制备WEE1抑制剂化合物的方法与流程

本申请涉及制备wee1抑制剂化合物的方法，该抑制剂用于治疗以细胞过度增生为特征的病症，诸如癌症。wee1激酶在有丝分裂进入之前，在用于dna修复的g2-m细胞周期检查点停滞中起作用。正常细胞在g1停滞期间修复受损的dna。癌细胞通常具有缺陷的g1-s检查点，并且依赖于用于dna修复的功能性g2-m检查点。在各类癌症中，wee1均被过表达。公开号为wo 2019/173082的pct专利公开了多种wee1抑制剂及其制备方法，包括如图1所示的用于制备以下外消旋化合物(1)的合成路线：公开号为wo 2019/173082的pct专利还公开了通过如图1中所示的超临界流体色谱法(sfc)拆分外消旋化合物(1)，以形成以下对映体(1a)和(1b)：在公开号为wo 2019/173082的pct专利中所述的制备此类对映体(1a)和(1b)的方法代表了本领域的实质性进步。然而，实践已证明该方法难以扩展应用，并且总收率较低，其至少部分原因在于该方法存在多个反应步骤以及使用sfc色谱法来分离对映体。例如，用于制备化合物(1)的外消旋起始化合物(1-1)难以从市售来源获得。公开号为wo 2019/173082的pct专利中描述了其是通过如图2所示的多步骤反应方案以低总收率进行制备。其他困难在于手性产物难以成为理想的高度对映纯。因此，本领域中，对映体(1a)和(1b)的制备仍需要改进。

背景技术：

技术实现思路

1、目前，制备式(1a)的wee1抑制剂的方法已得到诸多改进。与公开号为wo 2019/173082的pct专利中所述的方法相比，这些改进对于拓展应用和制造而言更为实用。

2、一个实施方案提供了式(3)的化合物，其可用于制备式(1a)的wee1抑制剂，例如图4a和图4b所示。

3、另一个实施方案提供了制备式(3)的化合物的方法，包括：使式(3-1)的化合物与式(3-2)的化合物在有效形成式(3)的化合物的乌尔曼偶联反应条件下进行反应，例如图3a和/或图3b所示。在各种实施方案中，式(3-1)中的变量x为cl、br或i。

4、另一个实施方案提供了制备式(1a)的化合物的方法，包括：在有效形成氧化中间体的反应条件下氧化式(3)的化合物；以及使该氧化中间体与式(4-1)的胺化合物在有效形成式(1a)的化合物的反应条件下进行反应，例如图4a和/或图4b所示。

5、另一个实施方案提供了制备式(5)的化合物的方法，包括：使式(5-1)的化合物与乙酸酐在有效形成式(5-2)的乙酰基中间体的反应条件下进行反应；以及使式(5-2)的乙酰基中间体与氢氧化物碱在有效形成式(5)的化合物的反应条件下进行反应，例如图5a和图5b所示。在各种实施方案中，式(5-1)、(5-2)和(5)中的变量x为cl、br或i。

6、另一个实施方案提供了制备式(6)的化合物的方法，包括：使式(5)的化合物与氧化剂在有效形成式(6)的化合物的氧化反应条件下进行反应，例如图6a和6b所示。在各种实施方案中，式(5)和(6)中的变量x为cl、br或i。

7、以下更详细地描述这些实施方案和其他实施方案。

技术特征：

1.一种下式(3)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其对映体过量(ee)值为至少85％。

3.根据权利要求1所述的化合物，其ee值为至少90％。

4.根据权利要求1所述的化合物，其ee值为至少95％。

5.根据权利要求1所述的化合物，其ee值为至少97％。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中，式(3)为结晶固体。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述结晶固体通过x射线粉末衍射图中的一个或多个峰进行表征，其中，所述一个或多个峰选自约8.6度2θ±0.2度2θ、约11.5度2θ±0.2度2θ、约17.3度2θ±0.2度2θ和约23.2度2θ±0.2度2θ。

8.一种制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：使下式(3-1)的化合物与下式(3-2)的化合物在有效形成所述式(3)的化合物的乌尔曼偶联反应条件下进行反应：

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述乌尔曼偶联反应条件包括：在存在有效量的极性非质子溶剂、螯合配体、cui、nai和无机碱的情况下，使所述式(3-1)的化合物和所述式(3-2)的化合物一同进行反应。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述螯合配体包括反式-n,n-二甲基环己烷-1,2-二胺、n,n-二甲基-1,2-乙二胺、2,2'-联吡啶、n,n'-二苄基-1,2-乙二胺、反式-1,2-环己二胺，或它们的组合。

11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，所述螯合配体包括反式-n,n-二甲基环己烷-1,2-二胺。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中，所述极性非质子溶剂包括二氧杂环己烷、苯甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)、二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷-2-酮，或其混合物。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中，所述极性非质子溶剂包括苯甲醚。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中，所述无机碱包括k2co3、k3po4、cs2co3、na2co3，或它们的组合。

15.根据权利要求9至14中任一项所述的方法，其中，所述无机碱包括k2co3。

16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中，所述乌尔曼偶联反应条件包括：处于4小时至36小时的范围内的反应时间。

17.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中，所述乌尔曼偶联反应条件包括：处于约70℃至约150℃的范围内的反应温度。

18.一种制备下式(1a)的化合物的方法，包括：

19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述有效形成所述氧化中间体的反应条件包括：通过与有效量的选自过硫酸氢钾、间氯过氧苯甲酸(mcpba)、h2o2、na2wo4、naocl、氰尿酸、naio4、rucl3、o2或它们的组合的氧化剂反应来氧化所述式(3)的化合物。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述氧化剂为过硫酸氢钾、mcpba或它们的组合。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述氧化中间体的反应条件包括：在存在有效量的有机溶剂的情况下，氧化所述式(3)的化合物。

22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述氧化中间体的反应条件包括：处于约–25℃至约25℃的范围内的反应温度。

23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述氧化中间体的反应条件包括：处于30分钟至48小时的范围内的反应时间。

24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(1a)的化合物的反应条件包括：处于约0℃至约50℃的范围内的反应温度。

25.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(1a)的化合物的反应条件包括：处于4小时至36小时的范围内的反应时间。

26.根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(1a)的化合物的反应条件包括：存在有效量的碱。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述碱包括无机碱。

28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述无机碱选自k2co3、na2co3、nahco3、naoac，或它们的组合。

29.根据权利要求26所述的方法，其中，所述碱包括有机碱。

30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述有机碱包括叔胺。

31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述有机碱包括n,n-二异丙基乙胺(dipea)、三乙胺(tea)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)，或它们的组合。

32.一种制备下式(5)的化合物的方法，包括：

33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述氢氧化物碱包括lioh。

34.根据权利要求32或33所述的方法，其中，x为cl。

35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(5-2)的乙酰基中间体的反应条件包括：使所述式(5-1)的化合物与乙酸酐在存在有效量的有机溶剂的情况下进行反应。

36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(5-2)的乙酰基中间体的反应条件包括：处于约60℃至约130℃的范围内的反应温度。

37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(5-2)的乙酰基中间体的反应条件包括：处于30分钟至10小时的范围内的反应时间。

38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(5)的化合物的反应条件包括：使所述式(5-2)的乙酰基中间体与氢氧化物碱在存在包括c1-6醇的水性溶剂的情况下进行反应。

39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述水性溶剂包括含水乙醇。

40.根据权利要求32至39中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(5)的化合物的反应条件包括：处于约0℃至约50℃的范围内的反应温度。

41.根据权利要求32至40中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(5)的化合物的反应条件包括：处于2小时至24小时的范围内的反应时间。

42.一种制备下式(6)的化合物的方法，包括：使下式(5)的化合物与氧化剂在有效形成所述式(6)的化合物的氧化反应条件下进行反应：

43.根据权利要求42所述的方法，其中x为cl。

44.根据权利要求42或43所述的方法，其中，所述有效形成所述式(6)的化合物的氧化反应条件包括：使用有效量的选自naocl、naobr、kocl、kobr、ca(ocl)2及其混合物的氧化剂氧化所述式(5)的化合物。

45.根据权利要求42至44中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(6)的化合物的氧化反应条件包括：在溶剂中将所述式(5)的化合物和所述氧化剂进行混合。

46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述溶剂包括有机溶剂。

47.根据权利要求42至46中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(6)的化合物的氧化反应条件包括：在存在有效量的(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(tempo)的情况下，将所述式(5)的化合物和所述氧化剂进行混合。

48.根据权利要求42至47中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(6)的化合物的氧化反应条件包括：在存在有效量的无机碱的情况下，将所述式(5)的化合物和所述氧化剂进行混合。

49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述无机碱包括nahco3。

50.根据权利要求42至49中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(6)的化合物的氧化反应条件包括：在存在有效量的选自licl、libr、nacl、nabr、kcl、kbr，及其混合物的无机盐的情况下，将所述式(5)的化合物和所述氧化剂进行混合。

51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述无机盐包括nabr。

52.根据权利要求42至51中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(6)的化合物的氧化反应条件包括：处于约–25℃至约25℃的范围内的反应温度。

53.根据权利要求42至52中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(6)的化合物的氧化反应条件包括：处于2分钟至4小时的范围内的反应时间。

技术总结
本发明提供了用于制备式(1A)的WEE1抑制剂的方法，该WEE1抑制剂可用于治疗以细胞过度增生为特征的病症，诸如癌症。在一些实施方案中，提供了制备如本文所定义的式(3)、(5)和(6)的中间体化合物的方法。

技术研发人员：黄琴华,查德·丹尼尔·霍普金斯,布伦特·克莱顿·博伦,萨尼·亚伯拉罕,凯文·杜安·邦克,索巴纳·巴布·博加,朱曙光,吴涛,本杰明·普莱特
受保护的技术使用者：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12