用于前列腺癌放射疗法和成像的靶向PSMA的基于脲的配体

发明领域本发明涉及特异性地靶向前列腺特异性膜抗原的基于脲的配体及其在放射疗法和成像中的用途。

背景技术：

0、发明背景

1、前列腺癌(pc)是男性中最常诊断的疾病之一。1此外，大量患有pc的人将会发生骨转移，其导致仅40％的1年存活率。一些患者对常规激素疗法无响应，发展为所谓的去势难治性前列腺癌(crpc)。2,3患有crpc的患者的选择有限，出于该原因，开发高度特异性且强效的放射性药物是最感兴趣的。靶向前列腺特异性膜抗原(psma)在pc细胞中的表达是与健康组织相比的8至12倍高，4提供了pc的生物特异性成像和治疗的可能性。然而，一些开发的psma靶向放射性药物具有显著令人不愉快的副作用，像肾毒性和唾液腺累积。

2、使用选择性地靶向psma的小分子量配体的是合理的，因为其满足放射疗法的所有要求。小分子展现出最佳的药代动力学特性，诸如在血流中的短半衰期和快速清除。相比之下，大的生物实体诸如抗体具有长得多的循环时间和非常缓慢的清除特性。长的循环时间和缓慢的清除特性使得化合物不太适用于放射疗法，因为血流中有害放射性有效负载的延长的存在转化成非靶组织中的不希望的损伤。在小分子类别中，基于脲的配体已经显示对psma展现出高亲和力，具有非常低的非特异性结合、随时间推移的高肿瘤累积和快速清除。

3、psma靶向放射疗法的现有技术基于177lu-psma-617，其在临床评价中已经显示良好的分子响应，清除大量的转移灶并且显著使psa浓度降低至正常水平(低于4.0ng/ml)。5然而，值得注意的是，30％的患者对基于β--发射体的疗法诸如177lu-psma-617不响应，出于该原因，替代性策略是使用细胞毒性α-发射体代替。

4、已经努力将靶向psma用于采用α-发射体的疗法。例如，已经使用225ac，但它不是用于治疗的理想放射性核素，因为它通过包括四个α-活性子体放射性核素的链衰变。与10天的衰变半衰期结合，这意味着一旦放射性核素从螯合剂中排出，就可能对健康组织造成广泛的损伤。我们的方法基于砹-211(211at)的使用。砹-211是α-放射疗法最吸引人的放射性核素之一。其7.2小时的短半衰期与小分子的基于脲的psma配体的药代动力学一致。此外，其衰变途径不包括可以从结合位点排出到血流中的任何长寿命α-发射子体。这显著降低了对患者的任何不希望的细胞毒性。

5、已经开发了放射性卤化的靶向psma的药物并且已经显示出良好的、特异性的肿瘤摄取，但是当未给予阻断剂时，这些化合物受到肾和唾液腺累积的困扰。6

6、在本文中，我们描述了用一种或多种卤素基团的核素或放射性核素标记的靶向psma的放射性药物，其适用于成像、放射疗法或治疗诊断，这取决于所选择的特定放射性核素或放射性核素的组合。

7、放射性核素211at是发射α粒子的治疗性放射性核素。α粒子具有使它们有别于其他类型的治疗性放射性核素的特定特性。值得注意的是，α粒子与β粒子(诸如由镥-177(177lu)、碘-131(131i)或钇-90(90y)发射的粒子)的不同之处在于在组织中具有显著更短的射程并且在于沿着它们的路径沉积更高水平的能量。此外，α粒子通过直线路径运动，而β粒子通过曲折路径运动，并且α粒子能量沉积的特征在于布拉格峰。α粒子的更短射程使它们对微转移更有效，因为能量以小于约10个癌细胞的射程线性地沉积。此外，α粒子的高能量沉积使直接双链dna断裂的可能性更大，这些断裂由于难以修复而具有更高的杀死癌细胞的机会。β粒子具有更低密度的能量沉积，导致通过活性氧(ros)的产生间接发生的dna损伤，并且在性质上是单链的。这些特征使得α粒子发射体在逐次衰变的基础上(decay-by-decay basis)比β发射体更具破坏性。

8、因此，α与β发射体之间的直接比较不容易设计或评价，因为这两种形式在不同的肿瘤模型中具有不同的响应，并且它们在不同的放射性水平下使用。此外，可用的相关α发射体(pb-212、ac-225、th-227和at-211)也具有显著不同的特性，尤其是衰变半衰期和衰变链，使得每种放射性核素具有独特的细胞毒性和副作用特性。

9、在临床上用于β粒子疗法的现有技术的治疗性变体是177lu-psma-617，同时也报道了用锕-225标记的α粒子放射疗法的变体10。对于治疗诊断成像，最常使用镓-68。这些化合物在位于分子的远端的dota螯合剂中被放射性标记，这使得能够用放射性金属诸如ga和lu标记。然而，使用螯合剂诸如dota螯合剂用于放射性标记仅是关于放射性金属的选择，因此，由于砹-211不是放射性金属而是卤素，必须使用不同的策略来提供at-211放射性标记的psma。

10、在本文中，我们已经提供了化合物系列，其中卤素核素或放射性核素(诸如砹-211)被置于芳族连接基区域中，提供了在结构和放射性标记技术上与使用放射性金属的化合物的显著差异。我们在此报道了连接基区域的此类放射化学修饰是可能的而不损害细胞内化，这被认为是治疗成功的先决条件。尽管连接基区域发生了放射性砹化，但根据砹-211的特定位置，可以获得相当于psma-617的内化。

11、对于以该方式用砹-211标记的化合物，用于成像的治疗诊断伴随物是高度相关的，例如结构上相同，但是放射性核素被交换为例如氟-18、碘-123、碘-125、碘-131或碘-124的类似物。这些放射性核素也是卤素，如砹-211，并且因此非常适合用于使用相关的芳族取代放射化学制备在连接基中的相同位置标记的治疗诊断伴随物。根据它们密切的结构相似性，预期此类化合物具有反映砹-211标记的化合物所显示的优点。

12、我们已经发现，本文所公开的化合物可以用砹-211标记，其放射化学收率显著高于所报道的类似化合物，这是显著的优点。我们相信这可能是由于我们的化合物与先前所描述的化合物之间的分子结构的差异，但是目前未报道为何发生这种情况的理论基础。

13、所开发的其他放射性药物(wo2019157037a1)是基于脲的并且含有dota，但也含有脂族链以及叔酰胺作为关键特征。叔酰胺易于在体内水解11,12。在我们的化合物中所表征的环己基已经显示有利于内化并且因此有利于肿瘤累积。5,7高细胞内化被视为psma靶向放射疗法中的有利特性。

14、本文所公开的用于前列腺癌放射疗法和成像的靶向psma的基于脲的配体基于肽键。因此，它们不含任何作为含有放射性卤素的部分的叔酰胺，并且在生理条件下更稳定。通过化学修饰的氨基酸合成酰胺键的容易性使得用于前列腺癌放射疗法和成像的这些靶向psma的基于脲的配体易于在自动化的、树脂结合的或固相方法中制备(如果需要放大用于常规临床用途)。

15、本文所公开的化合物显示出优异的细胞内化特性。先前未曾报道在分子的该区域中用砹-211修饰的psma化合物的细胞内化数据。因此，出人意料的是，即使对连接基氨基酸结构进行合成修饰，仍可以获得高内化，与临床上用于β-粒子放射疗法的优化化合物(诸如177lu-psma-617)相当。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明提供了新的靶向psma的基于脲的配体，并且公开了这些化合物在放射疗法和成像中的用途。

2、本发明的靶向psma的基于脲的配体具有以下通式(i)：

3、

4、其中：

5、a独立地是羧酸、磺酸、膦酸、四唑或异噁唑；

6、l选自由脲、硫脲、-nh-(c＝o)-o-、-o-(c＝o)-nh-或-ch2-(c＝o)-ch2-组成的组，

7、k选自由以下组成的组：–(c＝o)-nh-、-ch2-nh-(c＝o)-或

8、

9、其中

10、p独立地是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；

11、q是选自由0、1、2、3、4、5和6组成的组的整数；

12、y选自由以下组成的组：

13、

14、其中

15、q1是–c–r3或n，其中r3是h或c1-c5烷基；

16、q2是o、s或nh；

17、hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；

18、m是螯合剂，其可以包含金属；

19、n是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；

20、m是选自由0和1组成的组的整数；

21、o是选自由0和1组成的组的整数；

22、r1是–ch–ch2–z或–ch–ch2–y；

23、其中z选自由以下组成的组：

24、

25、并且y选自由以下组成的组：

26、

27、其中

28、q1是–c–r3或n，其中r3是h或c1-c5烷基；

29、q2是o、s或nh；

30、hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；

31、r2是–ch–ch2–y或–ch2–x–；

32、其中x是具有6至14个碳原子的芳族单环或多环环系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；

33、并且y选自由以下组成的组：

34、

35、其中

36、q1是–c–r3或n，其中r3是h或c1-c5烷基；

37、q2是o、s或nh；

38、hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；

39、并且其中式(i)包含至少一种选自氟、碘、溴或砹的同位素或放射性同位素；

40、及其药学上可接受的盐。

41、此外，本发明涉及通式(i)的化合物，但其具有氟、碘或溴的非放射性同位素而不是氟、碘、溴或砹的放射性同位素。

42、示出了式(i)的化合物在放射疗法和成像中的适用性。