,j＝12.1,3.7hz,2h),1.22(d,j＝12.7hz,1h),1.20(s,2h),1.18(s,3h),0.99(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝161.1(c
quat
),158.6(d,j＝236.8hz,c
quat
),158.5(c
quat
),152.6(c
quat
),141.2(c
quat
),140.0(c
quat
),134.0(c
quat
),132.4(c
quat
),129.7(ch),127.8(ch),127.7(ch),127.2(d,j＝10.9hz,c
quat
),124.8(ch),123.4(c
quat
),122.3(ch),119.7(ch),117.5(ch),115.6(d,j＝27.7hz,ch),113.8(d,j＝5.5hz,c
quat
),112.4(d,j＝9.3hz,ch),109.4(d,j＝24.6hz,ch),71.4(ch2),63.0(ch2),55.9(ch2),53.0(ch2),37.3(ch),29.9(ch2),28.0(ch),27.3(ch),23.1(ch3),19.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-121.6。hrms(esi+)：c
37h43
fn5o3的计算值为624.3351。实测值：[m+h]
+
,624.3344(-1.0ppm误差)。
[1783]
3-(1-((1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氧基)-3-异丙基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(77)(编码ab717)
[1784][1785]
通过通用方法g，使用炔14f(50mg，0.19mmol)、叠氮化物58m(82mg，0.20mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(337μl，0.67mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(281μl，0.17mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(482μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为白色固体的标题化合物77(91mg，71％得率)。mp 211℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.04(s,1h),8.47(s,1h),8.40(dd,j＝10.0,2.6hz,1h),7.38-7.27(m,1h),7.21(d,j＝2.2hz,1h),7.19-7.12(m,1h),7.12-7.02(m,1h),6.82(tt,j＝2.7,1.4hz,1h),6.75-6.67(m,3h),4.57(td,j＝8.8,4.5hz,2h),4.33(dd,j＝10.8,7.2hz,2h),4.15(dd,j＝6.8,3.7hz,2h),3.53(s,2h),3.42-3.25(m,j＝6.9hz,1h),3.18(tdd,j＝8.7,3.6,1.1hz,2h),2.98(d,j＝11.3hz,2h),2.20-1.94(m,4h),1.68(d,j＝12.4hz,2h),1.53(s,2h),1.25(dd,j＝8.9,6.9hz,6h),1.06-0.98(m,6h)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝161.8(c
quat
),161.0(c
quat
),158.5(d,j＝238.7hz,c
quat
),158.5(c
quat
),155.9(c
quat
),141.2(c
quat
),138.9(c
quat
),132.4(c
quat
),128.4(c
quat
),127.8(c
quat
),127.2(d,j＝10.9hz,c
quat
),124.8(ch),123.4(ch),118.3(ch),117.7(ch),116.0(ch),115.8(ch),115.5(d,j＝27.7hz,ch),113.8(d,j＝5.5hz,c
quat
),112.4(d,j＝9.3hz,ch),109.6(ch),109.5(d,j＝24.8hz,ch),71.6(ch2),71.4(),63.0(ch2),55.7(ch2),52.8(ch2),30.2(ch),28.0(ch2),27.3(ch),23.0(ch),22.9(ch3),19.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-121.6。hrms(esi+)：c
39h45
fn5o4的计算值为666.3461。实测值：[m+h]
+
,666.3450(-1.6ppm误差)。
[1786]
3-(1-((1-(4-(3-乙酰基苯氧基)-3-异丙基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(78)(编码ab718)
[1787]
[1788]
通过通用方法g，使用炔14f(50mg，0.19mmol)、叠氮化物58n(82mg，0.20mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(337μl，0.67mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(281μl，0.17mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(482μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物78(63mg，49％得率)。mp 150℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.56(s,1h),8.02(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.67(d,j＝7.7hz,1h),7.59-7.45(m,2h),7.37(t,j＝2.2hz,1h),7.31(d,j＝2.2hz,1h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),7.14(dd,j＝8.1,2.4hz,2h),6.86(d,j＝8.2hz,1h),4.38(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.8hz,2h),3.46(s,2h),3.10(p,j＝6.8hz,1h),2.84(d,j＝10.9hz,2h),2.55(s,3h),2.10-1.93(m,2h),1.93-1.87(m,2h),1.55(d,j＝12.5hz,2h),1.32(q,j＝11.1hz,2h),1.14(d,j＝6.9hz,6h),0.93(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
39h45
fn5o4的计算值为666.3455。实测值：[m+h]
+
,666.3450(-0.7ppm误差)。
[1789]
5-氟-3-(1-((1-(3-异丙基-4-(3-异丙基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(79)(编码ab713)
[1790][1791]
通过通用方法g，使用炔14f(40mg，0.15mmol)、叠氮化物58o(66mg，0.16mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(270μl，0.54mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(225μl，0.13mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(386μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物79(63mg，61％得率)。mp 158℃。hrms(esi+)：c
40h49
fn5o3的计算值为666.3815。实测值：[m+h]
+
,666.3814(-0.2ppm误差)。
[1792]
3-(1-((1-(3-氯-4-异丁氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(80)(编码ab760)
[1793][1794]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物58p(82mg，0.24mmol)、2m
抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物80(94mg，68％得率)。mp 177℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.54(s,1h),8.01(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.30(d,j＝2.0hz,1h),7.27-7.12(m,2h),7.05(d,j＝8.5hz,1h),4.37(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.80(d,j＝6.4hz,2h),3.37(s,2h),2.78(d,j＝11.3hz,2h),2.08-1.97(m,2h),1.88(t,j＝11.1hz,3h),1.53(d,j＝12.5hz,2h),1.28(q,j＝13.2,12.4hz,3h),0.96(dd,j＝21.5,6.7hz,11h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。hrms(esi+)：c
32h40
clfn5o3的计算值为596.2805。实测值：[m+h]
+
,596.2798(-1.2ppm误差)。
[1795]
3-(1-((1-(3-氯-4-(异戊氧基)苯甲基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(81)(编码ab746)
[1796][1797]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物58q(82mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物81(92mg，65％得率)。mp 175℃。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.02(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.30(d,j＝2.0hz,1h),7.27-7.12(m,2h),7.06(d,j＝8.6hz,1h),4.38(d,j＝7.1hz,2h),4.12(d,j＝6.8hz,2h),3.80(d,j＝6.5hz,2h),3.37(s,2h),2.78(d,j＝11.3hz,2h),2.08-1.97(m,2h),1.85(m,5h),1.53(d,j＝12.5hz,2h),1.29(m,3h),0.98(dd,j＝21.6,6.8hz,11h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。hrms(esi+)：c
33h42
clfn5o3的计算值为610.2950。实测值：[m+h]
+
,610.2955(0.7ppm误差)。
[1798]
3-(1-((1-((4-苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(82)(编码ab755)
[1799]
[1800]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物61(91mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(579μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物81(94mg，64％得率)。hrms(esi+)：c
32h41
fn7o4s的计算值为638.2903。实测值：[m+h]
+
,638.2919(2.5ppm误差)。
[1801]
4-(2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(83a)
[1802][1803]
通过通用方法t，使用2-溴-1,3-二氟苯(800mg，4.15mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.54g，4.97mmol)、碳酸钾(1.26g，9.12mmol)、[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(339mg，0.41mmol)在1,4-二烷-水(14ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为黄色固体的标题化合物83a(980mg，80％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,296.2。
[1804]
2-氟-3',6'-二氢-[3,4'-bi吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁酯(83b)
[1805][1806]
通过通用方法t，使用3-溴-2-氟吡啶(800mg，4.55mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.69g，5.45mmol)、碳酸钾(1.38g，10.0mmol)、[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(371mg，0.45mmol)在1,4-二烷-水(15ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物83b(894mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,279.2。
[1807]
4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(84a)
[1808][1809]
通过通用方法u，使用83a(900mg，3.05mmol)、甲酸铵(1.92g，30.5mmol)、10％碳载钯(32mg，0.30mmol)在甲醇(10ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯
80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物84a(704mg，77％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,298.2。
[1810]
4-(2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(84b)
[1811][1812]
通过通用方法u，使用83b(850mg，3.05mmol)、甲酸铵(1.92g，30.5mmol)、10％碳载钯(32mg，0.30mmol)在甲醇(10ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物84b(726mg，85％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,281.2。
[1813]
4-(2,6-二氟苯基)哌啶盐酸盐(85a)
[1814][1815]
通过通用方法i，使用84a(650mg，2.19mmol)、乙酰氯(1.87ml，26.2mmol)和甲醇(10ml)制备。获得作为白色结晶固体的盐酸盐85a(486mg，91％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,198.2。
[1816]
2-氟-3-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐(85b)
[1817][1818]
通过通用方法i，使用84b(700mg，2.50mmol)、乙酰氯(2.14ml，30.0mmol)和甲醇(12ml)制备。获得作为白色结晶固体的盐酸盐85b(503mg，93％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,181.1。
[1819]
4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-磺酰氯(86a)
[1820][1821]
通过通用方法v，使用滴加到铵盐85a(450mg，1.93mmol)和n,n-二异丙基乙胺(839μl，4.81mmol)在无水二氯甲烷(12ml)中的溶液的硫酰氯(311μl，3.85mmol)在无水二氯甲
烷(40ml)中的溶液制备。将固体化合物在45℃和减压下干燥24小时，得到的棕色固体86a(468mg，82％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,296.1。
[1822]
4-(2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-磺酰氯(86b)
[1823][1824]
通过通用方法v，使用滴加到铵盐85b(450mg，2.08mmol)和n,n-二异丙基乙胺(904μl，5.19mmol)在无水二氯甲烷(12ml)中的溶液的硫酰氯(335μl，4.15mmol)在无水二氯甲烷(40ml)中的溶液制备。将固体化合物在45℃和减压下干燥24小时，得到的棕色固体86b(443mg，76％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,279.1。
[1825]
4-苯甲基哌啶-1-磺酰氯(86c)
[1826][1827]
通过通用方法v，使用滴加到4-苯甲基哌啶(500μl，2.85mmol)和n,n-二异丙基乙胺(500μl，2.85mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液的硫酰氯(461μl，5.71mmol)在无水二氯甲烷(55ml)中的溶液制备。将固体化合物在45℃和减压下干燥24小时，得到的棕色固体86c(602mg，77％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,274.1。
[1828]
4-苯基哌啶-1-磺酰氯(86d)
[1829][1830]
通过通用方法v，使用滴加到4-苯甲基哌啶(500mg，3.10mmol)和n,n-二异丙基乙胺(540μl，3.10mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液的硫酰氯(501μl，6.20mmol)在无水二氯甲烷(60ml)中的溶液制备。将固体化合物在45℃和减压下干燥24小时，得到的棕色固体86d(633mg，79％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,260.1。
[1831]
n-(2-氯乙基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-磺酰胺(87a)
[1832][1833]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(198mg，1.70mmol)、化合物86a(450mg，1.42mmol)、三乙胺(395μl，2.84mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)制备。将粗产物在
硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯50:50洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物87a(302mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,339.1。
[1834]
n-(2-氯乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-磺酰胺(87b)
[1835][1836]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(210mg，1.81mmol)、化合物86b(420mg，1.51mmol)、三乙胺(420μl，3.01mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯50:50洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物87b(296mg，61％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,322.1。
[1837]
4-苯甲基-n-(2-氯乙基)哌啶-1-磺酰胺(87c)
[1838][1839]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(254mg，2.19mmol)、化合物86c(500mg，1.83mmol)、三乙胺(510μl，3.65mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(6.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯50:50洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物87c(439mg，76％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,317.1。
[1840]
n-(2-氯乙基)-4-苯基哌啶-1-磺酰胺(87d)
[1841][1842]
通过通用方法r，使用2-氯乙胺盐酸盐(268mg，2.31mmol)、化合物86d(500mg，1.92mmol)、三乙胺(537μl，3.85mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(6.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯50:50洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物87d(414mg，71％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.49(t,j＝5.9hz,1h),7.33-7.24(m,2h),7.18(td,j＝7.1,1.2hz,3h),3.61(t,j＝6.3hz,2h),3.56-3.45(m,2h),3.19(q,j＝6.2hz,2h),2.66-2.53(m,2h),1.60(tdd,j＝14.1,6.2,3.3hz,3h),1.29-1.06(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,303.1。
[1843]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-磺酰胺(88a)
[1844]
[1845]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯87a(254mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物88a(206mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,443.2。
[1846]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-磺酰胺(88b)
[1847][1848]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯87b(241mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物88b(189mg，65％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,426.2。
[1849]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-苯甲基哌啶-1-磺酰胺(88c)
[1850][1851]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯87c(238mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物88c(195mg，68％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,421.2。
[1852]
n-(2-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-苯基哌啶-1-磺酰胺(88d)
[1853][1854]
通过通用方法b，使用铵盐4(120mg，0.68mmol)、相应的烷基氯87d(227mg，0.75mmol)、n,n-二异丙基乙胺(355μl，2.04mmol)和无水乙腈(8.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为无色油状物的标题化合物88d(183mg，66％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,407.2。
[1855]
4-(叠氮甲基)-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌啶(89a)
[1856][1857]
通过通用方法r，使用铵盐4(179mg，1.55mmol)、4-(叔丁基)苯磺酰氯(300mg，
1.29mmol)、三乙胺(360μl，2.58mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯50:50洗脱)，以提供作为白色固体的标题化合物89a(302mg，70％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.65(s,4h),3.66(dt,j＝11.5,2.6hz,2h),3.22(d,j＝6.5hz,2h),2.21(td,j＝12.0,2.5hz,2h),1.76-1.63(m,2h),1.56-1.39(m,1h),1.30(s,9h),1.25-1.07(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,337.2。
[1858]
4-(叠氮甲基)-1-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)磺酰基)哌啶(89b)
[1859][1860]
通过通用方法r，使用铵盐4(191mg，1.65mmol)、2,3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯(300mg，1.37mmol)、三乙胺(382μl，2.74mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯50:50洗脱)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物89b(292mg，66％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.58(dt,j＝2.2,1.2hz,1h),7.48(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.95(d,j＝8.4hz,1h),4.65(t,j＝8.8hz,2h),3.61(dt,j＝11.2,2.6hz,2h),3.32-3.18(m,4h),2.17(td,j＝12.0,2.5hz,2h),1.79-1.64(m,2h),1.48(ddp,j＝13.7,10.2,3.8hz,1h),1.21(qd,j＝12.3,4.1hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,323.1。
[1861]
5-氟-n-甲氧基-n-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(90)
[1862][1863]
通过通用方法w，使用5-氟-1h-吲哚-2-甲酸(10.0g，55.8mmol)、n,o-二甲基羟胺盐酸盐(6.53g，67.0mmol)、n,n-二异丙基乙胺(11.67ml，67.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(11.86ml，67.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(682mg，5.58mmol)在无水二氯甲烷(370ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物90(8.12g，65％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝11.6(s,1h),7.44(m,1h),7.38(d,j＝2.6hz,1h),7.12(d,j＝1.5hz,1h),7.06(dt,j＝9.5,2.6hz,1h),3.78(s,3h),3.32(s,3h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,223.1。
[1864]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)乙-1-酮(91)
[1865][1866]
通过通用方法x，使用滴加到吲哚90(5.00g，22.5mmol)在无水四氢呋喃(220ml)中的溶液的1.6m甲基锂在二乙醚中的溶液(42.2ml，67.5mmol)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物91(3.26g，82％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝9.16(s,1h),7.41-7.35(m,2h),7.19-7.11(m,2h),2.65(s,3h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,178.1。
[1867]
1-(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)乙-1-酮(92)
[1868][1869]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚91(3.10g，17.5mmol)和氢氧化钾(3.44g，61.2mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液的碘(4.49g，17.8mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取三次，并在35℃和减压下干燥48小时。得到的棕色固体92(4.17g，79％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,304.0。
[1870]
1-(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)乙-1-酮(93)
[1871][1872]
通过通用方法f，使用92(4.00g，13.2mmol)、无水三乙胺(9.20ml，66.0mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(463mg，0.66mmol)、碘化亚铜(i)(251mg，1.32mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.82ml，19.8mmol)和无水四氢呋喃(65ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(19.8ml，19.8mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物93(1.89g，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,202.1。
[1873]
5-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚(94)
[1874][1875]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中和氩气气氛下，将5-氟-1h-吲哚(10.0g，74,0mmol，1.00equiv.)溶解在无水四氢呋喃中(250ml，c～0.3m)。将反应混合物冷却至0℃，在5分钟内分部添加氢化钠(在矿物油中的～60％分散系，4.44g，110.0mmol，1.50equiv.)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后分部添加对甲苯磺酰氯(16.9g，88.8mmol，1.20equiv.)。允许反应升温至室温并搅拌18小时，直至起始原料完全消耗(通过tlc监测)。将混合物用3m氢氧化钠水溶液(150ml)洗涤，用二乙醚萃取(3x 100ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(75ml)，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物94(18.6g，87％得率)。1h nmr(300mhz,d
6-dmso)δ＝7.97-7.86(m,2h),7.85(d,j＝8.7hz,2h),7.43(d,j＝2.6hz,1h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),7.17(td,j＝11.0hz,9.3,2.5hz,1h),6.83-6.81(m,1h),2.33(s,3h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,290.1。
[1876]
1-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-2-基)丙-1-醇(95a)
[1877][1878]
通过通用方法y，使用先前用正丁基锂在正己烷中的2.5m溶液(2.90ml，7.26mmol)处理的滴加到吲哚94(2.10g，7.26mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液的丙醛(290μl，4.03mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物95a(905mg，65％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,348.2。
[1879]
1-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(95b)
[1880][1881]
通过通用方法y，使用先前用正丁基锂在正己烷中的2.5m溶液(2.90ml，7.26mmol)处理的滴加到吲哚94(2.10g，7.26mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液的异丁醛(368μl，4.03mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物95b(887mg，61％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,362.1。
[1882]
1-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇(95c)
[1883][1884]
通过通用方法y，使用先前用正丁基锂在正己烷中的2.5m溶液(2.90ml，7.26mmol)处理的滴加到吲哚94(2.10g，7.26mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液的异戊醛(442μl，4.03mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物95c(769mg，51％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,376.1。
[1885]
1-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丁-1-醇(95d)
[1886][1887]
通过通用方法y，使用先前用正丁基锂在正己烷中的2.5m溶液(2.90ml，7.26mmol)处理的滴加到吲哚94(2.10g，7.26mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液的2-甲基丁醛(430μl，4.03mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物95d(852mg，56％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,376.1。
[1888]
环丙基(5-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-2-基)甲醇(95e)
[1889][1890]
通过通用方法y，使用先前用正丁基锂在正己烷中的2.5m溶液(2.90ml，7.26mmol)处理的滴加到吲哚94(2.10g，7.26mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液的环丙烷甲醛(301μl，4.03mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物95e(916mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,360.1。
[1891]
1-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-2-基)丁-1-醇(95f)
[1892][1893]
通过通用方法y，使用先前用正丁基锂在正己烷中的2.5m溶液(2.90ml，7.26mmol)处理的滴加到吲哚94(2.10g，7.26mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液的丁醛(363μl，4.03mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物95f(848mg，56％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,376.1。
[1894]
1-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-2-基)戊-1-醇(95g)
[1895][1896]
通过通用方法y，使用先前用正丁基锂在正己烷中的2.5m溶液(2.90ml，7.26mmol)处理的滴加到吲哚94(2.10g，7.26mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液的戊醛(429μl，4.03mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物95g(755mg，52％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,362.1。
[1897]
(5-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(95h)
[1898][1899]
通过通用方法y，使用先前用正丁基锂在正己烷中的2.5m溶液(2.90ml，7.26mmol)处理的滴加到吲哚94(2.10g，7.26mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液的3-吡啶甲醛(379μl，4.03mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物95h(861mg，54％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,397.1。
[1900]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)丙-1-醇(96a)
[1901][1902]
通过通用方法z，使用n-ts保护的吲哚95a(850mg，2.45mmol)、氢氧化钾(686mg，12.2mmol)和无水四氢呋喃-乙醇(25ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物96a(403mg，85％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,194.1。
[1903]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(96b)
[1904][1905]
通过通用方法z，使用n-ts保护的吲哚95b(850mg，2.35mmol)、氢氧化钾(660mg，11.8mmol)和无水四氢呋喃-乙醇(25ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物96b(410mg，84％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,208.1。
[1906]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇(96c)
[1907][1908]
通过通用方法z，使用n-ts保护的吲哚95c(750mg，2.00mmol)、氢氧化钾(560mg，10.0mmol)和无水四氢呋喃-乙醇(20ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物96c(397mg，90％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,222.1。
[1909]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丁-1-醇(96d)
[1910][1911]
通过通用方法z，使用n-ts保护的吲哚95d(800mg，2.13mmol)、氢氧化钾(600mg，10.7mmol)和无水四氢呋喃-乙醇(20ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物96d(388mg，82％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,222.1。
[1912]
环丙基(5-氟-1h-吲哚-2-基)甲醇(96e)
[1913][1914]
通过通用方法z，使用n-ts保护的吲哚95e(850mg，2.36mmol)、氢氧化钾(663mg，11.8mmol)和无水四氢呋喃-乙醇(24ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙
酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物96e(432mg，89％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,206.1。
[1915]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)丁-1-醇(96f)
[1916][1917]
通过通用方法z，使用n-ts保护的吲哚95f(800mg，2.21mmol)、氢氧化钾(621mg，11.1mmol)和无水四氢呋喃-乙醇(22ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物96f(401mg，87％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,208.1。
[1918]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)戊-1-醇(96g)
[1919][1920]
通过通用方法z，使用n-ts保护的吲哚95g(700mg，1.86mmol)、氢氧化钾(523mg，9.32mmol)和无水四氢呋喃-乙醇(22ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物96g(355mg，86％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,222.1。
[1921]
(5-氟-1h-吲哚-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(96h)
[1922][1923]
通过通用方法z，使用n-ts保护的吲哚95h(850mg，2.14mmol)、氢氧化钾(601mg，10.7mmol)和无水四氢呋喃-乙醇(22ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯50:50洗脱)，以提供作为无色油状物的标题化合物96h(423mg，82％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,243.1。
[1924]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)丙-1-酮(97a)
[1925][1926]
通过通用方法a1，使用吲哚96a(370mg，1.91mmol)、氧化锰(iv)(3.33g，38.3mmol)和无水氯仿(20ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物97a(296mg，81％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,192.1。
[1927]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮(97b)
[1928][1929]
通过通用方法a1，使用吲哚96b(390mg，1.88mmol)、氧化锰(iv)(3.27g，37.6mmol)和无水氯仿(20ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物97b(292mg，76％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,206.1。
[1930]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-酮(97c)
[1931][1932]
通过通用方法a1，使用吲哚96c(380mg，1.72mmol)、氧化锰(iv)(3.00g，34.3mmol)和无水氯仿(18ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物97c(302mg，80％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,220.1。
[1933]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丁-1-酮(97d)
[1934][1935]
通过通用方法a1，使用吲哚96d(370mg，1.67mmol)、氧化锰(iv)(2.91g，33.4mmol)和无水氯仿(17ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物97d(255mg，69％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,220.1。
[1936]
环丙基(5-氟-1h-吲哚-2-基)甲酮(97e)
[1937][1938]
通过通用方法a1，使用吲哚96e(410mg，2.00mmol)、氧化锰(iv)(3.47g，40.0mmol)和无水氯仿(20ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物97e(351mg，86％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,204.1。
[1939]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)丁-1-酮(97f)
[1940][1941]
通过通用方法a1，使用吲哚96f(380mg，1.83mmol)、氧化锰(iv)(3.19g，36.7mmol)和无水氯仿(18ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提
供作为浅黄色固体的标题化合物97f(311mg，83％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,206.1。
[1942]
1-(5-氟-1h-吲哚-2-基)戊-1-酮(97g)
[1943][1944]
通过通用方法a1，使用吲哚96g(330mg，1.49mmol)、氧化锰(iv)(2.59g，29.8mmol)和无水氯仿(15ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物97g(246mg，75％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,220.1。
[1945]
(5-氟-1h-吲哚-2-基)(吡啶-3-基)甲酮(97h)
[1946][1947]
通过通用方法a1，使用吲哚96h(400mg，1.65mmol)、氧化锰(iv)(2.87g，33.0mmol)和无水氯仿(17ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为黄色固体的标题化合物97h(277mg，70％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,241.1。
[1948]
1-(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)丙-1-酮(98a)
[1949][1950]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚97a(280mg，1.46mmol)和氢氧化钾(288mg，5.13mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液的碘(375mg，1.48mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥48小时，得到的浅黄色固体98a(354mg，76％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,318.1。
[1951]
1-(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮(98b)
[1952][1953]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚97b(280mg，1.36mmol)和氢氧化钾(268mg，4.76mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液的碘(350mg，1.38mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥48小时，得到的棕色固体98b(346mg，77％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,332.0。
[1954]
1-(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-酮(98c)
[1955][1956]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚97c(280mg，1.28mmol)和氢氧化钾(251mg，4.47mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液的碘(327mg，1.29mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取三次，并在35℃和减压下干燥48小时。得到的棕色固体98c(312mg，71％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,346.1。
[1957]
1-(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丁-1-酮(98d)
[1958][1959]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚97d(240mg，1.09mmol)和氢氧化钾(215mg，3.83mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液的碘(281mg，1.11mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取三次，并在35℃和减压下干燥48小时。得到的棕色固体98d(256mg，68％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,346.1。
[1960]
环丙基(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)甲酮(98e)
[1961][1962]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚97e(320mg，1.57mmol)和氢氧化钾(309mg，5.51mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液的碘(404mg，1.59mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌5小时。将沉淀物在50℃和减压下干燥48小时，得到的黄色固体98e(426mg，82％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,330.0。
[1963]
1-(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)丁-1-酮(98f)
[1964][1965]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚97f(290mg，1.41mmol)和氢氧化钾(277mg，4.95mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液的碘(362mg，1.43mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取三次，并在35℃和减压下干燥48小时。得到的棕色固体98f(366mg，78％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,332.0。
[1966]
1-(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)戊-1-酮(98g)
[1967][1968]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚97g(230mg，1.05mmol)和氢氧化钾(206mg，3.67mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液的碘(269mg，1.06mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取三次，并在35℃和减压下干燥48小时。得到的棕色固体98g(366mg，71％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,346.1。
[1969]
(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)(吡啶-3-基)甲酮(98h)
[1970][1971]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚97h(250mg，1.04mmol)和氢氧化钾(204mg，3.64mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液的碘(267mg，1.05mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取三次，并在35℃和减压下干燥48小时。得到的棕色固体98h(366mg，57％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,367.0。
[1972]
1-(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)丙-1-酮(99a)
[1973][1974]
通过通用方法f，使用98a(330mg，1.04mmol)、无水三乙胺(725μl，5.20mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(36mg，0.052mmol)、碘化亚铜(i)(20mg，0.10mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(222μl，1.56mmol)和无水四氢呋喃(5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.56ml，1.56mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物99a(146mg，65％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,216.1。
[1975]
1-(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮(99b)
[1976][1977]
通过通用方法f，使用98b(330mg，1.00mmol)、无水三乙胺(694μl，5.00mmol)、双
(三苯基膦)二氯化钯(ii)(35mg，0.050mmol)、碘化亚铜(i)(19mg，0.10mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(213μl，1.50mmol)和无水四氢呋喃(5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.50ml，1.50mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物99b(129mg，56％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,230.1。
[1978]
1-(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-酮(99c)
[1979][1980]
通过通用方法f，使用98c(290mg，0.84mmol)、无水三乙胺(586μl，4.20mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(29mg，0.042mmol)、碘化亚铜(i)(16mg，0.084mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(179μl，1.26mmol)和无水四氢呋喃(5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.26ml，1.26mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物99c(120mg，59％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,244.1。
[1981]
1-(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)-2-甲基丁-1-酮(99d)
[1982][1983]
通过通用方法f，使用98d(240mg，0.70mmol)、无水三乙胺(485μl，3.50mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(25mg，0.035mmol)、碘化亚铜(i)(13mg，0.070mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(102μl，1.04mmol)和无水四氢呋喃(3.5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.04ml，1.04mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物99d(106mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,244.1。
[1984]
环丙基(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)甲酮(99e)
[1985][1986]
通过通用方法f，使用98e(400mg，1.22mmol)、无水三乙胺(847μl，6.08mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(43mg，0.061mmol)、碘化亚铜(i)(23mg，0.12mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(260μl，1.82mmol)和无水四氢呋喃(6ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.82ml，1.82mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅褐色固体的标题化合物99e(169mg，61％得率)。lc-ms
(esi+)实测值：[m+h]
+
,228.1。
[1987]
1-(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)丁-1-酮(99f)
[1988][1989]
通过通用方法f，使用98f(350mg，1.06mmol)、无水三乙胺(737μl，5.28mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(37mg，0.053mmol)、碘化亚铜(i)(20mg，0.11mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(226μl，1.59mmol)和无水四氢呋喃(5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.59ml，1.59mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物99f(142mg，59％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,230.1。
[1990]
1-(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)戊-1-酮(99g)
[1991][1992]
通过通用方法f，使用98g(350mg，1.01mmol)、无水三乙胺(707μl，5.07mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(36mg，0.051mmol)、碘化亚铜(i)(19mg，0.10mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(217μl，1.52mmol)和无水四氢呋喃(5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.52ml，1.52mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯90:10洗脱)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物99g(151mg，61％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,244.1。
[1993]
(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)(吡啶-3-基)甲酮(99h)
[1994][1995]
通过通用方法f，使用98h(350mg，0.96mmol)、无水三乙胺(667μl，4.78mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(34mg，0.048mmol)、碘化亚铜(i)(18mg，0.096mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(204μl，1.43mmol)和无水四氢呋喃(5ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.43ml，1.43mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为黄色固体的标题化合物99h(115mg，45％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,265.1。
[1996]
(5-氟-1h-吲哚-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(100a)
[1997][1998]
通过通用方法l，使用5-氟-1h-吲哚-2-甲酸(500mg，2.79mmol),吡咯烷(229μl，2.79mmol)、n,n-二异丙基乙胺(1.46ml，8.37mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基-n,n,n’,n
’‑
四甲基六氟磷酸脲(1.17g，3.07mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为黄色固体的标题化合物100a(469mg，72％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,233.1。
[1999]
(5-氟-1h-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮(100b)
[2000][2001]
通过通用方法l，使用5-氟-1h-吲哚-2-甲酸(500mg，2.79mmol)、吗啉(241μl，2.79mmol)、n,n-二异丙基乙胺(1.46ml，8.37mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基-n,n,n’,n
’‑
四甲基六氟磷酸脲(1.17g，3.07mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为黄色固体的标题化合物100b(488mg，71％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,249.1。
[2002]
(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(101a)
[2003][2004]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚100a(450mg，1.94mmol)和氢氧化钾(380mg，6.78mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液的碘(497mg，1.96mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取三次，并在35℃和减压下干燥48小时。得到的棕色油状物101a(483mg，71％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,359.0。
[2005]
(5-氟-3-碘-1h-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮(101b)
[2006][2007]
通过通用方法c，使用滴加到吲哚100b(460mg，1.85mmol)和氢氧化钾(364mg，6.49mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液的碘(475mg，1.87mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液制备。将混合物在室温搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取三次，并在35℃和减压下干燥48小时。得到的棕色固体101b(513mg，74％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。
lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,375.0。
[2008]
(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(102a)
[2009][2010]
通过通用方法f，使用101a(450mg，1.26mmol)、无水三乙胺(876μl，6.28mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(44mg，0.063mmol)、碘化亚铜(i)(24mg，0.13mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(268μl，1.88mmol)和无水四氢呋喃(7ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(1.88ml，1.88mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为黄色固体的标题化合物102a(196mg，61％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,257.1。
[2011]
(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮(102b)
[2012][2013]
通过通用方法f，使用101b(500mg，1.34mmol)、无水三乙胺(931μl，6.68mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(47mg，0.067mmol)、碘化亚铜(i)(25mg，0.13mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(285μl，1.52mmol)和无水四氢呋喃(7ml)制备。tms去保护使用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1m溶液(2.00ml，2.00mmol)来实现，并将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯60:40洗脱)，以提供作为黄色固体的标题化合物102b(198mg，54％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,273.1。
[2014]
(3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-基)甲醇(103)
[2015][2016]
在烤箱干燥的圆底烧瓶中并在氩气气氛和0℃(冰浴)下，将吲哚14a(300mg，1.30mmol，1.00equiv.)溶解在四氢呋喃中(5ml，c～0.3m)。在5分钟内缓慢添加氢化铝锂(74mg，1.95mmol，1.50equiv.)，然后允许反应升温至室温并搅拌4小时。在起始原料完全消耗后(通过tlc监测)，通过添加水-氨(2:1)(1ml)将混合物淬灭。将反应在室温剧烈搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并用二乙醚萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，脱水(mgso4)并过滤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过在硅胶上柱层析进行纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为棕色固体的标题化合物103(203mg，83％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,190.1。
[2017]
3-乙炔基-5-氟-1h-吲哚-2-甲醛(104)
[2018][2019]
通过通用方法a1，使用吲哚103(80mg，0.42mmol)、氧化锰(iv)(735mg，8.46mmol)和无水氯仿(5ml)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(环己烷-乙酸乙酯80:20洗脱)，以提供作为棕色固体的标题化合物104(64mg，81％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,188.1。
[2020]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(105)(编码ab912)
[2021][2022]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5i(100mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物105(96mg，62％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.54(s,1h),8.04(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.99-7.90(m,2h),7.68(s,1h),7.66-7.50(m,3h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.6hz,2h),2.88(t,j＝6.7hz,2h),2.78-2.63(m,2h),2.26(t,j＝6.7hz,2h),2.03(hept,j＝6.7hz,1h),1.90-1.74(m,3h),1.53-1.40(m,2h),1.30-1.11(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),156.5(d,j＝233.6hz,c
quat
),150.7(c
quat
),140.2(c
quat
),139.8(c
quat
),133.1(c
quat
),129.0(ch),126.0(d,j＝11.6hz,c
quat
),124.7(ch),123.7(c
quat
),121.4(ch),118.6(c
quat
),114.4(d,j＝26.8hz,ch),114.0(d,j＝10.4hz,ch),111.9(d,j＝5.6hz,c
quat
),107.4(d,j＝24.6hz,ch),70.6(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.5(ch),27.3(ch),29.0(ch2),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-62.7,-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,667.2。
[2023]
3-(1-((1-(2-([1,1'-联苯]-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(106)(编码ab913)
nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),158.7(c
quat
),157.5(d,j＝231.5hz,c
quat
),140.2(c
quat
),138.1(c
quat
),133.1(c
quat
),127.3(ch),126.6(ch),126.0(d,j＝10.3hz,c
quat
),124.7(ch),123.7(c
quat
),114.4(d,j＝26.9hz,ch),114.0(d,j＝9.1hz,ch),111.9(d,j＝5.8hz,c
quat
),107.2(d,j＝24.8hz,ch),70.6(ch2),56.8(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),43.6(ch),40.2(ch2),36.5(ch),33.5(ch2),29.0(ch2),27.4(ch),26.1(ch2),25.4(ch2),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,665.3。
[2029]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-异丙氧基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(108)(编码ab917)
[2030][2031]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5l(93mg，0.23mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物108(93mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(d,j＝3.6hz,1h),8.04(dt,j＝10.3,3.1hz,1h),7.85-7.71(m,1h),7.71-7.67(m,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.33-7.19(m,2h),7.15-6.93(m,2h),4.71(dp,j＝12.1,6.0hz,1h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),4.12(dd,j＝6.7,2.4hz,2h),2.81(dd,j＝12.6,6.0hz,2h),2.77-2.64(m,2h),2.27(t,j＝7.0hz,2h),2.03(dp,j＝13.4,7.1hz,1h),1.82(dd,j＝14.0,6.4hz,3h),1.47(d,j＝12.6hz,2h),1.26(d,j＝6.0hz,6h),1.23-1.13(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,641.3。
[2032]
3-(1-((1-(2-((4-苯甲基哌啶)-1-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(109)(编码ab918)
[2033][2034]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物88c(102mg，0.24mmol),2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四
氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物109(104mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.56(s,1h),8.04(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.55(dd,j＝9.1,4.7hz,1h),7.44-7.12(m,6h),6.98(t,j＝5.8hz,1h),4.36(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.55-3.42(m,2h),2.93(q,j＝6.5hz,2h),2.81(d,j＝11.1hz,2h),2.69-2.56(m,3h),2.35(t,j＝6.8hz,2h),2.04(dq,j＝13.4,6.5hz,1h),1.96-1.77(m,3h),1.60(t,j＝7.1hz,3h),1.52(d,j＝12.6hz,2h),1.37-1.07(m,5h),0.95(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),160.4(c
quat
),157.3(d,j＝267.7hz,c
quat
),140.2(c
quat
),133.1(c
quat
),131.8(c
quat
),129.8(c
quat
),128.7(ch),126.0(d,j＝10.4hz,c
quat
),115.4(ch),114.4(d,j＝24.6hz,ch),114.0(d,j＝8.6hz,ch),111.2(d,j＝5.4hz,c
quat
),107.2(d,j＝22.8hz,ch),70.6(ch2),69.8(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),36.5(ch2),29.0(ch2),27.3(ch),21.6(ch3),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,680.3。
[2035]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-苯基哌啶)-1-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(110)(编码ab929)
[2036][2037]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物88d(100mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物110(98mg，62％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.02(s,1h),8.57(s,1h),8.03(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.55(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.47-7.14(m,6h),7.09(t,j＝5.8hz,1h),4.38(d,j＝7.0hz,2h),4.13(d,j＝6.7hz,2h),3.63(d,j＝11.9hz,2h),3.01(q,j＝6.5hz,2h),2.86(d,j＝10.9hz,2h),2.82-2.69(m,3h),2.40(t,j＝7.0hz,2h),2.05(dq,j＝13.4,6.8hz,1h),1.96-1.88(m,2h),1.84(d,j＝13.0hz,2h),1.64(tt,j＝12.5,6.2hz,2h),1.55(d,j＝12.3hz,2h),1.39-1.20(m,3h),0.96(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,666.3。
[2038]
3-(1-((1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃)-5-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(111)(编码ab930)
[2039][2040]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5m(89mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物111(91mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.04(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.64(d,j＝1.9hz,1h),7.57-7.48(m,2h),7.31-7.16(m,2h),6.90(d,j＝8.4hz,1h),4.62(t,j＝8.8hz,2h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.24(t,j＝8.8hz,2h),2.79(q,j＝6.4hz,2h),2.76-2.65(m,2h),2.28(t,j＝6.9hz,2h),2.03(dp,j＝13.3,6.6hz,1h),1.90-1.75(m,3h),1.56-1.39(m,2h),1.22(qd,j＝12.1,3.7hz,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝162.8(c
quat
),160.9(c
quat
),157.5(d,j＝234.4hz,c
quat
),140.2(c
quat
),133.1(c
quat
),132.1(c
quat
),128.7(c
quat
),127.8(ch),126.1(d,j＝10.8hz,c
quat
),124.7(ch),123.9(ch),114.5(d,j＝26.0hz,ch),114.0(d,j＝10.3hz,ch),111.8(d,j＝4.0hz,c
quat
),108.9(c
quat
),107.5(d,j＝23.5hz,ch),72.1(ch2),70.6(ch2),56.9(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),39.6(ch),36.5(ch),29.1(ch2),28.5(ch2),27.4(ch),18.9(ch3)。
19
fnmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,625.3。
[2041]
3-(1-((1-(2-((4-(仲丁基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(112)(编码ab931)
[2042][2043]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5n(92mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物112(101mg，68％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.54(s,1h),8.04(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.79-7.69(m,2h),7.63-7.50(m,3h),7.39(d,j＝5.7hz,1h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,
2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.91-2.76(m,2h),2.65(dt,j＝11.5,3.2hz,2h),2.26(t,j＝6.8hz,2h),2.04(td,j＝13.4,6.7hz,1h),1.88-1.69(m,3h),1.45(dd,j＝13.0,3.4hz,2h),1.27(s,9h),1.24-1.12(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝160.9(c
quat
),157.5(d,j＝233.0hz,c
quat
),155.19(c
quat
),140.2(c
quat
),137.7(c
quat
),133.1(c
quat
),126.4(ch),126.1(d,j＝11.5hz,c
quat
),125.9(ch),124.7(ch),123.8(c
quat
),114.5(d,j＝26.7hz,ch),114.0(d,j＝9.3hz,ch),111.8(d,j＝6.3hz,c
quat
),107.3(d,j＝24.1hz,ch),70.6(ch2),56.9(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),39.6(ch),36.5(ch),34.8(ch),30.8(ch3),29.1(ch2),27.4(ch),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,639.3。
[2044]
3-(1-((1-(2-((2,3-二氢-1h-茚)-5-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(113)(编码ab932)
[2045][2046]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5o(88mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物113(97mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.04(dd,j＝10.3,2.7hz,1h),7.63(d,j＝1.7hz,1h),7.54(dd,j＝7.9,5.9hz,2h),7.39(d,j＝7.9hz,1h),7.33(d,j＝5.5hz,1h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.91(dd,j＝7.5,5.4hz,4h),2.80(q,j＝6.3hz,2h),2.69(dt,j＝11.5,3.4hz,2h),2.28(t,j＝6.8hz,2h),2.15-1.96(m,3h),1.88-1.73(m,3h),1.59-1.39(m,2h),1.20(qd,j＝13.7,5.2hz,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝234.6hz,c
quat
),148.7(c
quat
),144.9(c
quat
),140.2(c
quat
),138.5(c
quat
),133.1(c
quat
),126.0(d,j＝10.8hz,c
quat
),124.8(ch),124.6(ch),123.8(c
quat
),122.3(ch),114.4(d,j＝26.6hz,ch),114.0(d,j＝9.5hz,ch),111.8(d,j＝5.5hz,c
quat
),107.2(d,j＝24.9hz,ch),70.6(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),40.2(ch2),39.7(ch),36.5(ch),32.2(ch2),32.1(ch2),29.1(ch2),27.4(ch),25.0(ch2),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,623.3。
[2047]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-苯氧基苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(114)(编码ab933)
[2048][2049]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5p(101mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物114(105mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.03(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.82-7.75(m,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.44(dt,j＝7.8,6.6hz,3h),7.26-7.18(m,2h),7.17-7.01(m,4h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.83(q,j＝6.5hz,2h),2.71(d,j＝11.2hz,2h),2.28(t,j＝6.9hz,2h),2.03(dt,j＝13.3,6.6hz,1h),1.83(t,j＝11.2hz,3h),1.48(d,j＝12.3hz,2h),1.28(d,j＝2.1hz,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,675.3。
[2050]
3-(1-((1-(2-((4-(叔丁基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(115)(编码ab934)
[2051][2052]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5q(92mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物115(95mg，64％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.05(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.90-7.64(m,2h),7.55(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.49-7.29(m,3h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.33(d,j＝6.9hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.83(q,j＝6.1hz,2h),2.69-2.59(m,2h),2.24(t,j＝6.8hz,2h),2.04(dq,j＝13.3,6.5hz,1h),1.79(tdd,j＝11.7,7.9,4.2hz,3h),1.59-1.47(m,2h),1.49-1.39(m,2h),1.29-1.06(m,6h),0.94(d,j＝6.7hz,6h),0.71(t,j＝7.4hz,3h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,639.3。
[2053]
5-氟-3-(1-((1-(2-(((4-(三氟甲基)苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(116)(ab935)
[2054][2055]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5r(100mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物116(107mg，69％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.56(s,1h),8.03(dd,j＝10.3,2.7hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,2h),7.67-7.47(m,3h),7.23(td,j＝9.1,2.7hz,1h),7.04(t,j＝5.8hz,1h),4.52(s,2h),4.37(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.04(q,j＝6.4hz,2h),2.86(d,j＝10.6hz,2h),2.34(t,j＝6.7hz,2h),2.04(tt,j＝13.1,6.5hz,1h),1.89(q,j＝10.1hz,3h),1.54(d,j＝12.3hz,2h),1.27(qd,j＝11.9,3.9hz,2h),0.95(d,j＝6.6hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-72.6,-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,665.3。
[2056]
3-(1-((1-(2-(((4-氯苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(117)(ab936)
[2057][2058]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5s(90mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物117(95mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.57(s,1h),8.05(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.55(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.51-7.35(m,4h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),6.95(t,j＝5.6hz,1h),4.37(d,j＝9.9hz,4h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.01(q,j＝6.3hz,2h),2.85(dt,j＝11.7,3.4hz,2h),2.33(t,j＝6.7hz,2h),2.04(hept,j＝6.7hz,1h),1.94-1.81(m,3h),1.61-1.49(m,2h),1.27(qd,j＝12.2,3.8hz,2h),0.95(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝233.8hz,c
quat
),140.2(c
quat
),133.1(c
quat
),132.8(c
quat
),132.6(ch),129.7(c
quat
),128.3(ch),126.1(d,j＝10.5hz,c
quat
),124.6(ch),123.8(c
quat
),114.4(d,j＝26.4hz,ch),114.0(d,j＝10.4hz,ch),111.9(d,j＝5.3hz,c
quat
),107.3(d,j＝25.8hz,
ch),70.6(ch2),57.9(ch2),56.5(ch2),54.5(ch2),52.7(ch2),40.2(ch2),36.6(ch),29.2(ch2),27.4(ch),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,631.2。
[2059]
3-(1-((1-(2-(((3-氯苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(118)(ab937)
[2060][2061]
通过通用方法g，使用制备。炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5t(90mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物118(88mg，60％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.56(s,1h),8.03(dd,j＝10.3,2.7hz,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.47(q,j＝1.4hz,1h),7.44-7.37(m,2h),7.35(ddd,j＝5.9,4.4,2.0hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),6.99(t,j＝5.7hz,1h),4.39(m,3h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.02(q,j＝6.4hz,2h),2.86(d,j＝11.2hz,2h),2.35(d,j＝6.7hz,2h),2.04(dp,j＝13.2,6.7hz,2h),1.90(t,j＝11.4hz,3h),1.55(d,j＝12.3hz,2h),1.36-1.25(m,2h),0.95(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,631.2。
[2062]
3-(1-((1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(119)(编码ab938)
[2063][2064]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物89a(82mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物119(102mg，74％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,596.3。
[2065]
3-(1-((1-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三
唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(120)(编码ab939)
[2066][2067]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物89b(78mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物120(91mg，67％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,582.2。
[2068]
3-(1-((1-(2-(((4-溴苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(121)(编码ab1030)
[2069][2070]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5u(101mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物121(86mg，55％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.56(s,1h),8.05(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.70-7.49(m,3h),7.41-7.29(m,2h),7.23(td,j＝9.1,2.7hz,1h),6.95(t,j＝5.7hz,1h),4.55-4.32(m,4h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.01(q,j＝6.3hz,2h),2.85(dt,j＝11.8,3.4hz,2h),2.33(t,j＝6.7hz,2h),2.04(hept,j＝6.8hz,1h),1.88(qd,j＝9.8,3.0hz,3h),1.65-1.50(m,2h),1.27(qd,j＝12.1,3.7hz,2h),0.95(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝166.0(c
quat
),161.0(c
quat
),158.0(c
quat
),157.5(d,j＝233.6hz,c
quat
),140.2(c
quat
),139.6(c
quat
),134.0(c
quat
),133.1(c
quat
),129.4(ch),126.9(c
quat
),126.1(d,j＝10.8hz,c
quat
),124.7(ch),123.7(c
quat
),114.4(d,j＝27.4hz,ch),114.1(d,j＝10.9hz,ch),111.8(d,j＝6.2hz,c
quat
),107.3(d,j＝23.3hz,ch),70.6(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),39.6(ch),36.5(ch),29.1(ch2),27.4(ch),18.9(ch3),11.4(ch3),10.4(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,675.2。
[2071]
3-(1-((1-(2-(((3-溴苯基)甲基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(122)(编码ab1031)
[2072][2073]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5v(101mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物122(93mg，60％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.56(s,1h),8.05(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.70-7.49(m,3h),7.41-7.29(m,2h),7.23(td,j＝9.1,2.7hz,1h),6.95(t,j＝5.7hz,1h),4.55-4.32(m,4h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),3.01(q,j＝6.3hz,2h),2.85(dt,j＝11.8,3.4hz,2h),2.33(t,j＝6.7hz,2h),2.04(hept,j＝6.8hz,1h),1.88(qd,j＝9.8,3.0hz,3h),1.65-1.50(m,2h),1.27(qd,j＝12.1,3.7hz,2h),0.95(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝234.3hz,c
quat
),140.2(c
quat
),133.4(ch),133.1(c
quat
),130.8(ch),130.4(c
quat
),129.9(ch),126.1(d,j＝10.3hz,c
quat
),124.8(ch),123.8(c
quat
),121.3(c
quat
),114.4(d,j＝25.9hz,ch),114.0(d,j＝10.2hz,ch),111.9(d,j＝4.7hz,c
quat
),107.2(d,j＝24.7hz,ch),70.6(ch2),57.9(ch2),56.5(ch2),54.5(ch2),52.7(ch2),40.2(ch2),36.6(ch),29.1(ch2),27.4(ch),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,675.2。
[2074]
3-(1-((1-(2-((4-(1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(123)(编码ab1032)
[2075][2076]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5w(95mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物123(84mg，56％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝13.09(s,1h),12.01(s,1h),8.53(s,1h),8.16-7.96(m,3h),7.92-7.78(m,3h),7.59-7.53(m,1h),7.50(d,j＝15.0hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.7hz,1h),6.84(d,j＝
2.3hz,1h),4.32(d,j＝7.1hz,2h),4.11(d,j＝6.7hz,3h),2.86(s,2h),2.75-2.67(m,2h),2.29(t,j＝6.9hz,2h),2.02(tt,j＝13.4,6.5hz,1h),1.95-1.76(m,2h),1.46(d,j＝12.0hz,2h),1.29-1.18(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,649.3。
[2077]
3-(1-((1-(2-((4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(124)(编码ab1070)
[2078][2079]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5x(107mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物124(105mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.54(s,1h),8.02(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.79-7.72(m,2h),7.64(dq,j＝8.7,2.1hz,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.48(d,j＝5.7hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.7hz,1h),6.29-6.06(m,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.92-2.75(m,4h),2.75-2.64(m,4h),2.28(td,j＝7.0,3.0hz,2h),2.18(tt,j＝13.7,6.6hz,2h),2.11-2.00(m,1h),1.82(t,j＝11.0hz,3h),1.46(d,j＝12.0hz,2h),1.25-1.18(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,699.3。
[2080]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(呋喃-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(125)(编码ab1071)
[2081][2082]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5y(95mg，0.24mmol)、2m抗
坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物125(102mg，68％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.54(s,1h),8.33(t,j＝1.2hz,1h),8.03(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.94-7.72(m,5h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.51-7.44(m,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),7.04(dd,j＝2.0,0.9hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),4.11(d,j＝6.7hz,2h),2.85(q,j＝6.5hz,2h),2.71(d,j＝11.2hz,2h),2.29(t,j＝6.9hz,2h),2.02(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.83(t,j＝10.9hz,3h),1.46(d,j＝12.6hz,2h),1.30-1.15(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝233.6hz,c
quat
),146.8(c
quat
),144.8(ch),140.8(ch),140.2(c
quat
),138.6(c
quat
),135.9(c
quat
),133.1(ch),127.1(ch),125.9(ch),126.0(d,j＝10.2hz,c
quat
),124.8(ch),124.7(c
quat
),123.7(c
quat
),114.4(d,j＝25.8hz,ch),114.0(d,j＝9.2hz,ch),111.9(d,j＝5.7hz,c
quat
),107.4(d,j＝25.5hz,ch),70.6(ch2),57.0(ch2),54.4(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),29.0(ch2),27.3(ch),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,649.2。
[2083]
3-(1-((1-(2-((3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯)-7-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(126)(编码ab1072)
[2084][2085]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5z(96mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物126(96mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.03(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.49-7.31(m,3h),7.27-7.21(m,1h),7.15-7.02(m,1h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),4.21(dt,j＝7.7,5.5hz,4h),4.12(d,j＝6.7hz,2h),2.82(q,j＝6.4hz,2h),2.76-2.65(m,2h),2.28(d,j＝6.9hz,2h),2.21-2.10(m,2h),2.07-1.97(m,1h),1.93-1.73(m,3h),1.48(d,j＝12.0hz,2h),1.33-1.18(m,2h),0.95(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,655.3。
[2086]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(127)(编码ab1073)
[2087][2088]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5aa(114mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:5)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物127(76mg，45％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,729.3。
[2089]
3-(1-((1-(2-((4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(128)(编码ab1074)
[2090][2091]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5ab(98mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物128(103mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.54(s,1h),8.02(dd,j＝10.3,2.7hz,1h),7.80-7.68(m,2h),7.71-7.60(m,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.46(s,1h),7.23(td,j＝9.1,2.7hz,1h),6.43(dt,j＝3.1,1.6hz,1h),4.33(d,j＝6.9hz,2h),4.23(q,j＝2.8hz,2h),4.12(d,j＝6.6hz,2h),3.81(t,j＝5.5hz,2h),2.83(s,2h),2.70(s,2h),2.28(t,j＝6.9hz,2h),2.10-1.94(m,3h),1.82(t,j＝11.2hz,3h),1.46(d,j＝12.4hz,2h),1.29(d,j＝6.1hz,2h),0.98-0.86(m,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,665.3。
[2092]
5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(129)(编码ab1075)
[2093][2094]
通过通用方法g，使用炔14f(45mg，0.17mmol)、叠氮化物5ac(91mg，0.18mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(300μl，0.60mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(250μl，0.15mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(430μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物129(54mg，41％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.00(s,1h),8.54(s,1h),8.04(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.87-7.80(m,2h),7.66-7.59(m,2h),7.54(dt,j＝9.6,4.8hz,2h),7.48-7.44(m,1h),7.40-7.32(m,2h),7.28-7.19(m,2h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),4.10(d,j＝6.7hz,2h),3.44(t,j＝4.6hz,6h),2.97-2.84(m,2h),2.82-2.67(m,2h),2.29(t,j＝7.0hz,2h),2.19(q,j＝6.7hz,4h),2.02(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.83(t,j＝11.4hz,3h),1.53-1.40(m,2h),1.24(td,j＝11.9,3.4hz,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,758.3。
[2095]
3-(1-((1-(2-((2'-氰基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(130)(编码ab1076)
[2096][2097]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5ad(103mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物130(107mg，68％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.00(s,1h),8.53(s,1h),8.14-7.89(m,4h),7.88-7.73(m,3h),7.74-7.59(m,3h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.22(td,j＝9.1,2.7hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),4.11(d,j＝6.7hz,2h),2.93(t,j＝7.0hz,2h),2.72(dt,j＝11.5,3.2hz,2h),2.30(t,j＝6.9hz,2h),2.02(hept,j＝6.8hz,1h),1.94-1.76(m,3h),1.56-1.41(m,2h),1.32-1.21(m,2h),
0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,683.3。3-(1-((1-(2-((4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(131)(编码ab1130)
[2098][2099]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5ae(102mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物131(95mg，61％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.00(s,1h),8.54(s,1h),8.04(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.93-7.84(m,2h),7.70-7.51(m,4h),7.22(td,j＝9.1,2.7hz,1h),4.34(d,j＝6.9hz,2h),4.11(d,j＝6.7hz,2h),2.91(d,j＝7.6hz,2h),2.70(dt,j＝12.2,3.4hz,2h),2.42(s,3h),2.29(t,j＝6.9hz,2h),2.24(s,3h),2.09-1.98(m,1h),1.89-1.75(m,3h),1.56-1.43(m,2h),1.21(qd,j＝11.8,3.3hz,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝168.0(c
quat
),161.0(c
quat
),158.0(c
quat
),157.4(d,j＝234.4hz,c
quat
),140.2(c
quat
),139.6(c
quat
),134.0(c
quat
),133.1(c
quat
),129.4(ch),127.0(ch),126.0(d,j＝11.2hz,c
quat
),124.8(ch),123.8(c
quat
),114.9(c
quat
),114.4(d,j＝26.3hz,ch),114.0(d,j＝9.6hz,ch),111.8(d,j＝5.5hz,c
quat
),107.4(d,j＝23.4hz,ch),70.6(ch2),57.0(ch2),54.4(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),29.0(ch2),27.4(ch),18.9(ch3),11.4(ch3),10.5(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,678.3。
[2100]
3-(1-((1-(2-((4-(2-氯吡啶-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(132)(编码ab1133)
[2101][2102]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5af(106mg，0.24mmol)、2m
抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物132(104mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(d,j＝2.1hz,1h),8.54(d,j＝0.9hz,1h),8.47(dt,j＝4.8,2.0hz,1h),8.03(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.95-7.83(m,3h),7.83-7.68(m,2h),7.63(d,j＝10.4hz,1h),7.58-7.46(m,2h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.33(t,j＝7.2hz,2h),4.11(dd,j＝6.7,2.3hz,2h),2.91(d,j＝6.6hz,2h),2.71(dd,j＝10.7,5.4hz,2h),2.29(q,j＝6.6hz,2h),2.02(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.90-1.68(m,3h),1.55-1.43(m,2h),1.20(pd,j＝13.0,6.0hz,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h).
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝233.0hz,c
quat
),149.4(ch),148.1(c
quat
),140.9(c
quat
),140.4(ch),140.2(c
quat
),137.8(c
quat
),134.8(c
quat
),133.1(ch),130.1(ch),129.5(ch),127.1(ch),126.0(d,j＝10.8hz,c
quat
),126.5(ch),124.7(ch),123.6(ch),123.7(c
quat
),114.4(d,j＝24.4hz,ch),114.0(d,j＝11.5hz,ch),111.8(d,j＝5.7hz,c
quat
)107.2(d,j＝27.2hz,ch),70.6(ch2),56.9(ch2),54.4(ch2),52.6(ch2),44.1(ch2),40.3(ch2),27.3(ch),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,694.2。
[2103]
3-(1-((1-(2-((4'-氰基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(133)(编码ab1134)
[2104][2105]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5ag(103mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物133(71mg，45％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.54(s,1h),8.02(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.99-7.94(m,5h),7.95-7.88(m,3h),7.62(s,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),4.11(d,j＝6.6hz,2h),2.88(s,2h),2.71(d,j＝11.3hz,3h),2.29(d,j＝6.7hz,2h),2.10-1.95(m,1h),1.89-1.69(m,2h),1.46(d,j＝11.6hz,2h),1.38-1.14(m,2h),0.93(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,684.3。5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(134)(编码ab1205)
[2106][2107]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5ah(104mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物134(112mg，70％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.56(s,1h),8.09(s,1h),7.58(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.46-7.34(m,2h),7.31-7.18(m,2h),7.09(dd,j＝9.0,4.7hz,2h),6.93(ddd,j＝8.7,7.4,1.8hz,1h),6.88(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),6.78(td,j＝9.1,2.6hz,1h),6.68(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),6.59(td,j＝7.4,1.1hz,1h),3.89(d,j＝7.0hz,2h),3.66(d,j＝6.7hz,2h),2.88(s,3h),2.44(q,j＝6.8hz,2h),2.26(dd,j＝9.1,5.9hz,2h),1.86(t,j＝6.9hz,2h),1.57(hept,j＝6.7hz,1h),1.50-1.31(m,3h),1.11-0.97(m,2h),0.78(qd,j＝12.0,3.8hz,2h),0.49(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,698.3。
[2108]
3-(1-((1-(2-((2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(135)(编码ab1206)
[2109][2110]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5ai(112mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物135(114mg，69％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),8.55(s,1h),8.04(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.81-7.74(m,2h),7.55(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.49(s,1h),7.45-7.38(m,2h),7.32(t,j＝8.4hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.7hz,1h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),4.34(d,j＝6.9hz,2h),4.11(d,j＝6.7hz,2h),3.65(s,6h),2.93(d,j＝7.4hz,2h),2.86-2.72(m,2h),2.32(q,j＝7.2hz,2h),2.15-1.95
(m,1h),1.84(q,j＝9.3hz,3h),1.63-1.39(m,2h),1.38-1.16(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.5(d,j＝233.9hz,c
quat
),156.9(c
quat
),140.2(c
quat
),138.5(c
quat
),133.1(c
quat
),131.5(ch),126.2(d,j＝10.0hz,c
quat
),129.7(ch),125.7(ch),124.8(ch),123.8(c
quat
),117.1(c
quat
),114.4(d,＝25.8hz,ch),114.0(d,j＝9.6hz,ch),107.4(d,j＝23.8hz,ch),111.8(d,j＝5.6hz,c
quat
),70.6(ch2),57.0(ch2),55.7(ch),54.5(ch2),52.6(ch2),40.3(ch2),29.0(ch2),27.4(ch3),36.6(ch),18.9(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,719.3。
[2111]
5-氟-3-(1-((1-(2-((4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(136)(编码ab1207)
[2112][2113]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5aj(102mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物136(91mg，58％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.00(s,1h),8.54(s,1h),8.29(dt,j＝4.9,1.6hz,1h),8.20-8.09(m,1h),8.03(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.95-7.89(m,2h),7.82(dq,j＝8.5,2.0hz,2h),7.63(s,1h),7.57-7.51(m,1h),7.50(td,j＝5.0,2.4hz,1h),7.22(td,j＝9.1,2.7hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),4.11(d,j＝6.7hz,2h),2.90(t,j＝6.9hz,2h),2.72(dd,j＝11.0,3.6hz,2h),2.31(t,j＝6.9hz,2h),2.01(dh,j＝12.9,6.5hz,1h),1.83(t,j＝10.8hz,3h),1.53-1.42(m,2h),1.21(h,j＝8.4hz,2h),0.93(d,j＝6.7hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),158.3(c
quat
),157.5(d,j＝233.4hz,c
quat
),147.5(c
quat
),147.3(c
quat
),140.5(c
quat
),140.2(c
quat
),137.1(c
quat
),133.1(c
quat
),141.7(ch),129.7(ch),129.6(ch),126.9(ch),126.0(d,j＝11.0hz,c
quat
),124.8(ch),122.8(ch),122.7(ch),114.4(d,j＝28.1hz,ch),114.0(d,j＝10.4hz,ch),111.9(d,j＝11.6hz,c
quat
),107.2(d,j＝23.9hz,ch),70.6(ch2),55.8(ch2),54.4(ch2),52.6(ch2),40.3(ch2),29.0(ch2),27.3(ch),18.9(ch3)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,678.3。
[2114]
3-(1-((1-(2-((2',6'-二氟-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(137)(编码ab1208)
[2115][2116]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5ak(106mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物137(107mg，66％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(d,j＝2.3hz,1h),8.54(d,j＝5.3hz,1h),8.04(dt,j＝10.3,2.3hz,1h),7.96-7.90(m,1h),7.83-7.78(m,1h),7.76-7.71(m,1h),7.71-7.65(m,1h),7.63(s,1h),7.59-7.46(m,2h),7.29-7.18(m,2h),4.33(dd,j＝7.0,2.7hz,2h),4.11(dd,j＝6.7,5.2hz,2h),3.05-2.82(m,3h),2.77-2.66(m,2h),2.28(q,j＝7.0hz,2h),2.02(dd,j＝6.5,3.7hz,1h),1.91-1.70(m,3h),1.58-1.45(m,2h),1.21(tdd,j＝12.2,9.7,4.9hz,2h),0.94(dd,j＝6.7,3.5hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝161.0(c
quat
),157.9(c
quat
),157.5(d,j＝233.7hz,c
quat
),140.7(c
quat
),140.2(c
quat
),140.0(c
quat
),133.1(c
quat
),132.5(c
quat
),132.2(ch),130.8(c
quat
),130.9(ch),128.5(ch),126.6(ch),126.0(d,j＝10.6hz,c
quat
),124.8(ch),114.4(d,j＝27.3hz,ch),114.0(d,j＝10.4hz,ch),112.3(ch),112.0(ch),111.9(d,j＝5.3hz,c
quat
),107.2(d,j＝23.4hz,ch),70.6(ch2),57.0(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),40.2(ch2),29.0(ch2),27.4(ch),18.9(ch3)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,695.2。
[2117]
3-(1-((1-(2-((2'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(138)(编码ab1209)
[2118][2119]
通过通用方法g，使用炔14f(45mg，0.17mmol)、叠氮化物5al(80mg，0.18mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(300μl，0.60mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(250μl，0.15mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(430μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至
dmso)δ＝12.01(s,1h),8.54(s,1h),8.03(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.89-7.83(m,2h),7.62-7.52(m,4h),7.52-7.48(m,1h),7.42(qt,j＝6.5,3.6hz,2h),7.36-7.28(m,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),4.26(s,2h),4.11(d,j＝6.6hz,2h),3.19(s,3h),2.91(t,j＝6.9hz,2h),2.82-2.68(m,2h),2.29(t,j＝6.9hz,2h),2.02(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.96-1.74(m,3h),1.50-1.44(m,2h),1.25-1.19(m,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,703.3。
[2126]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(吡咯烷-1-羰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(141)(编码ab1131)
[2127][2128]
通过通用方法g，使用炔102a(100mg，0.39mmol)、叠氮化物5h(155mg，0.41mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(683μl，1.37mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(566μl，0.34mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(975μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至90:10)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物141(128mg，52％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.86(s,1h),8.20(s,1h),7.82(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.75-7.67(m,2h),7.41(dt,j＝10.0,5.1hz,1h),7.40-7.25(m,3h),7.08(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.30(d,j＝6.9hz,2h),3.54(t,j＝7.0hz,2h),3.10(t,j＝6.8hz,2h),2.82(dt,j＝10.6,5.4hz,2h),2.72-2.59(m,2h),2.24(t,j＝6.9hz,2h),1.82(dq,j＝17.0,8.8hz,6h),1.69(p,j＝6.8hz,2h),1.45-1.35(m,2h),1.28-1.10(m,4h),0.83(d,j＝6.6hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,636.3。
[2129]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(吗啉-4-羰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(142)(编码ab1132)
[2130][2131]
通过通用方法g，使用炔102b(80mg，0.29mmol)、叠氮化物5h(117mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(514μl，1.03mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(426μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(735μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至
90:10)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物142(115mg，60％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝11.94(s,1h),8.27(s,1h),7.78(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.75-7.67(m,2h),7.51-7.30(m,4h),7.10(tt,j＝9.1,4.2hz,1h),4.31(d,j＝7.0hz,2h),3.91-3.41(m,6h),3.18(d,j＝4.9hz,3h),2.82(d,j＝7.0hz,2h),2.67(d,j＝11.1hz,2h),2.25(t,j＝7.0hz,2h),1.96-1.68(m,4h),1.51-1.39(m,2h),1.30-1.12(m,3h),0.82(d,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝162.6(c
quat
),157.5(d,j＝233.1hz,c
quat
),146.0(c
quat
),140.2(c
quat
),138.0(c
quat
),132.3(c
quat
),129.7(c
quat
),127.8(ch),125.0(d,j＝9.8hz,c
quat
),129.6(ch),126.4(ch),121.5(ch),113.1(d,j＝8.8hz,ch),111.3(d,j＝26.2hz,ch),105.4(d,j＝24.0hz,ch),105.0(d,j＝4.4hz,c
quat
),65.9(ch2),56.8(ch2),55.8(ch2),54.5(ch2),52.5(ch2),44.1(ch2),40.2(ch2),36.4(ch),29.0(ch2),29.5(ch),22.0(ch3)。
19
fnmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,652.3。
[2132]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(143)(编码ab1135)
[2133][2134]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5h(117mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物143(124mg，72％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.07(d,j＝6.2hz,1h),8.61(d,j＝6.6hz,1h),7.80(ddd,j＝10.0,6.6,2.6hz,1h),7.76-7.67(m,2h),7.60-7.49(m,1h),7.35(t,j＝7.5hz,3h),7.24(tdd,j＝9.1,6.6,2.7hz,1h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),2.83(q,j＝6.6hz,2h),2.66(d,j＝11.2hz,2h),2.52(s,3h),2.24(t,j＝6.6hz,2h),1.89-1.72(m,4h),1.48-1.38(m,2h),1.27-1.15(m,4h),0.82(t,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝191.0(c
quat
),157.5(d,j＝234.3hz,c
quat
),146.0(c
quat
),140.0(c
quat
),133.0(c
quat
),132.9(c
quat
),129.7(c
quat
),126.6(d,j＝10.1hz,c
quat
),129.5(ch),126.4(ch),125.0(ch),114.8(d,j＝27.5hz,ch),114.2(d,j＝10.6hz,ch),110.8(d,j＝5.5hz,c
quat
),106.8(d,j＝23.1hz,ch),56.8(ch2),54.5(ch2),52.5(ch2),44.1(ch2),40.2(ch2),36.4(ch),29.0(ch2),28.7(ch3),29.5(ch),22.0(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,581.3。
[2135]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-戊酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(144)(编码ab1145)
[2136][2137]
通过通用方法g，使用炔99g(60mg，0.25mmol)、叠氮化物5h(100mg，0.26mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(415μl，0.83mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(343μl，0.21mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(592μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物144(91mg，61％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.04(s,1h),8.61(s,1h),7.83-7.73(m,1h),7.73-7.65(m,2h),7.53(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.43-7.30(m,3h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),2.98-2.85(m,3h),2.83(s,2h),2.66(d,j＝11.6hz,3h),2.24(t,j＝6.9hz,2h),1.87-1.76(m,3h),1.55(p,j＝7.4hz,2h),1.44(d,j＝12.2hz,2h),1.31-1.15(m,5h),0.94-0.75(m,9h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,623.3。
[2138]
n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(145)(编码ab1231)
[2139][2140]
通过通用方法g，使用炔99e(60mg，0.26mmol)、叠氮化物5h(105mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(462μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(382μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(660μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物145(103mg，64％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.20(s,1h),8.57(s,1h),7.81(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.79-7.60(m,2h),7.54(dd,j＝8.9,4.6hz,1h),7.50-7.32(m,3h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.33(d,j＝6.9hz,2h),2.82(d,j＝5.8hz,2h),2.73-2.58(m,5h),2.23(t,j＝6.9hz,2h),1.90-1.73(m,3h),1.46-1.37(m,2h),1.25-1.17(m,2h),1.16(d,j＝3.7hz,1h),1.13-1.09(m,2h),1.00(dt,j＝8.1,3.4hz,2h),0.83(d,j＝6.7hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,607.3。
[2141]
4-(2-氯吡啶-3-基)-n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺(146)(编码ab1232)
[2142][2143]
通过通用方法g，使用炔99e(60mg，0.26mmol)、叠氮化物5af(120mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(462μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(382μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(660μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物146(109mg，62％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.19(s,1h),8.57(s,1h),8.47(dd,j＝4.8,1.9hz,1h),7.92(td,j＝7.1,1.9hz,3h),7.81(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.74-7.67(m,2h),7.64(s,1h),7.56(d,j＝4.8hz,1h),7.54(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),2.92(t,j＝6.8hz,2h),2.80-2.67(m,2h),2.59(td,j＝7.8,4.0hz,1h),2.30(t,j＝7.0hz,2h),2.01-1.75(m,3h),1.48-1.39(m,2h),1.22(td,j＝12.8,3.9hz,2h),1.12-1.05(m,2h),0.99(dt,j＝8.2,3.4hz,2h)。
19
fnmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,662.2。
[2144]
n-(2-(4-((4-(2-丁酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氯吡啶-3-基)苯磺酰胺(147)(编码ab1233)
[2145][2146]
通过通用方法g，使用炔99f(60mg，0.26mmol)、叠氮化物5af(120mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(458μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(380μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(654μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物147(109mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.04(s,1h),8.61(s,1h),8.47(dd,j＝4.8,2.0hz,1h),7.98-7.87(m,3h),7.76(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.73-7.69(m,2h),7.64(s,1h),7.59-7.50(m,2h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.36(d,j＝7.0hz,2h),2.92(t,j＝6.9hz,2h),2.86(t,j＝7.3hz,2h),2.72(d,j＝11.2hz,2h),2.30(t,j＝6.8hz,2h),1.90-1.79(m,2h),1.59(h,j＝7.4hz,2h),1.47(d,j＝12.4hz,2h),1.36-1.22(m,3h),0.85(t,j＝7.4hz,3h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,664.2。
[2147]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-甲酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(148)(ab1235)
[2148][2149]
通过通用方法g，使用炔104(60mg，0.32mmol)、叠氮化物5h(128mg，0.34mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(560μl，1.12mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(465μl，0.28mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(800μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅棕色固体的标题化合物148(120mg，66％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.24(s,1h),10.44(s,1h),8.83(s,1h),7.85(dd,j＝9.9,2.6hz,1h),7.75-7.63(m,3h),7.52(dd,j＝9.1,4.6hz,1h),7.39-7.33(m,2h),7.29(td,j＝9.1,2.5hz,1h),4.33(d,j＝7.0hz,2h),2.83(q,j＝6.2hz,2h),2.73-2.61(m,3h),2.25(t,j＝6.8hz,2h),1.96-1.69(m,4h),1.46(d,j＝12.0hz,2h),1.27-1.16(m,3h),0.82(d,j＝6.6hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,567.2。
[2150]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-异丁酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(149)(ab1281)
[2151][2152]
通过通用方法g，使用炔99b(60mg，0.26mmol)、叠氮化物5h(104mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(458μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(380μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(654μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物149(103mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.62(s,1h),7.78(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.74-7.65(m,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.43-7.32(m,3h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),3.49(h,j＝6.8hz,1h),2.83(q,j＝6.0hz,2h),2.73-2.62(m,2h),2.25(q,j＝6.6hz,2h),1.97-1.74(m,4h),1.52-1.38(m,2h),1.32-1.18(m,3h),1.06(d,j＝6.9hz,6h),0.97-0.87(m,1h),0.82(d,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝197.7(c
quat
),157.5(d,j＝233.4hz,c
quat
),146.0(c
quat
),140.1(c
quat
),138.0(c
quat
),133.0(c
quat
),131.8(c
quat
),129.5(ch),126.4(ch),126.0(d,j＝10.2hz,c
quat
),124.9(ch),114.4(d,j＝26.6hz,ch),114.0
(d,j＝9.6hz,ch),111.9(d,j＝5.3hz,c
quat
),107.2(d,j＝23.7hz,ch),56.8(ch2),54.4(ch2),52.5(ch2),44.1(ch2),40.2(ch2),29.5(ch),29.0(ch2),22.0(ch3),18.8(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,609.3。
[2153]
4-(2-氯吡啶-3-基)-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-异丁酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺(150)(编码ab1282)
[2154][2155]
通过通用方法g，使用炔99b(60mg，0.26mmol)、叠氮化物5af(120mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(458μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(380μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(654μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物150(110mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.61(s,1h),8.47(dd,j＝4.7,1.9hz,1h),8.07-7.83(m,3h),7.77(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.74-7.67(m,2h),7.64(s,1h),7.60-7.44(m,2h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.36(d,j＝7.0hz,2h),3.47(hept,j＝6.7hz,1h),2.91(q,j＝7.2hz,2h),2.73(d,j＝11.3hz,2h),2.30(q,j＝4.7hz,2h),1.85(t,j＝11.4hz,3h),1.46(d,j＝12.3hz,2h),1.22(dtd,j＝15.8,12.1,3.8hz,2h),1.05(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,664.2。
[2156]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(3-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(151)(编码ab1283)
[2157][2158]
通过通用方法g，使用炔99c(60mg，0.25mmol)、叠氮化物5h(98mg，0.26mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(432μl，0.86mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(358μl，0.21mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(617μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物151(94mg，61％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.04(s,1h),8.60(s,1h),7.71(ddt,j＝10.4,8.6,2.4hz,3h),7.53(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.41-7.31(m,3h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.36(d,j＝7.0hz,2h),2.89-2.80(m,
2h),2.77(d,j＝6.9hz,2h),2.72-2.61(m,2h),2.25(q,j＝7.9hz,2h),2.20-2.02(m,1h),1.81(ddt,j＝13.8,11.1,4.6hz,4h),1.45(dd,j＝13.3,3.7hz,2h),1.31-1.09(m,3h),1.03-0.92(m,1h),0.93-0.78(m,12h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝193.3(c
quat
),157.6(d,j＝233.4hz,c
quat
),145.9(c
quat
),140.0(c
quat
),138.3(c
quat
),133.1(c
quat
),132.9(c
quat
),129.5(ch),126.7(d,j＝10.1hz,c
quat
),126.4(ch),125.0(ch),114.7(d,j＝25.8hz,ch),114.2(d,j＝9.9hz,ch),110.5(d,j＝6.0hz,c
quat
),107.2(d,j＝25.8hz,ch),56.8(ch2),54.5(ch2),52.5(ch2),48.6(ch2),44.1(ch2),40.2(ch2),29.5(ch),29.0(ch2),24.5(ch),22.3(ch3),22.0(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.5。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,623.3。
[2159]
4-(2-氯吡啶-3-基)-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(3-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺(152)(编码ab1284)
[2160][2161]
通过通用方法g，使用炔99c(60mg，0.25mmol)、叠氮化物5af(113mg，0.26mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(432μl，0.86mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(358μl，0.21mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(617μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物152(105mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.03(s,1h),8.59(s,1h),8.47(dd,j＝4.8,1.9hz,1h),7.98-7.90(m,2h),7.86-7.67(m,4h),7.64(s,1h),7.54(ddd,j＝9.1,7.0,4.7hz,2h),7.22(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.36(d,j＝7.0hz,2h),2.92(t,j＝6.9hz,2h),2.80-2.68(m,4h),2.30(t,j＝6.9hz,2h),2.19-2.03(m,1h),1.93-1.79(m,3h),1.62-1.44(m,2h),1.35-1.16(m,2h),0.83(d,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝193.3(c
quat
),157.6(d,j＝233.9hz,c
quat
),148.1(c
quat
),140.7(c
quat
),140.6(c
quat
),140.0(c
quat
),135.0(c
quat
),133.1(c
quat
),133.0(c
quat
),130.1(ch),126.7(d,j＝9.8hz,c
quat
),126.5(ch),125.0(ch),123.5(ch),114.7(d,j＝25.9hz,ch),114.1(d,j＝10.1hz,ch),110.5(d,j＝4.7hz,c
quat
),106.7(d,j＝22.2hz,ch),57.0(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),48.6(ch2),40.3(ch2),36.6(ch),29.1(ch2),24.5(ch),22.3(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,678.2。
[2162]
n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰胺(153)(编码ab1285)
[2163][2164]
通过通用方法g，使用炔99e(60mg，0.26mmol)、叠氮化物5ae(116mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(462μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(382μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(660μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物153(112mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.20(s,1h),8.57(s,1h),7.91-7.85(m,2h),7.82(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.66-7.57(m,3h),7.55(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),2.89(t,j＝6.8hz,2h),2.71(dd,j＝12.0,3.5hz,2h),2.67-2.61(m,1h),2.42(s,3h),2.30(d,j＝6.9hz,2h),2.24(s,3h),1.96-1.75(m,3h),1.44(dd,j＝13.2,3.5hz,2h),1.20(qd,j＝12.0,3.9hz,2h),1.14-1.07(m,2h),0.99(dt,j＝8.2,3.4hz,2h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,646.3。
[2165]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯磺酰胺(154)(编码ab1286)
[2166][2167]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5ae(131mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物154(121mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.60(s,1h),7.93-7.83(m,2h),7.79(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.71-7.57(m,3h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),2.90(t,j＝6.8hz,2h),2.71(dt,j＝11.9,3.0hz,2h),2.50(s,3h),2.42(s,3h),2.30(t,j＝6.8hz,2h),2.24(s,3h),2.01-1.77(m,3h),1.55-1.39(m,2h),1.27-1.18(m,2h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝191.0(c
quat
),166.0(c
quat
),158.0(c
quat
),157.5(d,j＝235.7hz,c
quat
),140.0(c
quat
),139.6(c
quat
),133.9(c
quat
),133.0(c
quat
),132.9(c
quat
),126.6(d,j＝10.9hz,c
quat
),129.5(ch),127.0(ch),125.0(ch),115.0(c
quat
),114.8(d,j＝
19.8hz,ch),114.1(d,j＝10.3hz,ch),110.7(d,j＝6.7hz,c
quat
),107.0(d,j＝23.9hz,ch),57.0(ch2),54.5(ch2),52.6(ch2),40.3(ch2),29.0(ch2),28.7(ch2),28.7(ch),11.4(ch3),10.5(ch3)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.3。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,620.2。
[2168]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(155)(编码ab1287)
[2169][2170]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5ai(144mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物155(135mg，69％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.61(s,1h),7.90-7.73(m,3h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.50(s,1h),7.48-7.38(m,2h),7.32(t,j＝8.4hz,1h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),4.36(d,j＝7.0hz,2h),3.66(s,6h),3.36(s,2h),2.92(t,j＝6.8hz,2h),2.81-2.70(m,2h),2.32(q,j＝5.9hz,2h),1.86(t,j＝11.3hz,3h),1.61-1.40(m,2h),1.40-1.09(m,3h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝191.0(c
quat
),157.6(d,j＝234.4hz,c
quat
),140.0(c
quat
),138.7(c
quat
),138.5(c
quat
),133.0(d,j＝8.0hz,c
quat
),135.1(ch),129.7(ch),126.6(d,j＝11.1hz,c
quat
),125.7(ch),125.0(ch),117.0(c
quat
),114.8(d,j＝27.0hz,ch),114.2(d,j＝10.0hz,ch),110.8(c
quat
),110.7(c
quat
),106.9(d,j＝22.1hz,ch),104.4(ch),57.7(ch3),57.0(ch2),54.3(ch2),52.5(ch2),40.7(ch2),36.5(ch),30.8(ch3),29.4(ch2),36.5(ch),28.7(ch3)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,661.3。
[2171]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(156)(编码ab1288)
[2172][2173]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5ak(136mg，0.31mmol)、2m
抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物156(116mg，61％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.59(s,1h),7.98-7.87(m,2h),7.77(dd,j＝10.0,2.6hz,1h),7.75-7.61(m,3h),7.61-7.49(m,2h),7.38-7.18(m,3h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),3.26(s,3h),2.92(s,2h),2.76-2.65(m,2h),2.30(t,j＝6.8hz,2h),1.91-1.75(m,3h),1.46(d,j＝12.4hz,2h),1.34-1.17(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,637.2。
[2174]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)苯磺酰胺(157)(编码ab1289)
[2175][2176]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5aj(131mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物157(119mg，64％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,620.2。
[2177]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-烟酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(158)(编码ab1301)
[2178][2179]
通过通用方法g，使用炔99h(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5h(90mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(397μl，0.79mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(330μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(568μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为黄色固体的标题化合物158(86mg，59％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.24(s,1h),8.76(d,j＝2.2hz,1h),8.64(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.21(s,1h),8.00(dt,j＝7.9,2.0hz,1h),7.83-7.59(m,3h),7.56(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.53-7.29(m,4h),7.33-7.24(m,1h),4.15(d,j＝7.0hz,2h),2.91-2.78(m,4h),2.71-2.63(m,3h),2.27
(t,j＝6.8hz,2h),1.84(dd,j＝13.5,6.8hz,1h),1.61(d,j＝4.0hz,2h),1.26(dd,j＝14.8,10.9hz,2h),1.15-0.97(m,2h),0.84(d,j＝6.7hz,6h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,644.3。
[2180]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(2-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(159)(编码ab1302)
[2181][2182]
通过通用方法g，使用炔99d(60mg，0.25mmol)、叠氮化物5h(98mg，0.26mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(432μl，0.86mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(358μl，0.21mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(617μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物159(103mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.60(s,1h),7.78-7.65(m,3h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.43-7.31(m,3h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),2.83(s,3h),2.66(d,j＝11.2hz,2h),2.24(t,j＝6.9hz,2h),1.90-1.76(m,4h),1.65(ddd,j＝13.7,7.6,6.4hz,1h),1.44(d,j＝12.5hz,2h),1.33(dt,j＝13.9,7.2hz,1h),1.29-1.16(m,4h),1.04(d,j＝6.8hz,3h),0.91-0.80(m,6h),0.75(t,j＝7.4hz,3h)。
19
f nmr(376mhz,d
6-dmso)δ＝-122.4。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,623.3。
[2183]
n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-磺酰胺(160)(编码ab1304)
[2184][2185]
通过通用方法g，使用炔99e(60mg，0.26mmol)、叠氮化物88a(122mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(462μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(382μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(660μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物160(111mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.21(s,1h),8.60(s,1h),7.82(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.70-7.47(m,1h),7.44-7.18(m,2h),7.18-6.84(m,2h),4.38(d,j＝7.0hz,2h),3.64(d,j＝11.9hz,2h),
3.21-2.97(m,3h),2.97-2.70(m,4h),2.70-2.55(m,3h),2.47-2.31(m,1h),2.17-1.84(m,4h),1.85-1.63(m,2h),1.53(s,2h),1.43-1.19(m,3h),1.10(p,j＝3.6hz,2h),1.03-0.72(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,670.3。
[2186]
n-(2-(4-((4-(2-(环丙烷羰基)-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(161)(编码ab1305)
[2187][2188]
通过通用方法g，使用炔99e(60mg，0.26mmol)、叠氮化物5r(112mg，0.28mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(462μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(382μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(660μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物161(116mg，69％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.20(s,1h),8.59(s,1h),7.82(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.76-7.59(m,4h),7.55(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),7.04(t,j＝5.6hz,1h),4.52(s,2h),4.37(d,j＝7.0hz,2h),3.03(q,j＝6.1hz,2h),2.85(dt,j＝11.7,3.5hz,2h),2.61(ddd,j＝7.8,6.1,3.8hz,1h),2.34(t,j＝6.7hz,2h),1.89(tdd,j＝10.9,7.4,3.1hz,3h),1.56-1.44(m,2h),1.36-1.20(m,2h),1.11(ddt,j＝7.3,4.6,2.7hz,2h),1.00(dt,j＝8.1,3.4hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,633.2。
[2189]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(3-甲基丁酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(162)(编码ab1306)
[2190][2191]
通过通用方法g，使用炔99c(60mg，0.25mmol)、叠氮化物5r(105mg，0.26mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(432μl，0.86mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(358μl，0.21mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(617μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物162(107mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.04(s,1h),8.63(s,1h),7.82-7.72(m,3h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.53(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),7.05(s,1h),4.52(s,2h),4.39(d,j＝7.0hz,2h),3.04(d,j＝6.3hz,2h),2.87(dd,j＝9.0,5.6hz,3h),2.35(s,2h),2.03-1.84(m,3h),1.59(tt,j＝14.6,9.7hz,4h),1.42-1.19(m,4h),0.87(t,j＝7.4hz,3h),0,85(m,1h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,649.3。
[2192]
n-(2-(4-((4-(2-丁酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(163)(编码ab1307)
[2193][2194]
通过通用方法g，使用炔99f(60mg，0.26mmol)、叠氮化物5r(111mg，0.27mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(458μl，0.92mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(380μl，0.23mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(654μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物163(107mg，64％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.04(s,1h),8.62(s,1h),7.83-7.70(m,3h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.53(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),7.04(t,j＝5.7hz,1h),4.52(s,2h),4.39(d,j＝7.0hz,2h),3.04(q,j＝6.1hz,2h),2.87(dd,j＝9.4,5.7hz,2h),2.77(d,j＝6.9hz,2h),2.35(t,j＝6.7hz,2h),2.23-2.04(m,1h),2.04-1.80(m,3h),1.67-1.46(m,2h),1.38-1.20(m,3h),0.85(d,j＝6.7hz,3h)。
13
cnmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝193.3(c
quat
),157.5(d,j＝233.2hz,c
quat
),140.0(c
quat
),135.4(c
quat
),133.1(c
quat
),132.9(c
quat
),131.6(c
quat
),126.7(d,j＝9.8hz,c
quat
),136.6(ch),125.1(ch),125.0(ch),122.9(c
quat
),114.8(d,j＝19.8hz,ch),114.1(d,j＝10.1hz,ch),110.6(d,j＝5.7hz,c
quat
),107.0(d,j＝23.1hz,ch),57.9(ch2),56.7(ch2),54.5(ch2),52.7(ch2),48.6(ch2),40.2(ch2),29.1(ch2),24.6(ch),22.3(ch3)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,635.2。
[2195]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(164)(编码ab1315)
[2196][2197]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5r(127mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物164(124mg，69％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.62(s,1h),7.94-7.70(m,3h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),7.05(t,j＝5.5hz,1h),4.52(s,2h),4.38(d,j＝7.0hz,2h),3.04(dt,j＝10.7,5.5hz,2h),2.86(dt,j＝11.5,3.3hz,2h),2,50(s,3h),2.35(t,j＝6.7hz,2h),1.99-1.81(m,3h),1.62-1.49(m,2h),1.42-1.18(m,2h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝191.0(c
quat
),157.5(d,j＝234.4hz,c
quat
),140.0(c
quat
),135.4(c
quat
),133.1(c
quat
),133.0(c
quat
),126.6(d,j＝10.1hz,c
quat
),125.1(m,c
quat
),131.6(ch),125.1(ch),125.0(ch),122.9(c
quat
),114.8(d,j＝26.5hz,ch),114.1(d,j＝9.6hz,ch),110.7(d,j＝6.3hz,c
quat
),106.8(d,j＝24.3hz,ch),57.9(ch2),56.7(ch2),54.5(ch2),
52.7(ch2),40.2(ch2),36.6(ch),29.1(ch2),28.7(ch3)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,607.2。
[2198]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-磺酰胺(165)(编码ab1316)
[2199][2200]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物88a(139mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物165(119mg，62％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.62(s,1h),7.78(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.53(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.44-6.71(m,5h),4.38(d,j＝7.1hz,2h),3.63(d,j＝12.0hz,2h),3.30(s,3h),3.13-2.98(m,2h),2.86(d,j＝11.1hz,2h),2.80-2.72(m,4h),2.40(t,j＝7.1hz,2h),2.04-1.85(m,4h),1.85-1.69(m,2h),1.53(d,j＝12.6hz,2h),1.29(q,j＝13.0hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,644.3。
[2201]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(环丙基甲基)苯磺酰胺(166)(编码ab1317)
[2202][2203]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5ao(118mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物166(122mg，71％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.60(s,1h),7.85-7.77(m,1h),7.77-7.68(m,2h),7.53(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.48-7.35(m,3h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),5.93-5.32(m,2h),4.35(d,j＝7.1hz,2h),3.50-3.36(m,4h),2.90-2.76(m,2h),2.68(d,j＝11.2hz,3h),2.31-2.21(m,2h),1.83(qd,j＝9.1,3.5hz,3h),1.70-1.60(m,3h),1.53-1.43(m,2h),1.30-1.18(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,579.3。
[2204]
(s)-n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(167)(编码ab1318)
[2205][2206]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5be(114mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物167(125mg，74％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.08(s,1h),8.64(s,1h),7.87-7.65(m,3h),7.55(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.52-7.45(m,1h),7.41-7.30(m,2h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.51-4.36(m,2h),2.93-2.77(m,2h),2.77-2.56(m,2h),2.49(s,3h),2.47(d,j＝7.3hz,2h),2.42-2.32(m,4h),2.29(dd,j＝9.2,5.4hz,1h),1.82(dq,j＝13.5,6.4hz,2h),1.56-1.38(m,1h),0.81(d,j＝6.6hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝191.0(c
quat
),157.5(d,j＝234.8hz,c
quat
),146.0(c
quat
),140.0(c
quat
),138.1(c
quat
),133.0(c
quat
),126.6(d,j＝9.6hz,c
quat
),129.5(ch),126.4(ch),124.7(ch),119.6(c
quat
),114.8(d,j＝27.7hz,ch),114.2(d,j＝11.8hz,ch),110.8(d,j＝5.7hz,c
quat
),106.8(d,j＝25.3hz,ch),56.8(ch2),54.2(ch2),53.4(ch2),52.8(ch2),44.1(ch2),41.5(ch2),37.7(ch),27.5(ch2),29.5(ch),28.7(ch3),21.9(ch3)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,567.3。
[2207]
(r)-n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(168)(编码ab1319)
[2208][2209]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5bd(114mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物168(114mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.07(s,1h),8.64(s,1h),7.77(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.73-7.67(m,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.48(dt,j＝8.4,4.0hz,1h),7.35-7.28(m,2h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.51-4.31(m,2h),2.96-2.76(m,2h),2.76-2.60(m,2h),2.49(s,3h),2.47(d,j＝7.2hz,2h),2.44-2.29(m,4h),2.29(td,j＝10.1,6.8hz,1h),1.88-1.76(m,2h),1.58-1.37(m,1h),0.81(d,j＝6.6hz,6h)。
13
cnmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝191.0(c
quat
),157.6(d,j＝233.7hz,c
quat
),146.0(c
quat
),134.0(c
quat
),138.1(c
quat
),129.5(ch),126.6(d,j＝10.6hz,c
quat
),126.4(ch),124.7(ch),123.7(c
quat
),114.8(d,j＝26.4hz,ch),114.2(d,j＝
10.6hz,ch),111.8(d,j＝5.6hz,c
quat
),108.9(c
quat
),106.8(d,j＝23.7hz,ch),56.9(ch2),54.3(ch2),53.4(ch2),52.8(ch2),44.1(ch2),41.6(ch2),37.7(ch),29.5(ch),28.7(ch3),27.5(ch2),21.9(ch3)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,567.3。
[2210]
n-(2-(4-(4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(169)(编码ab1321)
[2211][2212]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5bg(114mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物169(109mg，64％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.65(s,1h),7.90-7.69(m,3h),7.60-7.51(m,1h),7.47(t,j＝5.8hz,1h),7.43-7.32(m,2h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.63-4.49(m,1h),2.90(q,j＝6.4hz,2h),2.82(d,j＝11.1hz,2h),2.53-2.52(m,2h),2.46(s,3h),2.35(t,j＝6.9hz,2h),2.25-1.98(m,6h),1.86(hept,j＝6.8hz,1h),0.85(d,j＝6.6hz,6h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,567.3。
[2213]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-(2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-磺酰胺(170)(编码ab1322)
[2214][2215]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物88b(133mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物170(118mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.62(s,1h),8.08(dt,j＝4.9,1.6hz,1h),7.88(ddd,j＝9.9,7.5,1.9hz,1h),7.78(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.53(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.31(ddd,j＝7.0,4.8,1.8hz,1h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),7.18-7.02(m,1h),4.38(d,j＝7.0hz,2h),3.71-3.54(m,2h),3.01(q,j＝6.7hz,2h),2.85(tt,j＝7.9,4.2hz,3h),2.77(td,j＝12.2,
2.4hz,2h),2.50(s,3h),2.40(t,j＝7.0hz,2h),2.05-1.76(m,5h),1.69(qd,j＝12.4,3.8hz,2h),1.62-1.50(m,2h),1.31-1.22(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,627.3。
[2216]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(171)(编码ab1381)
[2217][2218]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5ap(136mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物171(117mg，62％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),10.11(s,1h),8.60(s,1h),7.92-7.75(m,3h),7.66-7.46(m,4h),7.27-7.16(m,2h),6.82(d,j＝8.2hz,1h),6.73(ddd,j＝9.5,8.2,1.0hz,1h),4.35(d,j＝7.1hz,2h),2.91(t,j＝6.9hz,2h),2.74(dt,j＝11.7,3.4hz,2h),2.32(t,j＝6.9hz,2h),2.01-1.78(m,3h),1.58-1.41(m,2h),1.40-1.13(m,4h),0.90-0.79(m,1h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,635.2。
[2219]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(172)(编码ab1390)
[2220][2221]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5aq(131mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物172(124mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.60(s,1h),8.02-7.87(m,2h),7.84-7.72(m,3h),7.66-7.51(m,3h),7.51-7.43(m,1h),7.38-7.29(m,2h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),2.90(t,j＝6.7hz,2h),2.72(dt,j＝11.9,3.4hz,2h),2.47(s,3h),2.32(q,j＝6.6hz,2h),1.85(t,j＝11.2hz,3h),1.46(dd,j＝13.2,3.5hz,2h),1.22(qd,j＝11.5,3.4hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,619.2。
[2222]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氰基-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(173)(编码ab1393)
[2223][2224]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5ar(154mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物173(141mg，68％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.60(s,1h),8.27(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),8.19(dd,j＝8.3,1.2hz,1h),8.01-7.90(m,2h),7.86(t,j＝8.0hz,1h),7.77(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.62(d,j＝8.2hz,3h),7.53(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),2.94(d,j＝6.9hz,2h),2.77-2.66(m,2h),2.50(s,3h),2.25(t,j＝6.9hz,2h),1.84(tt,j＝11.5,5.1hz,3h),1.47(d,j＝12.6hz,2h),1.26-1.18(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,694.2。
[2225]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(174)(编码ab1394)
[2226][2227]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5as(146mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物174(136mg，68％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.61(s,1h),7.88(d,j＝6.6hz,2h),7.84(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.79(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.74(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.69-7.59(m,2h),7.57-7.50(m,3h),7.49-7.39(m,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.36(d,j＝7.1hz,2h),2.93(t,j＝6.9hz,2h),2.72(dd,j＝9.5,5.0hz,2h),2.50(s,3h),2.29(t,j＝6.9hz,2h),1.96-1.77(m,3h),1.53-1.38(m,2h),1.38-1.18(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,669.2。
[2228]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌
啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(175)(ab1401)
[2229][2230]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5at(140mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物175(138mg，72％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.60(s,1h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.78(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.54(dd,j＝10.4,6.2hz,4h),7.41(td,j＝8.4,6.8hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),6.92(t,j＝8.9hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),3.74(s,3h),2.92(t,j＝6.7hz,2h),2.73(d,j＝10.9hz,2h),2.47(s,3h),2.31(q,j＝6.3hz,2h),1.85(t,j＝11.1hz,3h),1.56-1.41(m,2h),1.23(qd,j＝11.5,3.5hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,649.2。
[2231]
5-氟-3-(1-((1-(2-((2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯])-4-磺酰胺基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吲哚-2-甲酸异丁酯(176)(编码ab1402)
[2232][2233]
通过通用方法g，使用炔14f(60mg，0.23mmol)、叠氮化物5ap(105mg，0.24mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(405μl，0.81mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(337μl，0.20mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(580μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物176(107mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.01(s,1h),10.09(s,1h),8.54(s,1h),8.03(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),7.91-7.79(m,2h),7.62-7.51(m,4h),7.42-7.10(m,2h),6.82(d,j＝8.2hz,1h),6.73(ddd,j＝9.5,8.2,1.0hz,1h),4.34(d,j＝7.0hz,2h),4.11(d,j＝6.7hz,2h),2.91(t,j＝6.8hz,2h),2.73(dt,j＝11.6,3.6hz,2h),2.31(t,j＝6.9hz,2h),2.10-1.93(m,1h),1.84(qd,j＝10.6,4.9hz,3h),1.54-1.38(m,2h),1.23(qd,j＝11.7,3.5hz,2h),0.94(d,j＝6.7hz,6h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,693.3。
[2234]
(s)-n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(177)(编码ab1403)
[2235][2236]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5bf(119mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物177(112mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.07(s,1h),8.60(s,1h),7.78(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.69-7.57(m,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.39(t,j＝5.7hz,1h),7.29(dd,j＝9.1,2.5hz,2h),7.23(dd,j＝9.1,2.6hz,1h),4.37(d,j＝7.2hz,2h),2.81(q,j＝6.5hz,2h),2.45(s,2h),2.22(t,j＝7.0hz,2h),2.12(s,2h),1.95(m,1h),1.88-1.75(m,2h),1.65-1.47(m,2h),1.46-1.18(m,2h),1.14(s,3h),1.09-0.94(m,1h),0.80(d,j＝6.6hz,6h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,581.3。
[2237]
n-(2-(3-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(178)(编码ab1404)
[2238][2239]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5bc(110mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物178(121mg，73％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.07(s,1h),8.61(s,1h),7.78(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.73-7.66(m,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.43(d,j＝6.0hz,1h),7.40-7.31(m,2h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.71-4.55(m,2h),3.25-3.10(m,2h),3.02-2.81(m,3h),2.66(q,j＝6.0hz,2h),2.48(d,j＝1.4hz,2h),2.35(t,j＝6.8hz,2h),1.83(hept,j＝6.8hz,1h),1.14(s,3h),0.83(d,j＝6.6hz,6h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,553.2。
[2240]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(羟基甲基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-4-异丁基苯磺酰胺(179)(编码ab1405)
[2241][2242]
通过通用方法g，使用炔103(60mg，0.32mmol)、叠氮化物5h(126mg，0.33mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(555μl，1.11mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(460μl，0.28mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(793μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为黄色固体的标题化合物179(113mg，63％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,569.3。
[2243]
2'-氟-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-(羟基甲基)-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(180)(编码ab1406)
[2244][2245]
通过通用方法g，使用炔103(60mg，0.32mmol)、叠氮化物5ap(144mg，0.33mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(555μl，1.11mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(460μl，0.28mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(793μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至95:5)，以提供作为黄色固体的标题化合物180(119mg，60％得率)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,623.2。
[2246]
2'-氟-n-(2-(4-((4-(5-氟-2-丙酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(181)(编码ab1415)
[2247][2248]
通过通用方法g，使用炔99a(60mg，0.28mmol)、叠氮化物5ap(127mg，0.29mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(488μl，0.98mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(404μl，0.24mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(700μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至
96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物181(124mg，69％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.04(s,1h),10.08(s,1h),8.63(s,1h),7.90-7.76(m,3h),7.65-7.48(m,4h),7.30-7.18(m,2h),6.81(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),6.73(ddd,j＝9.5,8.3,1.0hz,1h),4.36(d,j＝7.0hz,2h),2.96-2.85(m,4h),2.74(d,j＝10.9hz,2h),2.38-2.26(m,2h),1.98-1.79(m,3h),1.47(d,j＝12.0hz,2h),1.28-1.20(m,2h),1.05(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,649.2。
[2249]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-丙酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(182)(编码ab1416)
[2250][2251]
通过通用方法g，使用炔99a(60mg，0.28mmol)、叠氮化物5ai(135mg，0.29mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(488μl，0.98mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(404μl，0.24mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(700μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物182(120mg，64％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.04(s,1h),8.64(s,1h),7.82(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.79-7.73(m,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.49(s,1h),7.45-7.39(m,2h),7.32(t,j＝8.4hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),4.36(d,j＝7.1hz,2h),3.66(s,6h),2.93(q,j＝7.1hz,4h),2.80-2.66(m,2h),2.37-2.27(m,2h),1.96-1.79(m,3h),1.48(d,j＝12.2hz,2h),1.29-1.21(m,2h),1.06(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,675.3。
[2252]
n-(2-(4-((4-(5-氟-2-丙酰基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(183)(编码ab1417)
[2253][2254]
通过通用方法g，使用炔99a(60mg，0.28mmol)、叠氮化物5r(119mg，0.29mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(488μl，0.98mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(404μl，0.24mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(700μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物183(109mg，63％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.65(s,1h),7.81(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),7.04(t,j＝5.5hz,1h),4.52(s,2h),4.39(d,j＝7.0hz,2h),3.04(q,j＝6.1hz,2h),2.93(q,j＝7.2hz,
2h),2.86(dt,j＝11.6,3.4hz,2h),2.35(t,j＝6.7hz,2h),2.04-1.84(m,3h),1.59-1.51(m,2h),1.29(tt,j＝11.5,5.8hz,2h),1.06(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,621.2。
[2255]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(184)(编码ab1450)
[2256][2257]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5au(130mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物184(122mg，66％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),9.75(s,1h),8.60(s,1h),7.85-7.71(m,5h),7.53(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.50(s,1h),7.30(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),7.27-7.16(m,2h),6.97(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),6.89(td,j＝7.4,1.2hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),2.89(t,j＝6.9hz,2h),2.74(dd,j＝9.4,5.5hz,2h),2.48(s,1h),2.32(t,j＝6.8hz,2h),1.86(t,j＝11.3hz,3h),1.53-1.38(m,2h),1.22(dq,j＝11.0,5.3hz,2h),1.14(s,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,617.2。
[2258]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氟-6'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(185)(编码ab1451)
[2259][2260]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5av(152mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物185(133mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.60(s,1h),7.93-7.88(m,2h),7.78(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.74-7.64(m,3h),7.63(s,1h),7.58-7.51(m,3h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),2.94(t,j＝6.9hz,2h),2.70(dt,j＝10.9,3.7hz,2h),2.48(s,3h),2.26(t,j＝6.8hz,
2h),1.97-1.77(m,3h),1.53-1.42(m,2h),1.34-1.21(m,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,687.2。
[2261]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氰基-6'-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(186)(编码ab1452)
[2262][2263]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5aw(137mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物186(139mg，73％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.60(s,1h),8.03-7.85(m,2h),7.85-7.72(m,2h),7.69-7.44(m,6h),7.24(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.44-4.26(m,2h),3.05-2.87(m,2h),2.82-2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.37-2.23(m,2h),2.11(d,j＝5.0hz,3h),1.83(t,j＝11.1hz,3h),1.47(d,j＝12.4hz,2h),1.24(d,j＝6.8hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,640.2。
[2264]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(187)(编码ab1453)
[2265][2266]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5ax(142mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物187(135mg，69％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.60(s,1h),7.99-7.85(m,2h),7.79(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.66-7.59(m,2h),7.59-7.44(m,4h),7.32(td,j＝8.4,2.6hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.7hz,1h),4.35(d,j＝7.0hz,2h),2.92(t,j＝6.8hz,2h),2.82-2.62(m,2h),2.50(s,3h),2.30(t,j＝6.9hz,2h),1.84(dt,j＝16.3,6.0hz,3h),1.53-1.37(m,3h),1.23(td,j＝12.1,3.6hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,653.2。
[2267]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌
啶-1-基)乙基)-2-氟-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(188)(编码ab1454)
[2268][2269]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5ay(150mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物188(136mg，67％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),8.60(s,1h),7.79(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.68(s,1h),7.63(ddd,j＝9.2,4.8,1.8hz,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.46(dd,j＝8.2,6.8hz,1h),7.37(t,j＝8.4hz,1h),7.23(td,j＝9.1,2.6hz,1h),6.75(d,j＝8.5hz,2h),4.35(d,j＝7.1hz,2h),3.67(s,6h),2.97(t,j＝6.7hz,2h),2.74(dt,j＝11.6,3.6hz,2h),2.50(s,3h),2.31(t,j＝6.7hz,2h),1.87(tt,j＝11.6,3.6hz,3h),1.62-1.44(m,2h),1.27(td,j＝12.1,3.6hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,679.2。
[2270]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2',6'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(189)(编码ab1455)
[2271][2272]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5az(148mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物189(130mg，65％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.61(s,1h),7.79(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),7.67(d,j＝2.1hz,1h),7.59(dd,j＝7.9,2.1hz,1h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.41(s,1h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),7.27-7.17(m,2h),6.73(d,j＝8.5hz,2h),4.36(d,j＝7.1hz,2h),3.66(s,6h)2.92(t,j＝7.0hz,2h),2.80-2.68(m,2h),2.30(t,j＝6.9hz,2h),2.02(s,3h),1.95-1.80(m,3h),1.54-1.43(m,2h),1.27(td,j＝11.8,3.2hz,2h),1.27-1.14(m,3h)。
13
c nmr(101mhz,d
6-dmso)δ＝191.0(c
quat
),157.5(d,j＝235.1hz,c
quat
),156.8(c
quat
),140.0(c
quat
),139.1(c
quat
),138.9(c
quat
),138.1(c
quat
),133.1(c
quat
),133.0(c
quat
),131.5(ch),129.7(ch),
127.1(ch),126.6(d,j＝10.6hz,c
quat
),125.0(ch),123.4(ch),116.4(c
quat
),114.8(d,j＝27.4hz,ch),114.2(d,j＝9.3hz,ch),110.7(d,j＝5.7hz,c
quat
),106.8(d,j＝24.0hz,ch),104.2(ch),57.0(ch2),55.6(ch3),54.5(ch2),52.5(ch2),40.3(ch2),37.7(ch),27.5(ch2),29.6(ch),28.7(ch3),29.1(ch2),19.4(ch3)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,675.3。
[2273]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-氯-2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(190)(编码ab1456)
[2274][2275]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5ba(155mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物190(142mg，69％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.06(s,1h),8.61(s,1h),7.87(d,j＝1.8hz,1h),7.79(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.74(dd,j＝8.0,1.9hz,2h),7.54(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),7.37(t,j＝8.4hz,1h),7.24(td,j＝9.1,2.7hz,1h),6.75(d,j＝8.4hz,2h),4.36(d,j＝7.1hz,2h),3.65(s,6h),2.97(t,j＝6.8hz,2h),2.74(d,j＝9.6hz,2h),2.50(s,3h),2.30(d,j＝6.9hz,2h),1.95-1.79(m,3h),1.49(d,j＝12.4hz,2h),1.27(tt,j＝13.1,6.6hz,2h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,695.2。
[2276]
n-(2-(4-((4-(2-乙酰基-5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2,2'-二氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(191)(编码ab1457)
[2277][2278]
通过通用方法g，使用炔93(60mg，0.30mmol)、叠氮化物5bb(141mg，0.31mmol)、2m抗坏血酸钠水溶液(522μl，1.04mmol)、15％五水硫酸铜(ii)水溶液(432μl，0.26mmol)和四氢呋喃-叔丁醇(745μl)制备。将粗产物在硅胶上层析纯化(洗脱梯度二氯甲烷-甲醇98:2至96:4)，以提供作为白色固体的标题化合物191(132mg，68％得率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ＝12.05(s,1h),10.22(s,1h),8.60(s,1h),7.84-7.65(m,3h),7.61(dd,j＝8.3,6.8hz,1h),7.53(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),7.33-7.19(m,2h),6.82(d,j＝8.3hz,1h),6.75(t,j＝
8.8hz,1h),4.35(d,j＝7.1hz,2h),2.95(t,j＝6.8hz,2h),2.75(d,j＝11.4hz,2h),2.30(d,j＝6.8hz,3h),1.93-1.71(m,3h),1.48(d,j＝12.6hz,2h),1.31-1.17(m,4h),0.93-0.78(m,1h)。lc-ms(esi+)实测值：[m+h]
+
,653.2。
[2279]
iii.参考文献
[2280]
1.kufareva,i.等，作为底物选择性ck2抑制剂的全酶破坏性化学物质的发现(discovery of holoenzyme-disrupting chemicals as substrate-selective ck2 inhibitors)，sci.rep.9,15893(2019)。
[2281]
2.iyobe,a.等，新的血小板聚集抑制剂的研究1.7-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮衍生物的合成(studies on new platelet aggregation inhibitors 1.synthesis of 7-nitro-3,4-dihydroquinoline-2(1h)-one derivatives)，chem.pharm.bull.49,822-829(2001)。
[2282]
3.loudet,a.等，蛋白质在哺乳动物细胞中的非共价递送(non-covalent delivery of proteins into mammalian cells)，org.biomol.chem.24(2008)。
[2283]
4.tasch,b.o.a.；merkul,e.；m
ü
ller,t.j.j.，二嗪桥接的双吲哚的一锅法合成和海洋生物碱hyrtinadine a的简洁合成(one-pot synthesis of diazine-bridged bisindoles and concise synthesis of the marine alkaloid hyrtinadine a)，eur.j.org.chem.24,4532-4535(2011)。
[2284]
5.mcnulty,j.；keskar,k.，合成官能化吲哚-2-甲酸酯的串联“钯上”heck
–
jeffery胺化途径(a tandem“on-palladium”heck
–
jeffery amination route toward the synthesis of functionalized indole-2-carboxylates)，eur.j.org.chem.34,6902-6908(2011)。
[2285]
6.de fusco,c.等，一种基于片段的方法导致发现新的结合位点和选择性ck2抑制剂cam4066(a fragment-based approach leading to the discovery of a novel binding site and the selective ck2 inhibitor cam4066)，bioorg.med.chem.25,3471-3482(2017)。
[2286]
实施例b
–
生物学
[2287]
i.材料和方法
[2288]
蛋白质表达和纯化。如以前所述在大肠杆菌(e.coli)中表达人类重组ck2α亚基并纯化至均一1。如以前所述进行鸡重组mbp(麦芽糖结合蛋白)-ck2β的表达和纯化
2-4
。蛋白质通过bradford测定法定量，并通过sds-page分析来评价纯化质量。
[2289]
放射性激酶测定。所有激酶测定如以前所述5，在-4℃下在18μl总体积中进行，所述体积中含有2μl根据本发明的化合物，其被稀释在tris-hcl-甘油，0.05％吐温，3μl ck2α(36ng)以及1mm肽底物、10mm mgcl2和1μci[γ
32
p]-atp的混合物中。如果没有另外陈述，则atp的终浓度为10μm。测定在线性动力学条件下在室温进行5min，然后通过添加60μl 4％ tca终止。肽底物中
32
p的掺入如下确定：将上清液点样在磷酸纤维素纸盘(whatman p81，4cm2)上。将盘在冷0.5％磷酸中清洗三次，每次清洗在摇动平台上进行5分钟，然后干燥并测量其放射活性。抑制百分率相对于dmso对照来计算，并使用测试graphpad prism 8计算ic
50
或ki值。
[2290]
用于不同测定的肽底物是经典的ck2肽底物seq.id no.1：rrredeesddee，其被ck2
α亚基和ck2全酶同等地磷酸化(ck2β不依赖性肽底物)，和seq.id no.2：msgdemifdptmskkkkkkkkp，其专一地被ck2全酶磷酸化(ck2β依赖性肽底物)6。
[2291]
在ck2放射性激酶测定后进行gst-six1磷酸化测定。将ck2α(200nm)与浓度逐渐提高的ck2β在不存在或存在ab668的情况下温育，然后添加gst-six1(3.7μg)、10mm mgcl2和1μci[γ
32
p]-atp。atp的终浓度为100μm。通过sds page分析样品并进行放射自显影。磷蛋白通过密度测量扫描来进行。
[2292]
激酶选择性分析。使用一组69种重组蛋白激酶来评估化合物ab668的激酶选择性。所述测定由eurofins discovery(cerep,france)在2μm抑制剂存在下，在10μm atp上进行。从在2μm抑制剂存在下测量到的残留活性计算被表示成活性百分数的抑制。
[2293]
活细胞追踪。使用essen incucyte zoom活细胞显微镜仪器追踪在96孔平底板(corning falcon)上生长的细胞，这是一种具有高通量能力和内建数据分析的自动化活细胞成像仪。实验在37℃和5％ co2下进行。使用并入在incucyte zoom中的软件来分析图像。
[2294]
细胞死亡。将以相等的密度铺板的细胞(786-o，2
×
104个细胞/孔)、(786-o vhl
+
，2.0
×
104个细胞/孔)、(a549，1.0
×
104个细胞/孔)、(hek293，0.8
×
104个细胞/孔)、(mda-mb231，1.0
×
104个细胞/孔)、(mcf10a，2.0
×
104个细胞/孔)、(rptec，0.7
×
104个细胞/孔)在含有0.5μg/ml碘化丙啶(sigma-aldrich)的细胞培养基中用所指示的抑制剂处理。在实验期间每3h捕获pi染色的红色荧光细胞的图像，并使用essen incucyte zoom软件从图像自动定量细胞死亡。
[2295]
细胞中的ck2抑制。将细胞以3
×
105个细胞/孔的密度铺于6孔板中。第二天，将培养基更换为含有各种不同浓度抑制剂或作为参比的dmso(0.5％)的新鲜培养基。在温育相应的时间后，除去培养基，将细胞用冷pbs清洗并在-80℃下冷冻。制备细胞提取物，对蛋白质浓度进行归一化，并测定ck2活性。
[2296]
免疫印迹。将细胞在含有蛋白酶抑制剂混合物和磷酸酶抑制剂混合物两者(sigma-aldrich；p8340，p2850，p5726)的ripa缓冲液(10mm tris-hcl，ph 7.4，150mm nacl，1％ triton x-100，0.1％ sds，0.5％ doc和1mm edta)中裂解。使用bca蛋白质测定试剂盒(thermo scientific)对细胞匀浆液定量。使用预制4-12％梯凝胶(bio-rad)进行sds-page，并在nupage缓冲液中进行电泳(150v，75min)。将在35μg/泳道下分离的蛋白质转移到pvdf膜(100v，60min)。将转印的膜在室温下用饱和缓冲液(1％ bsa，在10mm tris缓冲盐水、0.1％吐温(tbst)中)阻断1小时，然后与在饱和缓冲液中稀释的第一抗体温育2h或过夜。在用tbst清洗3次后，添加第二抗体温育1h，然后再用tbst清洗3次。添加luminata forte western hrp底物(millipore)，并使用fusion fx7(perkinelmer)读取膜。使用抗gapdh抗体作为载样对照，使用imagej软件分析图像并定量条带强度。第一抗体是来自于ambion的gapdh抗体，来自于cell signaling的akt1、mtor、p38、p53、parp、phospho-p38 mapk、phospho-p53(ser15)、phospho-mtor(ser2448)、phospho-stat3(ser727)、stat3抗体，来自于novus biological的存活素抗体，来自于abgent的phospho-akt1(ser129)抗体和来自于abcam的phospho-p21(thr145)抗体。第二抗体是来自于jackson immunoresearch的过氧化物酶偶联的亲和纯山羊抗兔igg抗体(#111035003)和过氧化物酶偶联的亲和纯山羊抗小鼠igg抗体(#115035003)。
[2297]
体内原位肿瘤异种移植模型。所有动物研究均得到机构指南和欧洲共同体制定的
实验动物使用的指南的批准。使用平均体重为18-20g的6周龄balb/c雌性裸鼠(charles river laboratories)来建立原位异种移植肿瘤模型。小鼠在无特定病原体条件下饲养。为了产生肿瘤，通过简短暴露于0.25％胰蛋白酶-edta从亚合生培养物收获肾癌细胞786-o-luc(vhl-)。使用含有10％fbs的培养基终止胰蛋白酶处理，将细胞在无血清培养基中清洗一次，并重悬浮在500μl pbs中。通过将3
×
106个786-o luc细胞注射到无胸腺裸鼠的右肾中进行肾原位植入。小鼠每周称重一次以监测它们的健康，并通过786-o-luc细胞的成像发光(ivis)来测量肿瘤生长。
[2298]
新鲜组织切片。使用vibratome vt1200(leica microsystems)从新鲜组织切出薄(300μm)切片。将样品浸泡在冰冷的无菌平衡盐溶液(hbss)中，定向，安装，并使用氰基丙烯酸酯胶固定。切片速度根据组织密度和类型进行优化；通常，在较软的组织上使用较慢的切片速度，反之亦然(肿瘤组织为0.08-0.12mm/s；正常组织为0.01-0.08mm/s)。振动幅度被设置为2.95-3.0mm。
[2299]
器官型组织培养。将组织切片在器官型插片上培养最长96小时(每个插片一个切片；millipore)。器官型插片是具有0.4μm孔眼的特氟龙膜，允许在培养中保存3d组织结构。组织培养在37℃下，在5％co2加湿培养箱中进行，使用1ml增补有20％失活fbs(gibco)、100u/ml青霉素(invitrogen)的dmem培养基，并放置在转子搅拌器中，以允许与培养基的气体和流体交换。将组织切片与指定浓度的本发明的化合物温育，并在72小时后，将它们按照推荐流程用live&dead试剂盒(life technologies)染色，并用hoechst 33342标记细胞核。使用装备有apotome的zeiss axioimager显微镜获取图像，并如以前所述使用imagej定量死细胞(roelants 20187；20208)。
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统计分析。实验数据被显示为平均值
±
标准误差平均值(sem)。统计分析采用单向或双向方差分析(anova)和多重比较检验来进行(graphpad prism 8)。小于0.05的p-值被认为是统计显著的。(与dmso对照相比，****p《0.0001，***p《0.001，**p《0.01，*p《0.05，ns》0.05)。
[2301]
ii.结果
[2302]
使用0.05μm、0.10μm或1μm的根据本发明的不同化合物获得的相对于ic50值和ck2活性的抑制百分数的体外数据详述在下面的表1和2中。
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表1：
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[2305]
[2306]
[2307][2308]
表2：
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[2311][2312]
图1的结果显示，根据本发明的化合物在体外有效且选择性抑制ck2活性。
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更具体来说，本发明人显示，所述化合物是靶向ck2全酶的非atp竞争性抑制剂，从而特异性阻止ck2β依赖性蛋白质底物的磷酸化(图1)。
[2314]
图2、3和4的结果显示，根据本发明的化合物靶向不同人类癌细胞系并在其中快速诱导死亡。
[2315]
更具体来说，本发明人显示，所述化合物促进肺、肾、乳腺和皮肤癌细胞系的细胞死亡，同时不影响相应的正常细胞的存活(图2、3和4)。
[2316]
总而言之，数据显示根据本发明的式(i)的化合物是高度特异的ck2抑制剂，其强烈且快速诱导癌细胞死亡，然而对正常细胞系具有低毒性，从而证实了在癌症疾病中的治疗潜力。
[2317]
iii.参考文献
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