肿瘤分类和反应性预测的制作方法

背景技术：

1、癌症是美国的第二大死因。正越来越多地探索免疫调节疗法，例如免疫检查点抑制剂(ici)疗法，作为许多癌症的有前途的潜在疗法。

技术实现思路

1、本公开提供了用于确定患者对某些疗法有反应的可能性(例如，用于对患者群体进行分层)的技术，以及用于通过向有反应的患者和/或群体施用此类疗法(和/或向无反应的患者和/或群体停止此类疗法和/或施用替代疗法)，如本文所定义。特别地，本公开提供了用于确定患者对免疫调节疗法的反应性的可能性的技术。

2、不希望受任何特定理论束缚，本公开提供了一种见解，即对相关疗法(例如，免疫调节疗法，并且特别是ici疗法)的反应性的有效生物标志物可为当肿瘤从增殖状态转变为转移状态时，捕获免疫监视、免疫抑制和免疫逃避方面的生物标志物。替代地或另外，本公开提供了一种见解，即对免疫调节疗法的反应性的有效生物标志物可评估肿瘤微环境(tme)的免疫状态的一个或多个特点。

3、本公开尤其证明，间充质(m)基因表达特征、间充质干样(msl)基因表达特征和免疫调节(im)基因表达特征的评估可一起提供免疫肿瘤学评分(io评分)，其为对某些疗法(例如免疫调节疗法，并且特别是ici疗法)的反应性的有效生物标志物。在一些实施方案中，通过检查本文提供的基因集来评估间充质(m)基因表达特征、间充质干样(msl)基因表达特征和免疫调节(im)基因表达特征。在一些实施方案中，通过检查通过使用基因表达算法确定的基因来评估间充质(m)基因表达特征、间充质干样(msl)基因表达特征和免疫调节(im)基因表达特征。

4、在一些实施方案中，本公开提供了用于通过随时间评估io评分来监测向癌症患者施用的疗法的技术。替代地或另外，本公开提供了通过在多个时间点评估io评分来选择和/或调整向癌症患者施用的疗法的方法。在一些实施方案中，本公开提供了用于向确定具有满足某个阈值的io评分的癌症患者选择性施用一种或多种疗法的方法。

5、不希望受特定理论束缚，本公开提供了一种见解，即io评分的评估可告知选择特定疗法(例如免疫调节疗法，并且特别是ici疗法)以施用于患有恶性肿瘤或潜在恶性肿瘤的患者。在一些实施方案中，本公开提供了一种见解，即io评分的评估可告知选择一种或多种疗法的组合，无论是串联还是依序(例如，包括一种或多种免疫调节疗法)。

6、本公开尤其展示了有效区分对免疫调节疗法有反应与无反应的肿瘤分类器的开发。在一些实施方案中，本公开提供了一种见解，即可训练肿瘤分类器以用于多种不同的肿瘤类型。

7、替代地或另外，本公开允许评估与分类的im、m和/或msl特点的关联(例如，相关性)。在一些实施方案中，本公开允许鉴定和/或表征其它参数(例如，rna水平、基因表达、基因突变、蛋白质表达、蛋白质修饰、表观遗传修饰等)以进行关联。在一些实施方案中，此类相关特点可包括可被检测到的生物标志物(例如，存在和/或水平的测量)。在一些实施方案中，此类相关特点可包括一种或多种基因或基因产物的特定形式(例如，变体形式(例如，特定等位基因或突变的存在)、经修饰形式(例如，基因或基因相关序列的表观遗传修饰、蛋白质的磷酸化或糖基化等)、已知形式中的特定形式(例如，剪接形式、等位基因形式等)等)。在一些实施方案中，本文提供的技术允许评估与im、m和/或msl特点的关联，其可揭示生物事件的存在和/或发展，所述生物事件建议使用特定疗法作为免疫调节疗法的补充或替代方案。

8、在一些实施方案中，本公开提供了一种通过确定所述疗法直接或间接与im、m和/或msl特点相关来表征潜在癌症疗法的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种方法，所述方法包括在作为接受特定疗法的候选者的受试者中检测被确定为与对疗法有反应或无反应相关的生物标志物的步骤。

9、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗已检测到生物标志物的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：如果疗法与im状态相关，则施用免疫调节疗法或对免疫调节疗法敏感的疗法，并且如果生物标志物与m或msl亚型相关，则施用替代疗法。

10、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗已检测到生物标志物的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：如果生物标志物也与im状态相关，则施用与im状态相关的疗法，并且如果疗法也与m或msl亚型相关，则施用与m或msl亚型相关的疗法。

11、在一些实施方案中，本文提供的间充质(m)基因表达特征、间充质干样(msl)基因表达特征和/或免疫调节(im)基因表达特征，和/或肿瘤亚型和/或的模型或表示用于建立和/或表征(例如，验证)肿瘤亚型或状态(即im、m或msl特征)和/或对特定疗法的反应性的生物标志物，例如通过证明与提供的基因表达特征和/或与其应用于组织分析的结果(例如，热图)的相关性。

12、此外，通过证明所提供的技术在分类肿瘤亚型、状态和/或反应性方面的有效性，本公开提供了允许调查和/或解释数据例如临床和/或细胞系数据，包括与对一种或多种特定疗法(例如ici疗法)产生耐药性和/或出现其它治疗靶点相关的数据的技术。因此，在一些实施方案中，本公开提供了用于鉴定和/或表征治疗靶点、用于选择、施用和/或调整治疗方案(例如，以解决或预测一个或一组特定受试者产生耐药性和/或新出现靶点)的技术。

13、所提供技术的某些实施方案的优点包括这种评估可为来自多个平台中的任一者的数据输入；如本文所述，本公开提供的策略可提供独立于数据输入源的有效io评分生物标志物。

技术特征：

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：

2.一种评估肿瘤对免疫调节疗法的可能反应性的方法，所述方法包括

3.如权利要求0所述的方法，所述方法还包括以下步骤：向肿瘤已被确定为具有高于阈值的io评分的受试者施用所述免疫调节疗法，所述阈值被确定为与对所述免疫调节疗法的反应性相关。

4.如权利要求0所述的方法，所述方法还包括以下步骤：向肿瘤已被确定为具有低于某个阈值的io评分的受试者施用替代疗法。

5.如权利要求0所述的方法，其中向肿瘤已被确定为具有高于某个阈值的io评分的受试者选择性地施用所述免疫调节疗法。

6.如权利要求3所述的方法，其中所述免疫调节疗法选自ici疗法、car-t细胞疗法、新抗原疫苗疗法或其组合。

7.如权利要求4所述的方法，其中所述替代疗法为激酶抑制剂或其它肿瘤微环境调节疗法。

8.一种监测向癌症患者施用的疗法的方法，所述方法包括以下步骤：

9.一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括以下步骤：

10.如权利要求0所述的方法，其中io评分的增大，或大于预定阈值的io评分指示对所述免疫调节疗法有反应的可能性提高。

11.如权利要求0所述的方法，其中io评分的减小，或小于预定阈值的io评分指示对所述免疫调节疗法有反应的可能性降低。

12.如权利要求0所述的方法，其中所述免疫调节疗法选自ici疗法、car-t细胞疗法、新抗原疫苗疗法或其组合。

13.如权利要求0所述的方法，其中所述替代疗法为激酶抑制剂疗法。

14.一种方法，所述方法包括以下步骤：

15.一种方法，所述方法包括以下步骤：

16.在一种施用免疫调节疗法的方法中，改进包括选择性地向受试者施用所述疗法，所述受试者已被分配了一个通过评估以下每一者计算得出的数值io评分：

17.如权利要求0所述的方法，其中所分配的io评分高于为区分已接受所述免疫调节疗法的有反应与无反应的历史受试者而建立的阈值。

18.一种确定有效区分对免疫调节疗法有反应与无反应的肿瘤分类器的方法，所述方法包括以下步骤：

19.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含75至100个基因的集合。

20.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含50至75个基因的集合。

21.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含25至50个基因的集合。

22.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含少于25个基因的集合。

23.如权利要求0所述的方法，其中所述亚型是基于先前建立的模型定义的。

24.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含与先前建立的模型相比减少的基因集。

25.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：

26.一种评估肿瘤对免疫调节疗法的可能反应性的方法，所述方法包括

27.如权利要求26所述的方法，其中所述亚型标志物和状态标志物包含来自以下一个或多个基因组的至少一个基因：

28.如权利要求27所述的方法，其中所述亚型标志物和状态标志物包含来自五个或更多个所述基因组的至少一个基因。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述亚型标志物和状态标志物包含来自十个或更多个所述基因组的至少一个基因。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述亚型标志物和状态标志物包含每个所述基因组的至少一个基因。

31.如权利要求27所述的方法，其中所述亚型标志物和状态标志物包含：

32.如权利要求2所述的方法，所述方法还包括以下步骤：向肿瘤已被确定为具有低于某个阈值的io评分的受试者施用额外疗法。

33.如权利要求32所述的方法，其中选择所述额外疗法以靶向与负io评分相关的基因途径。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述免疫调节疗法是ici疗法并且所述额外疗法不是ici疗法。

35.如权利要求33所述的方法，其中所述免疫调节疗法和额外疗法是共同施用的。

36.如权利要求33所述的方法，其中所述免疫调节疗法和额外疗法是依序施用的。

37.如权利要求4所述的方法，其中选择所述替代疗法以靶向与负io评分相关的基因途径。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述免疫调节疗法是ici疗法并且所述替代疗法不是ici疗法。

39.如权利要求37所述的方法，其中：

40.一种建立指示免疫微环境状态的生物标志物的方法，所述方法包括以下步骤：

41.如权利要求40所述的方法，其中所述im状态标志物以及所述m和msl亚型标志物包含来自以下一个或多个基因组的至少一个基因：

42.如权利要求40所述的方法，其中所述im状态标志物以及所述m和msl亚型标志物通过基因表达算法来鉴定。

43.如权利要求40所述的方法，其中所述生物标志物包含一种或多种基因变体。

44.如权利要求43所述的方法，其中所述一种或多种基因变体可呈现基因表达差异。

45.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：

46.一种建立指示免疫微环境状态的生物标志物的方法，所述方法包括以下步骤：

47.如权利要求46所述的方法，其中所述标志物为或包含选自由以下组成的组的基因集的表达水平：

48.如权利要求46所述的方法，其中所述标志物为或指示一种或多种基因或基因产物的特定形式的存在或水平。

49.如权利要求47或权利要求48所述的方法，其中所述候选生物标志物选自由基因或基因产物的特定形式的存在和水平组成的组。

50.如权利要求49所述的方法，其中所述候选生物标志物为或包含一种或多种mirna种类的存在或水平。

51.如权利要求49所述的方法，其中所述候选生物标志物为或包含一种或多种表观遗传修饰的存在或水平。

52.如权利要求49所述的方法，其中所述候选生物标志物为或包含一种或多种基因突变的存在或水平。

53.如权利要求49所述的方法，其中所述候选生物标志物为或包含一种或多种基因转录本形式的存在或水平。

54.如权利要求49所述的方法，其中所述候选生物标志物为或包含一种或多种蛋白质或其形式的存在或水平。

55.一种表征潜在癌症疗法的方法，所述方法通过确定所述潜在癌症疗法与免疫调节(im)状态或与选自间充质(m)、间充质干样(msl)的亚型直接或间接相关来进行。

56.一种方法，所述方法包括以下步骤：

57.一种治疗其中已检测到生物标志物的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：

58.一种治疗其中已检测到生物标志物的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：

技术总结
本文提供了用于预测，并且尤其是自动预测受试者对癌症疗法的反应的系统和方法。本文还提供了基于预测的受试者反应选择癌症疗法的方法和/或向适当受试者施用癌症疗法的技术。

技术研发人员：R·S·塞茨,D·豪特,T·J·尼尔森,B·L·施魏策尔,B·Z·林,D·T·罗斯
受保护的技术使用者：昂科赛特公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13