一种用于预防和治疗听力损伤的分拣蛋白拮抗剂的制作方法

本发明涉及分拣蛋白(sortilin)调节剂，特别是式(i)、(ii)、(iii)和(iv)化合物在治疗或预防听力损伤中的用途。

背景技术：

1、听力损伤是指个体部分或完全丧失听力。因此，听力损伤会严重降低生活质量。听力损伤可能有多种原因，例如，自然老化过程、反复暴露于噪音中或由于暴露于各种毒素或药物。听力损伤最常见的原因是内耳毛细胞受损，一旦受损，毛细胞就无法分裂或再生。目前，还没有批准的治疗听力损伤的药物。目前，针对听力损伤患者的对症治疗方案主要围绕助听器或人工耳蜗的使用。虽然这些设备能够改善某些人的听力，但并非所有人都能达到预期效果。此外，这种装置被认为在美学上令人不快，只治疗听力损伤的症状，而不治疗潜在的疾病病理。此外，可用的治疗对于预防或恢复初始听力损伤或防止听力损伤的进展都没有用。

2、分拣蛋白(由sort1编码)是分选受体的液泡蛋白分选10蛋白(vps10p)家族中的1型膜受体，在中枢神经系统、内耳和参与代谢控制的一些外周组织中大量表达1,2,3,4。分拣蛋白具有根据seq id no:1的氨基酸序列，并包含信号肽、前肽、vps10p结构域、10cc结构域(10cca+10ccb)、跨膜结构域和大的细胞质尾。分拣蛋白的管腔结构域具有6个潜在的n连接糖基化位点，而细胞质尾能够募集各种衔接蛋白。

3、分拣蛋白与大量配体和膜受体结合，因此参与了已知在细胞信号和分选中重要的功能。例如，分拣蛋白参与前神经营养因子的信号传导：分别是神经生长因子(prongf)、脑源性神经营养因子(probdnf)和神经营养因子-3(pront3)的形式。据报道，在与蛋白p75ntr(p75神经营养因子受体)的复合物中，分拣蛋白形成神经营养因子前体介导的凋亡效应的受体，导致细胞和动物模型中的退化和细胞死亡5,6,7。

4、对用于治疗的新物质的需求未得到满足，例如，通过延缓症状的进展和预防听力损伤，解决疾病的根本原因，而不仅仅是症状。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明提供一种用于预防或治疗听力损伤的分拣蛋白拮抗剂。

2、不希望受到理论的束缚，人们认为蛋白质分拣蛋白在听力损伤患者的耳朵中被上调。分拣蛋白可与低亲和力神经生长因子受体(p75ntr)和神经营养因子前体(如prongf、probdnf或pront3)形成三聚体复合物，导致内耳细胞死亡，同时阻止深层细胞转化为成熟的营养形式1。本发明提供了干扰分拣蛋白与神经营养因子前体结合的物质，所述物质：1)阻止分拣蛋白、p75ntr和神经营养因子前体的三聚体凋亡复合物的形成，以及2)防止分拣蛋白介导的神经营养因子前体的清除，提供了将转化为成熟和营养性神经营养因子的底物池。因此，分拣蛋白原神经营养因子干扰可用于保护耳朵免受上述细胞死亡造成的损害。

3、令人惊讶地发现，分拣蛋白拮抗剂，特别是式(i)、(ia)、(ii)、(iii)和(iv)化合物可用于治疗或预防听力损伤。

4、根据另一方面，本发明提供了分拣蛋白拮抗剂在制备用于预防或治疗听力损伤的药物中的用途。

5、根据本发明的另一方面，提供了一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的分拣蛋白拮抗剂来预防或治疗听力损伤的方法。

6、本发明还提供包含本发明的分拣蛋白拮抗剂的药物制剂。

技术特征：

1.一种分拣蛋白拮抗剂，其用于预防或治疗听力损伤。

2.根据权利要求1所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述听力损伤是噪声引起的听力损伤、耳毒性引起的听力损害、年龄引起的听力损伤、特发性听力损伤、耳鸣或突发性听力损伤。

3.根据权利要求1或2所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中

4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是分拣蛋白抑制剂。

5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、n-氧化物和/或前药，

6.根据权利要求5所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中y是-nr5-，优选y是-nh-。

7.根据权利要求5或6所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中a和d是h；和/或

8.根据权利要求5至7中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中c是h；和/或

9.根据权利要求5至8中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中z是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c1-c9杂芳基，更优选z是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。

10.根据权利要求9所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中z被一个或多个独立地选自or15、卤素和c1-c4烷基的取代基取代，其中r15是h、卤素或c1-c3烷基，优选其中z被选自cl、ome和me的一个或多个取代基取代；

11.根据权利要求5所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中e选自h、苯基和五元或六元杂芳基，其中苯基和五元或六元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：

12.根据权利要求5所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中w选自苯基、-(c1-c4烷基)-苯基、五元或六元杂芳基、五元或六元杂环基、c3-c7环烷基和九元或十元双环芳基或杂芳基，其中每一个独立地任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：

13.根据前述权利要求中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是

14.根据权利要求1至4中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段，优选其中所述抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段结合至选自seq id no:1至14的氨基酸序列的至少一个氨基酸或氨基酸序列tgl的至少一个氨基酸；优选其中所述抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段是多克隆抗体或单克隆抗体；和/或其中所述抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段是人抗分拣蛋白抗体、山羊抗分拣蛋白抗体、兔抗分拣蛋白抗体或igg抗体。

15.一种药物制剂，其包含如权利要求1至14中任一项所定义的分拣蛋白拮抗剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，用于治疗或预防听力损伤，优选其中所述听力损伤是噪声引起的听力损伤、耳毒性引起的听力损伤、年龄引起的听力损伤、特发性听力损伤、耳鸣或突然听力损伤；优选其中所述药物制剂是凝胶制剂，更进一步优选其中所述凝胶制剂是泊洛沙姆凝胶制剂。

技术总结
本发明涉及分拣蛋白拮抗剂，特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物在治疗或预防听力损伤中的用途。还提供了包含本文公开的分拣蛋白拮抗剂的药物组合物和用于治疗或预防有需要的受试者听力损伤的方法。

技术研发人员：麦德斯·富格桑·克约尔比,安德斯·纽易尔,保罗·黎托,曼努埃尔·卡瑟斯
受保护的技术使用者：因苏森斯有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12