生育三烯酚衍生物、其方法和用途与流程

本公开涉及稳定的生育三烯酚在医学、兽医或化妆品工业中的用途，特别是稳定的生育三烯醇在预防、治疗或处理皮肤疾病或失调，如痤疮、脂溢性皮炎、酒渣鼻，或作为抗衰老剂的用途。

背景技术：

1、维生素e是指生育色满酚(tocochromanols)，一组具有相似化学结构的八种分子：四种生育酚，每种都由一个饱和(植基)侧链连接到一个甲基化水平不同的色原烷醇环(α，β，γ，σ)组成；和四种生育三烯酚，每一种都由一个不饱和(植基)侧链连接到一个甲基化水平不同的色原烷醇环(α，β，γ，σ)组成。维生素e天然存在于所有植物物种和一些蓝藻中[1]，每种异构体的浓度水平取决于生物、植物物种和植物部位(叶、根、种子等)。生育色满酚的重要来源是棕榈油、米糠和胭脂树油。

2、生育色满酚是强大的抗氧化剂。它们被称为断裂强链、清除过氧自由基的抗氧化剂，也能淬灭单线态氧。在溶液或脂质体膜中测试抗氧化能力时，生育酚和生育三烯酚在其相应的异构体中表现出相同的抗氧化能力，但各异构体之间的抗氧化能力按照α>β＝γ>δ的顺序下降[1]。这表明，由于其不饱和脂肪酸链，生育三烯酚可能由于膜内和膜间更高的流动性以及与脂质自由基的相互作用受到较少的限制而表现出更高的抗氧化能力。此外，与生育酚不同，生育三烯酚不会增加膜刚性[2]。

3、除了抗氧化作用外，维生素e还显示出抗炎[3]、抗肿瘤和抗血管生成作用。抗炎作用来自于这些分子能够阻断tnf-α和il-1β分泌，并产生胞质环氧化酶-2(cox-2)和诱导型一氧化氮合酶(inos)。所有这些生物因素都极大地影响了炎症反应细胞信号级联。研究还发现，在所有异构体中，6-生育三烯酚对此目的最有效，其同时还具有阻断脂多糖(lps)诱导的tnf-α、il-1β、il-6和inos基因表达的能力[4]。

4、在皮肤中，维生素e作为抗氧化剂和抗炎剂，通过清除活性氧(ros)，例如过氧自由基和单线态氧，以及通过将内源性谷胱甘肽(gsh)再生到其还原形式来保护皮肤免受氧化应激损伤。与α-生育酚相比，生育三烯酚具有更强的抗氧化能力和抗炎作用，因为它们激活了额外的抗炎途径。然而，生育三烯酚的自然递送有重要缺点，因为它们在纯态下稳定性低且生物利用度差。

5、生育色满酚，最常见的是α-生育酚，存在于人体，例如细胞膜和血浆中(平均一个低密度脂蛋白(ldl)聚集体含有5-12个α-生育酚分子和少于一个生育三烯酚或其他抗氧化分子)。人类无法自身合成生育酚分子，必须通过食物来源获得；因此，这些被归类为必需营养素[5]。

6、生育色满酚的吸收过程在α-生育酚转移蛋白(α-ttp)的协助下得到促进；然而，α-ttp对生育酚的α异构体表现出更高的亲和力，这部分解释了维生素e的其他异构体和形式的口服生物利用度低[6]。

7、维生素e在生物体中的生物利用度和定位在很大程度上取决于给药途径。口服给药可以有效地将维生素输送到生物体的内部系统，但对于将维生素e输送到治疗身体表面病症最需要的皮肤外层是不太有效的。这是由于分子的亲脂性和大小。因此，为了快速更新皮肤中的维生素e含量，局部递送通常是优选。

8、除了α-生育酚之外，所有其他维生素e异构体的口服生物利用度显著较低。少量的生育三烯酚异构体通过扩散绕过α-ttp，但在组织中仍以非常低的浓度存在。已经表明，补充α-生育酚会大大降低其他维生素e异构体(特别是生育三烯酚)的生物利用度和内源浓度，并降低它们相关的优异效果[7]。

9、当局部应用时，由于其亲脂性，维生素e对角质层有高亲和力，难以渗透到皮肤更深处。因此，局部递送的维生素e在皮肤外层的停留时间较长，在那里它会暴露于氧化因子并会迅速降解，从而失去功能。这是局部应用的重要限制因素，并且进一步降低了递送效率。

10、生育色满酚的高降解率是由于这些分子的抗氧化性质，这导致它们迅速与大气中存在的单线态氧或其他ros反应。此外，存在于所有维生素e异构体中的色满(苯并二氢吡喃，chroman)环容易被紫外线降解。

11、已经开发了许多策略来减少药妆制剂中维生素e的降解。例如，包含牺牲性辅助抗氧化剂(如维生素c)、胶体封装系统或分子的化学修饰。

12、化学修饰是最广泛使用的策略，因为它简单易行，易于获得修饰的维生素e分子，该修饰的维生素e分子能够避免皮肤渗透和分子稳定性问题。这些修饰通常针对色满环的羟基，这是最容易和生物学最敏感的修饰位置。已经产生了大量用于局部皮肤应用的o-修饰生育酚。例子包括生育酚磷酸酯、生育酚磷酸酯盐、生育酚抗坏血酸磷酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚乙酸酯、生育酚氯乙酸酯、生育酚丙酸酯、生育酚氨基酸盐和生育酚水杨酸酯[8]，目前用于治疗皮肤病症的制剂中最常用的是α-生育酚乙酸酯和α-生育酚琥珀酸酯。

13、α-生育酚与所连接的修饰化合物之间的酯键特别重要。当羟基发生修饰时，维生素e会失去其抗氧化特性[1]，而获得对化学降解的抗性。维生素e的抗氧化能力是通过将自由基从ros转移到羟基，形成更容易被内源性代谢过程清除的生育酚和/或生育三烯基自由基来实现的。

14、羟基上的酯键特别令人感兴趣，因为在皮肤中存在水解酯化生育酚或生育三烯酚的酶如非特异性酯酶，其产生原始的纯生育酚或生育三烯酚和原始的纯修饰化合物。水解产物保持其正常的化学和生物活性。这些非特异性酯酶在整个皮肤中的活性并不均匀，据报道其在几个区域具有较高的活性，例如角质层和颗粒层之间、活跃毛囊的外鞘、年轻的皮脂细胞和陈旧的皮脂堆积处[9,10]。由于痤疮病例中的皮脂堆积，后者特别令人感兴趣。酯类修饰在中性配方中非常稳定，但由于酯的固有性质，在ph值过酸或过碱时则会发生降解。生育色满酚分子的化学修饰可以通过改变分子的极性来增强其渗透性，使其更容易渗透到角质层中。

15、当通过酯键修饰的生育酚和生育三烯酚分子被酯酶破坏时，修饰化合物也被释放到皮肤中，由于其潜在的副作用、拮抗作用、协同作用或细胞毒性，这是一个需要考虑的重要因素。市场上最常见的修饰会释放用于正常代谢的化合物，如醋酸酯和琥珀酸酯，以尽可能减少副作用。然而，使用缺乏治疗效果的修饰分子是在浪费一个依靠多管齐下或协同作用来进一步提高制剂对局部治疗的有效性的机会。

16、酰胺(烟酰胺)或羧酸(烟酸)形式的维生素b3是许多代谢过程(如细胞能量代谢、dna合成和转录过程的调节)必需辅酶的前体。这种维生素低于正常水平会导致糙皮病，这是一种以光敏性皮炎、腹泻和痴呆为特征的病症[11,12]。然而，如今对于饮食正常的人来说，这是一种罕见的病症，因为鱼、肉和小麦是这种维生素的丰富来源。

17、维生素b3还具有神经保护和抗氧化作用，可减少皮脂产生、皱纹、紫外线诱导的免疫抑制和皮肤色素沉着[12]，

18、含有烟酰胺或相关化合物的药妆品可有效治疗皮肤病症。然而，烟酰胺及其相关化合物可引起例如应用区域发红和全身炎症的副作用，因为它具有高渗透力，可以进入血液[13]。

19、公开这些事实是为了说明本公开所解决的技术问题。

技术实现思路

1、本公开涉及稳定的生育三烯酚在医学、兽医或化妆品工业中的用途，特别是稳定的生育三烯酚在预防、治疗或处理皮肤疾病或失调，如痤疮、脂溢性皮炎、酒渣鼻，或作为抗衰老剂的用途。

2、本公开描述了用烟酸修饰生育三烯酚、用连接子和烟酸或烟醇修饰生育三烯酚、修饰的生育三烯酚在化妆品制剂中的更高稳定性、修饰的生育三烯酚对人体皮肤的渗透，以及修饰的生育三烯酚转化成原始生育三烯酚和烟酸，从而允许有效且同时的局部递送生育三烯酚和烟酸。

3、生育三烯酚和生育酚是统称为维生素e的分子组的一部分，也称为“母生育酚”。烟酸是指维生素b3，是烟酰胺的前体，参与其他重要代谢分子的合成。

4、在一个实施方案中，α-生育酚与烟酸的结合是通过由α-生育酚的羟基与烟酸的羧基之间的反应产生的酯键实现的。获得的分子在下文中称为α-生育酚烟酸酯。

5、在一个实施方案中，不同生育三烯酚与烟酸的结合是通过由生育三烯酚的羟基与烟酸的羧基之间的反应产生的酯键实现的。从烟酸与α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚的组合获得的分子在下文中分别称为α-生育三烯烟酸酯、γ-生育三烯烟酸酯和δ-生育三烯烟酸酯。它们统称为修饰生育三烯酚。

6、在一个实施方案中，α-生育三烯酚与烟酸或烟醇以及二者间的另一个分子(下文称为“连接子”或“接头”)的组合是通过参与反应的各种分子的羟基、氨基和羧基之间的酯键或酰胺键来实现的。这项工作中使用的连接子是乙醇酸、阿魏酸、甘氨酸和琥珀酸。上述连接子是用于说明目的的示例；反应中可以使用其他连接子。由烟酸与乙醇酸、阿魏酸和甘氨酸连接子与α-生育三烯酚结合得到的分子，以下分别称为α-生育三烯酚乙醇酰烟酸酯(α-tocotrienyl glycolyl nicotinate)，α-生育三烯酚阿魏酰烟酸酯(α-tocotrienylferulyl nicotinate)和α-生育三烯酚甘氨酰烟酸酯(α-tocotrienyl glycinylnicotinate)。由烟醇和琥珀酸连接子与α-生育三烯酚结合得到的分子，以下称为α-生育三烯酚烟醇琥珀酸酯(α-tocotrienyl nicotinyl succinate)。它们统称为带有连接子的修饰α-生育三烯酚。

7、在一个实施方案中，其他生育三烯酚异构体(γ，δ)用连接子和烟酸或烟醇修饰可以通过相同的合成路线通过选择任何异构体得到，从而得到相应的带有连接子的修饰生育三烯酚。

8、在一个实施方案中，生育三烯酚和烟酸的酯化通过1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)/4-二甲基氨基吡啶(dmap)偶联反应实现。选择的反应类型和反应条件在此被描述为获得修饰生育三烯酚分子的例子。成功合成了修饰生育三烯酚分子，并通过多种分析方法确定了结构和纯度。

9、在一个实施方案中，生育三烯酚和烟酸的酯化通过酰卤偶联反应实现，特别是使用了烟酰氯。选择的反应类型和反应条件在此被描述为获得修饰生育三烯酚分子的例子。成功合成了修饰生育三烯酚分子，并通过多种分析方法确定了结构和纯度。

10、在一个实施方案中，α-生育三烯酚、连接子和烟酸/烟醇的酯化/酰胺化是通过对每种化合物特定的不同合成途径实现的。

11、在一个实施方案中，α-生育三烯酚乙醇酰烟酸酯和α-生育三烯酚阿魏酰烟酸酯的合成包括通过酰卤偶联反应，具体地使用烟酰氯，将乙醇酸或阿魏酸与烟酸酯化，然后通过edc/dmap偶联反应用α-生育三烯酚将生成的中间分子酯化。

12、在一个实施方案中，α-生育三烯酚甘氨酰烟酸酯的合成包括通过edc/dmap偶联反应将α-生育三烯酚和boc-甘氨酸-oh酯化，随后使用三氟乙酸通过选择性水解boc基团对获得的中间分子进行去保护，然后通过edc/dmap偶联反应将获得的中间体和烟酸酰胺化。

13、在一个实施方案中，α-生育三烯酚烟醇琥珀酸酯的合成包括通过酸催化的酸酐偶联反应，具体的使用硫酸和琥珀酸酐，将烟酸和琥珀酸酯化，然后通过edc/dmap偶联反应将生成的中间分子与α-生育三烯酚酯化。

14、在一个实施方案中，选择的反应类型和反应条件可作为获得带有连接子的修饰α-生育三烯酚的实例。

15、在一个实施方案中，通过常规分析方法确认获得的修饰生育三烯酚和具有连接子的修饰α-生育三烯酚的结构和纯度。

16、在一个实施方案中，利用franz扩散池进行渗透实验，评价了修饰生育三烯酚和带有连接子的修饰α-生育三烯醇分子在人皮肤中的渗透和转化。通过测量渗透溶液中的烟酸或烟醇来评估和量化其转化特性。

17、在一个实施方案中，将修饰生育三烯酚和带有连接子的修饰α-生育三烯酚的皮肤穿透力和渗透力与α-生育酚烟酸酯进行比较。

18、在一个实施方案中，修饰生育三烯酚和α-生育酚烟酸酯的穿透力通过量化在规定的时间段后存在于皮肤内部的未修饰分子的量来评估。

19、实验结果证实，修饰生育三烯酚分子、带有连接子的修饰α-生育三烯酚以及α-生育酚烟酸酯穿透皮肤并转化回初始的生育三烯酚(或生育酚)、烟酸和烟醇分子。还发现烟酸的释放速率对于不同的修饰生育三烯酚分子是不同的。α-生育三烯酚烟酸酯释放烟酸的速度是γ-生育三烯酚烟酸酯或δ-生育三烯烟酸酯的三倍。烟酸从α-生育三烯酚烟酸酯中释放也比从α-生育酚烟酸酯中释放得更快。

20、在一个实施方案中，在加速老化试验(45℃)中，评价了α-生育酚烟酸酯、修饰生育三烯酚、一些带有连接子的修饰α-生育三烯酚、非修饰生育三烯酚和α-生育酚在化妆品配方中的化学稳定性。

21、在一个实施方案中，评估和比较了修饰生育三烯酚、带有连接子的修饰α-生育三烯酚、α-生育酚烟酸酯分子以及α-生育酚、α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ生育三烯酚分子的化学稳定性。修饰和未修饰的分子分别被混合在化妆品配方中并进行加速老化。结果表明，在这些环境下3个月后，未修饰的α-生育酚、α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚的数量减少了50％或更多，而修饰分子仍保持在>初始质量的95％。对于有连接子的修饰α-生育三烯酚，结果表明α-生育三烯酚阿魏酰烟酸酯不稳定，即使在冷藏温度下也会降解，而α-生育三烯酚乙醇酰烟酸酯、α-生育三烯酚甘氨酰烟酸酯和α-生育三烯酚烟醇琥珀酸酯保持>初始质量的95％。因此，除α-生育三烯酚阿魏酰烟酸酯外，修饰分子在测试的化妆品配方中表现的非常稳定，重要的是，比未修饰的母生育酚具有更高的稳定性。

22、在一个实施方案中，经修饰的分子显示可以穿透人体皮肤并转化为母体分子。α-生育三烯酚烟酸酯，优选α-生育三烯酚乙醇酰烟酸酯，比其它修饰生育三烯酚有更高的转化率。

23、本公开的另一个方面涉及药物或化妆品组合物，其包含本公开的式(i)、(ii)或(iii)的至少一种化合物以及至少一种药学上或化妆品上可接受的辅料。

24、本公开的一个方面涉及具有以下通式(i)的化合物

25、

26、其中

27、r1,r2,r3,r4的选择是相互独立的；

28、r1是h或ch3；

29、r2是h或ch3；

30、r3是h或ch3；

31、r4从以下列表中选择：

32、

33、r5为二酯残基，或酰胺酯残基，

34、其中*为结合位点。

35、优选地，本公开的化合物可用于医药，更优选地，本公开的化合物可用于预防、治疗或处理皮肤病、皮肤失调，或用作抗衰老剂。

36、在一个实施方案中，r5是连接子，优选在共价连接至烟酸(或烟醇)或生育三烯酚时形成二酯或酯和酰胺的适当连接子的分子残基。

37、在一个实施方案中，二酯残基或酰胺酯残基(r5)通过适当的酯化反应衍生于任何合适的至少双官能的分子，其中至少一个反应性基团是羧酸。其余的官能团必须包含选自下组的至少一种反应性基团：羧酸基(-cooh)、羟基(-oh)或氨基(-nh2)。

38、在一个实施方案中，具有以下通式(ii)的化合物：

39、

40、其中

41、r1、r2、r3的选择是相互独立的；

42、r1是h或ch3，

43、r2是h或ch3，

44、r3是h或ch3。

45、在一个实施方案中，所述化合物为式(iii)

46、

47、其中

48、r1、r2、r3和r5彼此独立地选择；

49、r1是h或ch3；

50、r2是h或ch3；

51、r3是h或ch3；

52、r5其中r5是二酯残基或酰胺酯残基。

53、在一个实施方案中，r5是乙醇酸二酯残基、琥珀酸二酯残基、阿魏酸二酯残基或甘氨酸酰胺酯残基。

54、在一个实施方案中，所述化合物可以选自以下分子：

55、

56、α-生育三烯酚烟酸酯；

57、

58、γ-生育三烯酚烟酸酯；

59、

60、δ-生育三烯酚烟酸酯；

61、

62、α-生育三烯酚甘氨酰烟酸酯；

63、

64、α-生育三烯酚乙醇酰烟酸酯；

65、

66、α-生育三烯酚阿魏酰烟酸酯；

67、

68、α-生育三烯酚烟醇琥珀酸酯。

69、在一个实施方案中，本公开的化合物可用于医学、兽医学或用作化妆品。即，用于预防、治疗或处理皮肤病、皮肤失调或抗衰老。优选用于预防、治疗或处理皮肤炎症疾病。更优选地，用于预防、治疗或处理痤疮或脂溢性皮炎。

70、在一个实施方案中，本公开的药物组合物或化妆品组合物可以包含按质量计至多20％组合物总质量的至少一种分子式(i)的化合物。

71、在一个实施方案中，组合物可以包含按质量计0.01％至10％组合物总质量的至少一种式(i)的化合物，更优选地按质量计0.1％至5％组合物总质量的至少一种式(i)的化合物，甚至更优选地按质量计0.1％至2％组合物总质量的至少一种式(i)的化合物。

72、本公开的另一个方面涉及用于预防、治疗或处理痤疮、酒渣鼻或脂溢性皮炎的方法，包括在皮肤上施用本主题的化合物、化妆品/药物组合物和/或贴剂。

73、在一个实施方案中，组合物可以是局部组合物。优选地，局部组合物是凝胶、乳膏、洗剂、软膏、血清、糊剂、泡沫等。

74、还公开了一种用于痤疮或脂溢性皮炎的美容处理方法，包括在皮肤上施用化妆品/药物组合物。