具有用于给药的嵌入式技术的、用于联合软硬组织重建的、高轮廓的解剖学专用颅面植入物的制作方法

实施例一般涉及以下领域：慢性给药、可再填充针头储液器、可穿戴技术、启用蓝牙的设备、无线充电电源平台、最先进的生物技术、颅面植入物、神经外科手术、神经可塑性外科手术、可植入的神经技术、整形外科手术、颅颌面外科手术、矫形外科手术和神经肿瘤学，具体地，涉及改善永久性植入物的形式和功能的领域，该永久性植入物用于硬组织部件和软组织部件的解剖置换。

背景技术：

1、现代人造植入物已被设计用于解剖学置换(相对于其所置换的骨(即，硬组织)缺陷)。例如，本发明人发明了低轮廓(low-profile)颅内设备，2021年7月13日颁布的、专利号为11,058,541的美国专利中描述了该设备，该专利公开了将植入技术置于硬组织(颅骨空间)内，具体描述为“与患者颅骨的切除部分基本一致的植入物”。然而，随着技术在微型化方面的进步，一种侵入性更小的选择是在颞窝内使用联合软硬组织的解剖学部件作为一种改进的策略，以防止外科医生不得不移除大块骨骼来为低轮廓的颅内设备腾出空间。例如，本发明可以利用联合软组织置换，从而允许少量的骨空间利用，而不是更具侵入性的选择，后者使用大段颅骨切除以为嵌入式神经技术腾出空间；此外，软组织空间的利用对患者来说可能更安全。

2、本发明是使用与典型的成年男性和女性相匹配的解剖隔室尺寸而预先设计的，这与本发明人的先前的发明“患者专用(patient-specific)颅面植入物”相反，2021年2月16日颁布的、专利号为10,918,485的美国专利描述了该发明。该先前发明公开了颞部软组织空间与硬组织(骨)空间联合使用，但仅限于“患者专用”(即定制)设计。相反，本发明可以使用相同的颞部提升容积和植入物设计；然而，它可以在“解剖学专用(anatomy-specific)”(即非定制)和“患者专用”(即定制)实施例中提供。根据本发明的植入物可以使用计算机辅助设计/制造(computer-assisted design/manufacturing，cad/cam)预先设计为定制的、患者专用植入物，或者可以使用解剖平均法预先设计为解剖学专用植入物。本发明可以采用解剖学平均法来实现“现成的(off-the-shelf)”、通用植入物。本发明的实施例可以部分填充一些缺失的骨骼，但也将部分填充一些缺失的软组织，例如颞肌和/或颞脂肪垫。这种类型的植入物制造过程可能等同于预制的设备和/或预制的植入物，该设备和/或植入物由安全的、生物相容的异体塑料材料制成，并且相对于时间，无论生物工程内部运动(即，通过深入到邻近大脑的白质内的若干个连接的导管，作为绕过血脑屏障的一种方式，长期的、直接的、泵辅助的给药)和/或是随后的机械创伤(即，围绕着给药部件的外壳被设计成紧贴在空腔内并在空腔内有内部支撑，在意外头部外伤的情况下保持稳定)如何，该设备和/或植入物可具有永久的形状和形式。值得注意的是，除了颅骨空间外，软组织空间的利用还为距大脑最小距离处的放置提供了理想的、不显眼的解决方案(即，没有比颞颅骨和颞软组织更靠近大脑颞叶的空间)。因此，从工程的角度来看，鉴于用于给药的通道(即导管)可以做得更短，因此流动更可预测，本发明的设计和安全性会大大提高。

3、然而，直到最近，还没有以下这样的“解剖学专用颅面植入物”或设备：其是预先设计的，用于颞区，具有用于对流增强给药至大脑的药泵和/或用于在颅内压变化(即脑积水、出血、肿瘤生长、海拔变化、癫痫发作等)的情况下改善人头部的形式和功能的内部生物传感器，同时，其被战略性地设计用于——以一种使设备本身完全隐形在肉眼下且无畸形的方式——同时置换颞部硬组织(即骨骼)缺陷和颞部软组织(即颞肌、颞部脂肪垫和皮下组织)缺陷。事实上，有史以来第一个使用具有嵌入式生物传感器设计的骨置换植入物的案例场景是由本发明人通过外科手术完成的(gordon cr,et al.“first in-human experiencewith integration of wireless intracranial pressure monitoring device within acustomized cranial implant.”operative neurosurgery 2020jan 28)。此外，本发明人还首次描述了“患者专用颅面植入物”(美国专利号10,639,158)，用于置换颅面区域缺失的颞骨和软组织。然而，该先前发明严格限于解决硬组织和软组织场景问题的定制解决方案，与本发明相反，本发明是非定制的，而是基于应用于颞部硬组织(骨骼)和软组织(肌肉/脂肪)的标准体积而设计的。虽然患者专用植入物是基于个体化发现通过术前ct扫描和cad/cam建模定制的，但本发明的解剖学专用植入物可以使用标准值和人体图谱数据进行预制，以实现相似的结果并具有相似的功效和相似的效果，但植入物可用性所需的劳动或准备时间更少。值得注意的是，“患者专用颅面植入物”专利发明的设计、制造和交付平均需要3天到3周的时间，而此处描述的“解剖学专用”设计可以很好地提前预制，因此，它是一种简单得多的“右侧”或“左侧”颞部植入物，可立即使用，并且其中可以使用或不使用嵌入式技术进行给药。

4、构成人类头部某些方面的骨骼解剖结构保持恒定的形式，从而使它们很好地适用于可植入植入物和可植入设备领域，因为它们的形状和形式始终保持恒定。例如，本发明的实施例描述了一种具有硬壳的、弯曲外壳的设备，该外壳内部战略性地中空以支持与用于脑部给药的泵辅助技术一致的内部运作。相反，在颅面骨上发现的软组织区域，例如颞肌、颞部脂肪垫和颞部皮下组织，会根据一个人的年龄和/或一天中的身体运动而不断改变形状，因此具有不一致的边界，对植入物设计的任务而言堪称挑战。因此，在本发明人已公布的名为“兼容磁共振成像的、对流增强给药颅骨植入设备及相关方法”[wo-20200006240-a1]的专利申请中并未描述颞部软组织空间的使用，因为最初认为颅骨设备可以用来置换一个人的头骨。经过进一步考虑，本发明人确定实现直接脑部给药的最佳植入物设计需要使用颞部软组织空间。因此，本发明可以用硬塑料设备置换颞窝内的正常软组织，但是是以隐形放置且可以去除可见畸形体征的形状进行(即，神经可塑性手术实践和原则)。根据本文的公开内容，预制多用途设备可以通过与人类标准数据相关的新颖设计算法(即，解剖学平均法)而设计为非定制型，从而允许“现成的”、易用性，该算法包括若干种成像方式，例如计算机断层(computed topography，ct)扫描或磁共振成像(magnetic-resonanceimaging，mri)。具体而言，使用ct来最好地了解颅面骨骼的骨骼标志和解剖范围，使用mri来最好地了解软组织标志和解剖范围。因此，本文公开的颞部设备的实施例可以被制作以同时进行：1)使用本发明人的前述进展来置换硬组织和软组织(已有场景和未有场景下)；2)包括嵌入式技术，如：具有有色金属部件的内部电渗泵；生物传感器，其用于重要无线数据收集(如内部流速)；系统，其能够进行泵辅助的、多相流、对流增强给药；和/或嵌入式超声阵列，其使用本发明人的前述进展进行远程脑成像，以帮助确定复发性脑肿瘤是否以及何时不受局部化疗给药的影响而重新生长；3)使用嵌入式技术元素进行给药，以同时改进形式和功能，使外部人员看不到患者正在接受直接脑部给药，并且看不到在患者头皮的皮肤下方仅几毫米处有用于针刺穿孔的可再填充隔膜。值得注意的是，在本发明人先前的申请“兼容磁共振成像的、对流增强给药颅骨植入设备和相关方法”[wo-20200006240-a1]中，设想将颅骨设备放置在毛发生长的头皮下方的颅骨内。然而，本发明人已经意识到这是一种次优的设计，并且当和/如果试图通过头皮触诊和注射药物时，这对医疗保健提供者将是严重挑战。相反，本发明人已经确定，置换硬组织和软组织的高轮廓的颞部植入物将给药植入物定位在颞区，这是一个没有毛发的解剖区域，更容易通过触诊定位，并且更重要的是，药物注射过程将不那么繁琐，而且更安全，没有毛发和潜在的细菌污染。此外，具有“高轮廓的”外观的植入物(即延伸穿过并重建软组织空间)允许该设备延伸到皮肤下方，这一点的价值可以体现在以下几个原因：例如对于用于药物再填充的经皮针头进入而言更容易/更安全，以及在无线充电和/或蓝牙无线通信方面提供更短的距离/更少的组织干扰。

5、值得注意的是，局限于“颅内”区域的颅面植入物，例如本发明人先前发明的低轮廓颅内设备，未能为此类给药发明提供正确的接入点。例如，本植入物边界是向外、向上和横向移动延伸超出先前描述的颅骨空间(即，本植入物设计现在是“颅外的”而不是“颅内的”)，并且现在取而代之的是也置换颞肌、颞部脂肪和颞部头皮皮下组织，从而一直延伸到颞部头皮/面部皮肤下方，这反而提供了一个主要区别和好处：即现在允许使用短的、不钻孔的针刺穿皮肤以微创方式安全快速地进入皮肤下方一两毫米处的可再填充阀(valve)。相比之下，鉴于针头需要穿过整个头皮组织一直向下到达含骨植入物的水平，重新填充“低轮廓的颅内设备”将具有很强的侵入性。此外，对于“低轮廓的颅内设备”而言，沿颞区的入口点会被颞肌、颞部脂肪垫和颞部皮下组织危险地阻塞。这会在每次使用针头重新填充药物端口时导致患者疼痛和流血。因此，本发明人认为，为了通过简单、快速、可再填充的储液器安全地实现向大脑给药，需要诸如本发明的解剖学专用颞部植入物。本发明的优点包括：使用颞窝定位点和这种作为用于联合软硬组织置换的增强策略的新颖的颞部植入物设计，从而防止可见畸形；鉴于只有薄薄的颞部皮肤覆盖植入物而不是全层、有毛发的头皮，提供了经皮针刺的安全入口；以及3)提供了指数级增加的内部容积(这与使用受人类颅骨尺寸限制的“颅内设备”空间不同)，使得嵌入式泵辅助技术配适于其中。

6、药物向大脑的全身给药受到血脑屏障的高选择性渗透性的阻碍，这仅允许特定物质从毛细血管血液中高度特定地通过到大脑的细胞外液中，相对分数仅为小于99％。事实上，最近的报告指出，每年有超过60％的专门针对神经系统药物开发的制药实验室关闭，原因是复杂的僵局屏障阻碍了血液药物成功输送到大脑中。因此，许多工作都集中在工程药物成分上，使其体积小且疏水性足以扩散通过构成复杂血脑屏障的内皮细胞。然而，这是次优的，因为许多具有医学优势的成分就是太大或亲水性的，不能被设计为直接输送到大脑。因此，在1994年，nih的oldfield博士是世界上首位引入一种称为“对流增强给药”的新方法的科学家，该方法是一种绕过血脑屏障并直接将药物从泵中直接通过单个导管对流(即提供多相流)进入大脑的白质，从而完全跳过血管路径的方法(bobo rh,laske dw,akbasakaa,morrison pf,dedrick rl,oldfield eh.“convection-enhanced delivery ofmacromolecules in the brain”.proc natl acad sci usa.91(6):2076-80)。oldfield及其同事报告称其首次成功打开了几只猫的头皮并去除了头骨，并使用带泵的单导管系统以0.5微升/分钟至1.0微升/分钟的速度有效地对流药物，作为一种成功绕过血脑屏障的方式。尽管非常成功，但鉴于泵辅助技术设定的侵入性、感染风险和超解剖学设计限制，这只猫只能存活24小时。因此，在过去三十年的神经科学领域，长期对流增强给药仍然很有希望，但在人类中无法实现，因为尚未构想出为此类设备植入腾出空间所需的适当解剖定位和空间(bruce et al.convection enhanced delivery.neurotherapeutics 2017；14:358–371)。在本发明之前，用于适应mri-透明泵技术的解剖学专用的多用途设计尚未通过在其设计算法中纳入颞骨、颞肌和颞脂肪垫而设想出来。换言之，鉴于人类头部或颅骨内独特的尺寸限制，人们无法找到一种能够长期“对流增强给药”的可靠方法和设备。例如，鉴于颅内骨空间的限制，本发明人的先前发明，即低轮廓颅内设备的垂直尺寸被限制在约4毫米至12毫米(即厚度)。相比之下，本发明提供的与联合软硬组织空间兼容的设备设计现在取而代之可以允许在大脑和身体内进行重要的高轮廓设备给药，这通过为内置壳体提供三倍的可用容积(介于约12毫米至40毫米厚)进行。颞肌和颞部脂肪置换的加入使内部空间增加了几倍，从而大大提高了安全的、泵辅助的给药到大脑的几率，并为例如超声探头(检测脑肿瘤复发)和生物传感器(检测给药过多或过少)等协同技术提供了额外的空间。因此，它需要高轮廓边线(contour)，该边线延伸到颅骨空间的限制之外，因此在设计中应该被称为“颅外”(即，而不是仅限于“颅内”空间)。通过这样做，它一直延伸到皮肤下方一两毫米。此外，有着高轮廓的配置，更容易通过数字检查进行触诊，以帮助医护人员感觉周围的颞部皮肤，以便设置圆形隔膜接受经皮药物注射。新的颞部植入物设计(联合软硬组织)从颅骨空间向外包括并向外延伸到正常的颞肌空间、正常的颞部脂肪空间和正常的皮下空间。这种配置将用于脑部给药的多用途嵌入式技术的可用体积增加了几倍。此外，像这样的改进的解剖位置将是该领域的一个受欢迎的补充，其具有在颅骨空间和覆盖的软组织区域(如颞肌和颞部脂肪)内的解剖学专用预制设备的新位置，提出了一种新发现的用于可充电电池供电平台的增强给药的策略，该可充电电池供电平台能够进行局部神经系统给药。例如，有了更多的空间，就有可能拥有更大的可充电电池平台。由于这种体积增加，患者的充电周期可以立即从需要每天三次1小时充电(即每8小时一次)转变为需要每三天充电1小时——这对于接受局部脑给药的神经外科患者而言是重大区别并且极大地改变不一致的风险(即，更多的内部空间等同于更好地适应更大的电池尺寸)。此外，此处的进步是将联合的硬组织空间和软组织空间用于预制植入物(该预制植入物通过解剖平均法、cad/cam设计而制作)内的嵌入式技术——因此当患者出现意想不到的脑肿瘤和新发癫痫发作时，无需等待数天或数周来定制植入物设计。本发明可以让医院在货架上储存用于联合软硬组织重建的解剖学专用颞部植入物，接受肿瘤切除和开颅手术的脑肿瘤患者可以在一次手术中放入这种植入物——而不是两次手术。例如，颞窝和颞部软组织通常平均为22立方厘米至24立方厘米(如本发明人在其发表的名为“quantitative analysis of dual-purpose,patient-specific craniofacial implants for correction of temporal deformity”neurosurgery 2015pmid 25710104中所述)，因此，本发明人利用其临床专业和知识基础设计了一种多用途解剖学专用设备，以使之紧密贴合在该提及空间内；因此，本发明的植入物可具有约65立方厘米至70立方厘米的体积，这几乎是仅使用颅骨空间时体积的两倍或三倍。此外，该技术在颅骨上方的解剖学位置——而不是局限于颅骨内——对于希望在许多不同部件中进行包括的设备工程师而言是有利的，对于更容易用经皮针头填充(鉴于顶部边缘向上延伸到皮肤，而不是停留在更深处的骨骼层面)而言也是有利的，并且外科医生植入时，侵入性更小，更容易。因此，功能部件可以被认为是“高轮廓”的，因为其至少有一部分从骨骼层面朝向皮肤向外延伸，或者换言之，延伸至头骨上方。类似地，局部给药要求可再填充隔膜紧贴皮肤下方，以便于针刺穿，这意味着与仅将设备放置在颅骨内且其上具有厚厚的头皮相比，将设备放置在软组织空间内是有利的(即具有充满细菌的头发的厚头皮会干扰针头穿透系统，这对于允许每月补充神经系统药物以管理慢性脑病至关重要)。同时，本发明还可以应用于肿瘤区域，而不仅仅是大脑。例如，本发明的设备可以定位在胸部/肋骨上方并利用骨骼(硬组织)和胸肌(软组织)联合的组织空间以安全地维持在允许泵辅助给药至肺部的位置，用于需要慢性泵辅助输注(如肺癌或慢性感染(如肺炎))的情况。类似地，本发明也可以沿着下骨肋骨和腹直肌(作为联合的硬组织和软组织空间)定位，以允许放置实体器官癌慢性输注，例如在肝癌或肝炎治疗的情况下。另一个联合的硬组织和软组织区域可能包括脊柱(硬)和棘旁肌(软)作为设备放置的联合空间，允许用于脊柱(即抗痛、抗肿瘤)和/或骨科关节区域如髋关节、膝关节、肩关节和踝关节的直接的、泵辅助给药，用于慢性疼痛药物输注或癌症。因此，通过对流增强泵机制使用骨骼和软组织空间进行局部脑部给药的概念可以转化为需要联合软硬组织重建和局部给药的其他解剖区域。同样，严格骨置换的局限性(如本发明人先前在名为“低轮廓颅内设备”、专利号为11,058,541的美国专利和名为“兼容磁共振成像的、对流增强给药颅骨植入设备和相关方法”的公开申请wo-20200006240中所述)在设计过程中对受限空间提出了进一步的挑战，从而限制了内部药物的存储量、嵌入式无线充电技术和电池存储的空间，以及专用于泵辅助技术的尺寸。通过扩展植入物设计及其在人类颅骨内的占用空间并延伸到正常骨骼边界之外以包括邻近的颞肌、颞部脂肪和颞部皮下组织，可以得到更多的脑部给药空间，这相当于需要更少的周期性填充(用于长期药物存储的空间更大，储液器更大)，更多的内部空间允许通过rf充电的更大的能量存储平台、更安全的无线电池充电(即，关于嵌入式无线充电机制，具有更接近皮肤水平的延伸的植入物意味着更少的组织干扰)和更好的患者满意度。

7、例如，在针对复发性胶质母细胞瘤疾病的脑肿瘤开颅手术并需要反复切除的过程中，将标准的mri兼容设备放入头部内将是一项挑战。这是因为脑肿瘤患者体内的任何设备不仅必须是mri安全的和/或mri兼容的(定义为不存在含铁材料)，而且更重要的是，该设备应该被认为是mri透明的，而不仅仅是mri安全的和mri兼容的。如本文所用，“mri透明的”意味着该设备可以位于颞窝内，位于距离大脑和先前的脑肿瘤位置仅几厘米的硬组织和软组织的联合空间中，并且对于负责每3-4个月定期扫描识别脑肿瘤复发的mri机器而言是相对不可见的(即，无线电透明的)(即，本发明提供零放射伪影)。本发明人已经假设，对于每90-120天接受脑肿瘤复发监测的恶性脑肿瘤患者，他们的联合的、多用途设备不仅在设计上必须是mri兼容的，而且还必须是mri透明的。例如，在名为“兼容磁共振成像的、对流增强给药颅骨植入物设备和相关方法”的pct申请pct/us2019/039519中，本发明人描述了植入物是mri兼容的。然而，对于本发明，联合的软硬组织空间内的设备不仅是mri兼容的，而且在其设计上进行了增强，以成为mri透明的——这对于患有慢性脑疾病(例如患有胶质母细胞瘤和恶性脑肿瘤)需要细致的mri监测的神经外科患者而言是一重大进步。这可以通过避免使用电活性聚合物来实现，取而代之的是使用装满简单水(或等效物)的电渗泵。因此，正是电活性聚合物(electroactive polymer，eap)可能会导致伪影，从而阻碍对接受慢性给药的脑肿瘤患者进行适当监测。此外，在上述申请中，本发明人描述了将设备放置在颅骨空间内，他现在已确定，当涉及构建用于脑部给药和绕过血脑屏障的泵辅助设备时，这太过于限制了。相比之下，本发明弥补了本发明人在本文描述的在先专利和专利申请的不足。第一，本发明的设备是非患者专用的，而是解剖学专用的。其次，本发明的设备不需要像l.i.d.那样停留在颅骨空间内，而是放置在囊括颅骨肌肉/脂肪和颅骨的联合解剖空间内，从而使工程师能够大大改善其中泵辅助技术的体积。有了这个额外的空间，工程团队可以使用有色金属材料，这与以前在占用颅骨空间的空间有限的植入物中工作时不同。工程师们现在摆脱了设计限制，并且在构建不含任何铁和/或引起伪影的材料的设备部件方面取得了更大的成功。第三，本发明的设备包括mri透明设计，这完全消除了射线照相伪影，并且取而代之的是使用电渗泵(或等效物)而不是电活性聚合物(即，用mri透明水代替mri不透明凝胶)。

8、本发明还可以发现在慢性神经系统疾病状态方面的应用，如神经退行性疾病(即阿尔茨海默氏症、帕金森氏症)、耐药性癫痫、神经创伤/麻痹、重度抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、儿童多动症、脑功能障碍(即瘫痪)、大脑相关的年龄变化(即记忆丧失)和创伤后应激障碍。此外，未来的选择可能包括：通过该设备注射干细胞以增强创伤性脑损伤、癌症或中风后的大脑恢复；以及可以增强记忆力、运动表现、平衡、手眼协调、脑机接口，和/或高压力情境表现(军队、警察等)的大脑增强药物或补充剂。

9、对于放置，外科医生可以移除颅骨的任何和所有患病或受损部分(颅骨切除术缺陷)，或者可以选择性地移除正常骨骼以腾出空间，同时大脑则暴露在下方而没有受伤。此外，由于正常的颞肌和颞肌脂肪在之前的开颅手术后收缩(即，开颅术后颞部软组织凹陷)，将有额外的体积可以放置本发明的设备，这与正常的、术前肌肉和脂肪的体积相反。因此，具有给药能力的联合软硬组织重建的颞部植入物可以促进绕过血脑屏障，进一步地，由于其设计和重建方面，可以将软组织体积恢复到术前状态。这种“软组织颞部凹陷”现象与脑肿瘤标准翼点开颅手术期间颞部软组织的去神经支配和/或断流有关。因此，当外科医生回来进行修复手术时，肌肉和脂肪需要某种类型的植入物重建(即，增补)，其中可以使用本发明的设备。本设备不仅提供更多的内部体积，而且还可以作为希望矫正和/或预防颞部凹陷畸形的脑外科患者的重建选择。在切除该患病颅骨后(以“多阶段”方式，即在植入植入物之前提前完成一次手术以去除骨骼，或以“单阶段”方式，即去除的同时植入植入物)，这种颅骨切除术缺陷通常用定制的颅面植入物(custom craniofacial implant，cci)重建，而不是使用目前无法提供任何真正解剖学置换的通用“现成”材料。然而，从历史上看，要求基于cci重建以获得理想外观的颅骨成形术患者仅限于在预先存在颅骨缺陷的情况下进行“第二阶段”手术，以便可以获得精确的匹配和设计。然而，本发明人最近的修改彻底改革了颅骨置换手术领域，其被称为“单阶段颅骨成形术”，临床医生，如神经可塑性外科医生或神经外科医生，通过这种方式对先前订购的定制植入物(具有超大尺寸)进行了再成形/调整大小，以作为真正的解剖学置换完美贴合颅骨缺陷—而不是使用只能部分修复缺失骨骼的“现成”材料。无论哪种方式，对于涉及颅骨肿瘤的单阶段方法或用于预定义颅骨缺陷的二阶段颅骨成形术，计算机辅助设计/制造(cad/cam)的出现皆为外科医生提供了形状完美的cci，该cci是部分基于精细切割术前计算机断层(ct)扫描和三维重建(+/-立体光刻模型)设计和制造的。然而，当今的挑战并不仅限于缺失的颅骨。鉴于本发明人的嵌入式技术进步需要更大的占用空间(即，以适应蓝牙模块、无线rf充电单元、微处理器、mri透明泵技术、实时生物传感器、具有超声波晶体的成像阵列等)和扩展坞(docking station)，以真正推进该领域，现在需要一项新发明来使用cad/cam设计用于能够同时置换硬组织(骨骼)和软组织(覆盖的肌肉和脂肪)的解剖学专用植入物。在特定领域(例如使用射频(rf)信号充电，而不是使用常见的家用设备和手机中使用的标准的、不利于mri的磁线圈充电)中，此类颞部设备可能具有开发为完全mri安全的无线充电平台。这种多用途设备还可能具有蓝牙、无线连接和增强的安全设计(具有广泛的威胁建模以防止生物黑客攻击和异常的给药率)。此类设备内还可能有计算机芯片和内部处理器来帮助泵辅助机制的自引导理想流动。此类设备可能有小型计算机芯片，能够持续监测通过4-5根导管中的每根导管将药物泵入大脑的流速，以便随时对任意一根或更多根导管中的流进行自我检测、克服和适应任何意外的疤痕组织或增加的阻力。这种新颖的持续监测机制设置在颞部植入物内，以便无论导管-大脑界面处的阻力有多大，将药物泵入大脑的每根导管能够以约0.5微升/分钟至1.0微升/分钟而持续稳定地流动。疤痕组织、辐射变化和/或复发性脑肿瘤疾病皆可对离开每个嵌入式导管的流速产生负面影响。因此，在这种软硬组织植入物中新发现的额外空间现在允许工程师通过沿流体回路嵌入多个生物传感器来纳入额外的安全机制，例如“巡航控制流速”。此类设备还可能具有远程生物传感器，以检测需要立即就医和移动消息传递的大脑周围的异常积液。例如，正常的颅内压约为5-15毫米汞柱，因此任何因液体外渗或植入物故障引起的压力升高都需要立即检测；有了本文的额外空间，额外的技术现在就有了纳入的空间。此类设备还可能面向大脑在设备底部装有微型超声阵列，其可使用人工智能对脑瘤腔进行自我监测，以了解与复发性肿瘤和/或辐射引起的疤痕组织相关的任何生长变化。此类设备还可以具有可触知的“高轮廓的”隔膜，该隔膜位于颞部头皮皮肤下方仅一毫米或两毫米处，作为更安全的入口点，能够支持约1000次重复的经皮针刺(穿过头皮)(其使用特殊的非钻孔针和材料设计，以防止任何类型的意外泄漏(特别是因为化疗药物的填充非常危险并且对周围皮肤有腐蚀性))。此类设备可能有能够“巡航控制”的小型计算机芯片，以允许持续监测通过4-5根导管中的每根导管将药物泵入大脑的流速，以便随时对任意一根或更多根导管中的流进行自我检测、克服和适应任何意外的疤痕组织或增加的阻力。此类设备可能有移动应用程序，能够向患者、患者家属和/或患者的医疗保健提供者发送实时的、保护患者的数据，该数据具有诸如药物存储量、流速相关数据等关键信息。此类设备有一天也可能具有内部抽吸功能，因为它们可以从患病的大脑中自动抽取液体以及细胞用于活检和诊断，所有这些都可以通过小的皮下端口进行获取，这只需反转mri透明泵的流动即可。

10、如本文所讨论的，本发明人的先前发明仅限于骨骼空间；目前，本发明人最近的研究表明，在发明人的原始概念之前，如mri透明的电池、计算机芯片、导管、生物传感器、泵、蓝牙模块、rf充电部件、无线电天线等部件皆需要更多的三维空间。因此，人们需要通过预制的具有更大占用空间的软硬组织联合的颞部植入物来推进该领域，以容纳前所未有的强大的、改变生活的技术。因此，通过改变设计范围以包括一些周围的软组织(即颞肌、颞部脂肪垫和颞部头皮皮下组织)，可以大大改善用于神经可塑性外科、神经外科、神经肿瘤学和颅面外科的坚硬骨骼置换领域，为在多用途、解剖学专用植入物中使用嵌入式技术(如生物传感器、给药或远程成像)提供额外的占用空间。

11、与颅骨置换类似，自1960年代以来通过矫形手术进行的关节置换也取得了巨大的成功，通过以一种对形式和功能进行永久改善恢复的方式置换具有诸如骨关节炎和癌症的疾病的骨缺陷。然而，矫形式的植入物仅设计用于置换如涉及髋、膝、肩和踝关节的关节的骨骼。无论是在矫形手术中还是在这个可植入的神经技术空间中皆未考虑利用周围的软组织空间。此外，这些纯骨骼植入物(现成的和预制的)内部是实心的，没有嵌入功能。因此，通过改变设计范围以包括一些周围的软组织来提供额外的占用空间用于嵌入式技术(如生物传感器、给药和/或远程成像)，可以极大地改善矫形关节外科手术的实心骨骼置换领域。

12、与颅骨置换类似，使用为缺失的椎骨(脊柱的骨元件)设计的硬组织植入物，针对各种疾病如创伤、瘫痪和/或癌症的脊柱外科手术已经取得了很大的成功。然而，脊柱外科手术式植入物仅被设计用于置换如椎骨和/或骨盆等类骨结构，并未考虑利用周围的软组织空间——比如在这方面与颞肌非常相似的棘旁肌。此外，这些纯骨骼植入物(现成的和预制的)内部是实心的，没有嵌入功能。因此，通过改变设计范围以包括一些周围的软组织，为使用嵌入式技术(如生物传感器、给药、蓝牙连接、无线充电和/或远程成像)提供额外的占用空间，可以极大地改善脊柱外科手术的实心骨骼置换领域。

13、事实上，最近的期刊出版物表明使用本发明人设计的具有双用途的cci(“zhongs,huang gj,susarla sm,swanson ew,huang j,gordon cr.quantitative analysis ofdual-purpose,patient-specific craniofacial implants for correction oftemporal deformity.neurosurgery 2015jun；11(1):220-9)能够更好地保留神经外科术后外观，防止术后畸形及伴随的社会污名，减少手术总次数，预防头皮相关的伤口并发症，提高患者满意度，因此是神经外科患者重建的理想媒介。这一重大进步是通过使用本发明人提供的一种新颖的设计算法实现的，该算法利用了大脑周围未充分利用的硬组织空间和软组织空间(从而消除了旧的、过时的、一代人的教条：颅骨植入物可以而且应该仅为解剖骨骼空间而设计)——以及如何使用术前cad/cam设计可靠地实现这一新进展。然而，当时并无计算机辅助外科手术技术可指导外科医生进行“单阶段的颅骨的骨置换”，只能借助于简单的手眼协调和日常毛刺磨光来在术中手工雕刻植入物。因此，本发明人努力工作以设计和发明一种技术来为外科医生提供实时的、计算机引导的信息以简化尺寸修改。因此，在名为“计算机辅助的计划和执行系统”、专利号为10,448,956的美国专利和名为“用于外科手术期间调整原始植入物尺寸的切割机”、专利号为10,603,175的美国专利中，本发明人描述了最近开发的外科手术工作站，在将cci放置在三维颅面缺陷内(与虚拟计划相关)之后，其具有提供与cci的计划位置与实际位置相关的术中视觉引导(在术中视觉监视器上)的新颖能力––这最终为此复杂的手术增加了更高的精度和简单性。值得注意的是，该与cci相关的技术——包括计算机辅助和机器人辅助两者——可以仅用于骨骼置换设计或用于联合硬组织/软组织的双用途设计。无论如何，直到最近，所有cci都被用于置换具有某种形式疾病(无论是良性还是恶性病因)的异常骨骼。因此，这些定制的颅骨植入物被称为“静态cci”(static cci，scci)——主要是因为它们的主要恒定用途(即，在时间方面不变的用途)严格包括植入后的两个好处——“大脑保护”和“改善外观”。因此，在过去，作为改善该领域的方式，通过引入低轮廓颅内设备(low-profile intercranial device，l.i.d.)，本发明人描述了一种用于骨骼置换的“静态的”或“无功能的”植入物的新解决方案，其严格描述了采用嵌入式技术的骨骼置换(主要是颅骨)。在此，使用了“颅内”一词，以说明该技术仅限于骨骼空间。然而，本发明人最近的努力表明，当涉及实现成功的慢性脑给药以帮助绕过血脑屏障时，这是破坏性和限速的。现在，当今的发明人正在通过以下方式来进一步推进该领域：利用双用途设计置换联合的硬组织缺陷和软组织缺陷，描述“静态的”或“无功能的”患者专用和解剖学专用颅面植入物的局限性，并将其设计的范围从“颅内”大幅扩展到“颅外”。因此，本发明针对的是具有用于改善形式和功能的嵌入式技术的、用于联合软硬组织重建的多用途的、解剖学专用植入物。

14、同时，有许多fda批准的“现成”技术具有改变生命或挽救生命的功能。具体而言，在神经外科领域，有一些技术能够传递电脉冲(即癫痫管理)、泵送神经药物(即慢性疼痛)或使用可编程分流阀虹吸/转移多余的脑脊液(即脑积水管理)，但并非为保护大脑而可定制的或设计。然而，这些神经技术植入物中的每一个(在某种程度上提供与中枢神经系统间歇或持续的相互作用)皆具有大的、不规则的占用空间和次优的形状设计，这与任务是优化形式和功能两者的神经可塑性手术的原则不相容。类似地，矫形外科和脊柱外科中的革命性技术也有同样的设计挫折。许多革命性的技术被用于患有慢性疼痛、衰弱性疾病和/或沿脊柱、骨盆和关节的肿瘤疾病的患者，但由于形状不相容和未能重视上覆软组织(即肌肉/脂肪)的解剖边界，伴随这些技术的设计缺陷导致视觉畸形和高挤压率。同样，此类嵌入式神经植入物不落入头皮或颅骨的正常解剖屏障中，因此会引起撞击邻近组织的风险和视觉畸形。如果植入物在颅骨上方且形状不佳，则其相当于过早挤压和过早移除。如果植入物体积庞大且放置在颅骨下方，则其相当于皮质撞击和与脑撞击相关的局灶性症状。因此，为了使植入学和嵌入式技术领域共同取得巨大进步，本发明可以1)将硬组织边界和软组织边界纳入到预定制和非定制这两者的解剖学专用设计中，以及2)随后通过向骨骼植入物cad/cam设计中添加额外的软组织空间，为嵌入式技术提供更多空间(即若干倍)用于封装和长期安全性。因此，现代神经设备(大脑、脊柱和矫形植入物等)将不再面临发生率接近约50％的高挤压和感染风险的挑战(即，现代设备的当前缺陷导致疼痛和挤压穿过覆盖皮肤的高发生率，因此需要过早移植)。类似地，随后在本发明人的针对低轮廓的颅内设备(lid)的所颁布的专利中，描述了在仅沿骨骼空间的解剖学专用的组织平面内用于颅内放置的电池供电的、低轮廓设备。与此同时，神经外科、神经可塑性外科和矫形外科领域在许多需要改进植入物输送的关键领域受到了阻碍和限制，该关键领域包括如下示例：用于癫痫/运动障碍的电池供电的神经调节/皮质刺激、用于脑积水疾病的瓣膜设备、用于脑肿瘤的神经系统药物的泵辅助局部给药、用于脊髓损伤监测/治疗的革命性脊柱植入物，以及与关节骨关节炎相关的慢性疼痛。原因之一是骨骼空间––以及当今的植入物设计––并不总是足够大以适应改变生活、增强生活乐趣或挽救生命的技术模式，因此挤压、感染和疼痛高得惊人并进而限制成功的结果——因此，无疑需要一种具有更大占用空间的、并且通过重视正常软组织包膜的边界而在解剖学上敏感的新发明。例如，纳入了电渗内容物、蓝牙芯片、集成生物传感器、rf充电平台和可再填充的药物储液器(现在皆能够成为纯粹的mri透明的，且其一起需要相当大的占用空间)的新颖的泵辅助设计与仅骨骼的设计不兼容。

15、此外，长期以来一直需要一种两件式、多用途、解剖学专用植入物。此类设备的首要用途是恢复缺失或置换的骨骼的刚度和结构完整性。反之，拥有一个脆弱、柔软的外壳对脑部外科手术患者而言是危险的。接下来，此类设备可以置换硬组织和软组织的缺失的体积以矫正和/或防止可见的轮廓畸形。此外，通过向上延伸超过骨骼边界并向上更靠近皮肤，此类设备可以允许蓝牙模块/无线充电电池具有较少的软组织干扰和/或允许可再填充储液器距皮肤表面较浅，从而医生或护士更容易用特殊的非钻孔针头填充可再填充的药室。最后，此类具有“高轮廓边线”的设备可以利用扩大的硬组织和软组织的相邻空间为该领域提供一种新的解决方案(鉴于对外界而言组织阻碍较少，这在涉及无线技术时至关重要)。此外，此类设备的设计可以通过以下方式在未来的迭代中得到独特的增强：为外科医生提供集成的或独立的软组织植入物部件，该部件适用于以“即插即用”的方式置换或恢复缺失的软组织，因为许多患者随着年龄的增长患有慢性疾病，这可能经常随时间而改变。值得注意的是，这种方法不同于本发明人之前描述的与患者专用的颅面植入物相关的发明(美国专利#10,639,158)。与那些发明相比，软组织植入物部件现在可以在物理上以类似于锁和钥匙的叉指状(interdigitation)的方式而适应和耦合至置换了被切除或缺失的骨骼(即颅骨、脊柱/椎骨和关节骨)的刚性基础部件，从而防止微动和/或液体泄漏。例如，这将有助于脑肿瘤患者，因为癌症会改变其细胞组成和复发侵袭性，因此需要换用不同的化疗药物。因此，刚性基础部件由此包括适于替换缺失骨骼或需要移除和即时(即“单阶段重建”)的健康骨骼的颅骨、脊柱或矫形关节植入物。同样，容纳向下延伸到大脑中的导管的硬组织部件和颅骨则无需移动或改变，从而提高了手术的安全性。这种新颖的“插入式”软组织植入物是在术前根据标准解剖学平均法设计的，或利用集中于上覆软组织的解剖学边界的cad/cam设计而设计的，在这两种情况下，都提供了新发现的体积以包括具有各种功能的嵌入式技术，其可以提供不同以往的增强生活乐趣的、改变生活和/或挽救生命的给药方式。这种独特的“插入式”设计的另一个应用可能是切换出无功能的电池或部件。具体而言，软组织植入部件可以即插即用方式与另一个软组织植入部件互换，以允许在如果且当不再需要先前的治疗时快速更换药物储液器或生物传感或成像硬件或可充电电池。例如，可以提供具有标准化形状的神经医学容器，允许“即插即用”设计，便于容器的更换，并允许功能部件与药物无关。

16、但是，随着本发明人普及的经验越来越多，并且现在手术并发症率极低，cci被更频繁地实时修改以用于或更多或更少的颅骨被移除以及颅骨缺陷尺寸与预制cci不完全匹配(相对于最初设想的，例如，在规划阶段设计的)的情况——包括此类制造cci的相关方法在以下专利中进行了描述：采用机器人辅助技术的、名为“用于外科手术期间调整原始植入物尺寸的切割机”、专利号为10,603,175的美国专利，采用半透明颜色和增强的可见性以用于台上操作和追踪不规则形状的颅骨缺陷的、名为“使用透明的定制颅骨植入物进行单阶段颅骨成形术重建的方法”、专利号为10,835,379的美国专利，和采用计算机辅助技术以修改并通过术中导航增强颅骨植入物的放置的、名为“计算机辅助的计划和执行系统”、专利号为10,448,956的美国专利。值得注意的是，本发明人最近通过颜色透明、半透明的植入物引入了单阶段颅骨植入物重建——从而允许实时透视植入物的能力，作为使与记号笔追踪相关的挑战最小化的一种方式。然而，这种颜色透明的颅骨植入物仅被描述为置换缺失的颅骨骨骼。因此，重建类的外科手术领域需要一种颜色透明的植入物，用于置换硬组织(即颅骨)和软组织(即肌肉/脂肪)解剖结构，以用于其中的嵌入式技术的用途。类似地，本发明人描述了使用透明颜色的植入物来制造名为“低轮廓的颅内设备”、专利号为11,058,541的美国专利中描述的设备。然而，该设备同样被设想为仅填充“颅内”空间并且未能包括设计变更和策略以成功包括用于慢性脑给药的联合软硬组织的置换策略。因此，该领域需要一种具有“颅外”设计的透明颅骨植入物和一种具有“高轮廓延伸”的颅骨植入物，以允许轻松、安全地经皮针头进入(相对于“低轮廓”设计，后者损害了在给药和用户对皮肤覆盖的接入点的可触知方面的实用性)。

17、由于最近设计、制造和植入cci所需的时间减少，世界各地正在执行比以往任何时候都多的使用异体植入物的颅骨成形术，但限制因素是它们严格置换可以在术前成像上预定义的缺失骨骼。直到最近，这些颅骨植入物的颜色都是不透明的，为外科医生提供的大脑和下方周围结构的可见度为零。因此，本发明人在开发计算机辅助技术(专利号为10,448,956的美国专利“计算机辅助的计划和执行系统”)和机器人辅助技术(专利号为10,603,175的美国专利“用于外科手术期间调整原始植入物尺寸的切割机”)方面付出了巨大的努力，以帮助规避这些伴随着不透明颜色的骨置换植入物的术中尺寸修改而来的妨碍性限制和劳动密集型努力。因此，这些最近在cci无菌性、形状设计和流水线生产以及颜色方面的发展共同提供了如下机会：将基于cci的颅骨成形术扩展到需要置换预先存在的颅骨切除术缺陷的患者之外。值得注意的是，本发明人最近的进展现在表明，相比于透明颜色的那些外壳，不透明颜色的外壳可能更适合用于给药设备。例如，从销售的角度来看，公司可能更希望外科医生的客户群无法看到内部的所有组件，因此，不透明的外壳可能具有战略业务优势。此外，内部的某些设计元素可能会相对于可见光而发生变化，因此颜色透明的外壳可能不利于长期功能。因此，本领域需要的是新的预制的、解剖学专用的和/或定制的具有高轮廓边线的可植入设备，该设备同时置换硬组织和软组织(即，避免与软组织相关的并发症和导致如关节手术、脊柱手术和脑颅手术方面的过早解释的高挤压风险)。本领域还需要制造和植入此类植入物设备的相应方法，包括如本发明人所述的使用计算机辅助的和/或机器人辅助的外科手术的方法。例如，通过机器人平台和/或计算机指导以及向外延伸的部分(例如用于给药的脑植入导管)，可以更好地增强这些联合软硬组织重建的植入物在人体骨骼内的放置。这些改进将利用由这些新型cci提供的直接进入大脑、脊髓或关节区域以及理想解剖位置/接近度的好处，其中这些新型cci被直接放置在顶部，且距离中枢神经系统(大脑和脊髓)和关键神经结构(如肩、髋、膝和踝各种关节位置)仅几毫米远，以交付改变生活的干预措施，提供一种前所未有的局部给药的方法。例如，机器人辅助技术和计算机辅助技术将增强以下设备的软硬组织放置：神经深部脑刺激器、如此处介绍的神经给药系统、神经调节设备、成像设备、放射治疗设备和遥感/监测设备。同样，通过在每个骨骼植入物设计中添加软组织延伸，该领域现在经历了迟来已久的额外体积供应，且该额外体积是安全的，因为其遵循术前成像(如ct扫描或mr成像)上发现的软组织解剖学限制(特别是软组织窗)。这是一种大大改进的方法，而不是将类似的功能设备放置在头骨、脊椎或骨关节上方或下方的非解剖位置(这是神经外科医生和整形外科医生目前采用的标准的、次优方法)。此外，本发明人的名为“低轮廓的颅内设备”、于2021年7月13日颁布的、专利号为11,058,541的美国专利(其公开内容通过引用整体并入本文)提供了如下改进：使用仅颅骨的预定义的解剖边界来设计定制植入物(因此，使用了形容词“颅内的”)。然而，本发明的实施例通过如下方式使用了进一步改进的设计和形状：将植入物纳入以同样填充至上覆的软组织中(即，“颅外”——作为双用途的、解剖学专用植入物置换骨骼和软组织，或作为仅填充在软组织中的孤立植入物(对于骨骼缺陷较小、因疾病不存在或不需要(继发于整合占用空间尺寸)的孤立情况)。最后，中枢神经系统和周围神经系统皆被沿着颅骨、脊柱和关节空间的骨骼以及头皮、背部和周围关节区域的丰富软组织包裹。因此，通过利用新发现的邻接骨骼的软组织空间的新颖方式，这种多用途、解剖学专用植入物将进一步优化其实用性、安全性、设计限制和最终放置。此外，两件式设计(无论是虚拟融合并制造为单个植入物，还是创建为两件式并由外科医生在术中进行一起安装)允许外部部件采用“即插即用”类型的布置，以用于需要将不同功能设备封装在其头部或脊柱或关节空间内的神经外科/骨科患者—即可以轻松调换耗尽的药物储液器/电池/组件或需要更改药物类型/电池类型、不再能够捕获生物传感器数据或成像数据的全存储芯片等情形的患者。因此，利用骨骼空间的第一组件可以保持不变，而利用软组织空间的第二组件则可以根据需要通过小手术进行交换和改变。通过拥有可互换的软组织部件，更换“软组织植入物”的过程变得侵入性更小，每位患者的耐受性也更好——鉴于头部颅骨的移除需要开颅手术(有中风/出血/癫痫发作和高侵入性手术的风险)，沿脊柱或关节空间去除骨骼则需要复杂的脊柱/肢体手术(有瘫痪、活动能力下降、疼痛等风险)。因此，使硬组织部件不受干扰并且仅在有以及如果有指征时才更换软组织部件关系着患者和外科医生的最佳利益。

技术实现思路

1、根据至少一个示例性实施例，公开了一种具有用于给药的嵌入式技术的、用于联合软硬组织重建的、高轮廓的解剖学专用颅面植入物。该植入物可适于填充颞区内的硬组织空间和软组织空间。其中公开的实施例可以包括延伸的“高轮廓”软组织部件，其中设置有功能部件，该功能部件具有用于将药物输送至大脑的至少一个导管。本文公开的实施例的植入物可以是非患者定制的，而是解剖学专用的，并且可以例如通过cad/cam或非定制的解剖学平均设计来设计。该功能部件可以设置在软组织部件中，从而利用上覆软组织空间，通过绕过血脑屏障向大脑进行直接的、长期的、泵辅助的、多相的给药。此外，适于置换或修复缺失的软组织的软组织植入物部件可以以“即插即用”方式成为可替换的或可互换的。因此，软组织植入物部件可适于通过锁-钥匙式连接耦合至刚性部件，该刚性部件置换被切除或缺失的骨骼。该功能部件还可以具有可再填充的储液器，该储液器具有隔膜，该隔膜能够被针头反复刺穿上方的皮肤，或该功能部件还可以具有延伸至恰好于皮肤下方的蓝牙模块/电池平台。刚性部件可以是颅骨、脊柱或矫形关节植入物，适用于置换缺失的骨骼，或需要移除和立即“单阶段重建”的健康骨骼。软组织植入物可以包括具有各种功能的嵌入式神经技术，提供增强生活乐趣、改变生活和/或挽救生命的方式。如果且当不再需要先前的技术，软组织植入物部件可以即插即用的方式与另一个软组织植入物部件互换。