本发明涉及用于治疗癌症的组合疗法。特别地，本发明涉及一种包含程序性死亡1蛋白(pd-1)的拮抗剂、淋巴细胞活化基因3(lag3)的拮抗剂和乐伐替尼(lenvatinib)或其药学上可接受的盐的组合疗法。参考电子提交的序列表本技术含有以ascii格式电子提交的序列表，并且在此以全文引用的方式并入。在2021年9月13日创建的所述ascii副本被命名为25101wo-pct_sl.txt，并且大小为38千字节。
背景技术：
1、pd-1被认为是免疫调节和外周耐受维持中的重要分子。pd-1在初始t、b和nkt细胞上适度表达，并且被淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的t/b细胞受体信号传导上调(1)。
2、pd-1的两种已知配体，pd-l1(b7-h1)和pd-l2(b7-dc)，在各种组织中产生的人癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑素瘤的大样本集中，示出了pd-l1表达与不良预后和降低的总存活数相关，而与后续治疗无关(2-13)。类似地，在乳腺癌和黑素瘤中，发现肿瘤浸润性淋巴细胞上的pd-1表达标记功能障碍t细胞(14-15)并且与肾癌中的不良预后相关(16)。因此，已经提出表达pd-l1的肿瘤细胞与表达pd-1的t细胞相互作用以减弱t细胞活化和逃避免疫监督，从而导致针对肿瘤的免疫应答受损。
3、几种抑制pd-1与其配体pd-l1和pd-l2中的一种或两种之间的相互作用的单克隆抗体已被批准用于治疗癌症。派姆单抗(pembrolizumab)是有效的人源化免疫球蛋白g4(igg4)mab，其与程序性细胞死亡1(pd 1)受体具有高结合特异性，因此抑制其与程序性细胞死亡配体1(pd-l1)和程序性细胞死亡配体2(pd-l2)的相互作用。基于临床前体外数据，派姆单抗对pd-1具有高亲和力和有效的受体阻断活性。可瑞达(keytruda)(派姆单抗)适用于治疗多种适应症的患者。
4、淋巴细胞活化基因3(lag3)是抑制性免疫调节受体，其调节效应t细胞稳态、增殖和活化，并且在调节性t细胞(treg)的抑制活性中起作用。lag3在活化的cd8+和cd4+t细胞、treg和tr1调节性t细胞群体上，以及在自然杀伤细胞和致耐受性浆细胞样树突状细胞的亚群上表达。由于其对效应t细胞和treg的作用，lag3是几种免疫检查点分子中的一种，其中同时阻断两种细胞群体具有增强抗肿瘤免疫的潜力。
5、lag3在结构上与分化簇(cd)4和免疫球蛋白(ig)超家族的成员有关。与cd4一样，其配体是主要组织相容性复合体(mhc)ii类分子。与其配体的相互作用引起二聚化和信号转导，导致改变的t细胞活化。t细胞活化后，lag3在细胞表面瞬时表达。在细胞内储存中发现了大部分lag3分子，并且在t细胞活化后可以快速易位至细胞膜。lag3表达通过细胞外切割在细胞表面被调节以产生可溶性形式的lag3(slag 3)，其可以在血清中被检测到。lag3的表达被严格地调节，并且代表对抗不受控制的t细胞活性的自限制机制。
6、酪氨酸激酶参与生长因子信号传导的调整，并且因此是癌症治疗的重要靶标。乐伐替尼是选择性抑制血管内皮生长因子(vegf)受体(vegfr1(flt1)、vegfr2(kdr)和vegfr3(flt4))和成纤维细胞生长因子(fgf)受体fgfr1、2、3和4以及参与肿瘤增殖的其它促血管生成和致癌途径相关rtk(包括血小板衍生生长因子(pdgf)受体pdgfrα；kit；以及ret原癌基因(ret))的激酶活性的多重rtk(多-rtk)抑制剂。特别地，如通过x射线晶体结构分析所证实的，乐伐替尼具有对vegfr2的新结合模式(v型)，并且根据动力学分析展示出快速并且有效的激酶活性抑制。
7、在美国(us)，crc是男性和女性中第三种最常见的诊断癌症和癌症死亡的第三主要原因。美国癌症协会估计2015中132,640人将被诊断为crc，并且49,700人将死于该疾病。尽管最新进展，大多数mcrc参与者的治疗意图是姑息治疗，少数患者实现长期存活(5年存活率为13.5％)。用于早线治疗中的mcrc的当前护理标准(soc)治疗包括基于组合或顺序使用的氟嘧啶(fluoropyrimidine)、奥沙利铂(oxaliplatin)和伊立替康(irinotecan)的化疗，其中任选靶向血管内皮生长因子(vegf)的单克隆抗体(例如贝伐单抗(bevacizumab)、阿柏西普(ziv-aflibercept))或其受体(例如，雷莫芦单抗(ramucirumab))，和在ras野生型肿瘤患者中，靶向表皮生长因子(egf)受体的单克隆抗体(例如，西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab))。然而，对于超出二线治疗的重度预治疗患者的治疗选择是特别有限的，并且相关联的毒性可能是严重的。
8、林奇(lynch)综合征是由错配修复缺陷定义的遗传病症，其增加对各种癌症类型，包括crc，的易感性。诊断可以用两种生物学上不同但诊断上等同的测试中的一种来证实，a)错配修复(mmr)蛋白表达的ihc表征和b)肿瘤组织中遗传微卫星标记的pcr。mmr ihc和基于pcr的msi测试的结果示出在很大程度上一致(97.80％的一致性，精确的95％ci：96.27至98.82)。bartley等人《癌症预防研究(cancer prev res)》(费城(phila))2012：5：320-327。用抗pd-1疗法，包括派姆单抗，的结肠直肠癌(crc)群体中的抗癌活性已限于具有错配修复缺陷(dmmr)/微卫星高度不稳定性(msi-h)表型的癌症，其代表少数(约5％)iv期转移性结肠直肠癌(mcrc)群体。抗pd-1疗法在非msi-h或具有错配修复完整(pmmr)的mcrc肿瘤中已证实几乎没有或没有益处。msi-h结肠直肠肿瘤主要在近侧结肠中发现，并且与侵袭性低于阶段匹配的微卫星低度不稳定性(msi-l)或微卫星稳定(mss)肿瘤的临床病程相关联。由于大约95％的mcrc患者具有非msi-h或pmmr的肿瘤，因此需要开发将提供持久临床获益的组合方案。虽然在先前未治疗的mcrc群体中用当前标准化疗疗法报道了高应答率，但临床获益的持久性有限。此外，超出二线治疗的重度预治疗患者的治疗选择是有限的，并且相关联的毒性可能是严重的。接受瑞戈非尼(regorafenib)和tas-102用于非msi-h/pmmr的mcrc患者的三线护理标准(soc)疗法。这些疗法被批准用于已经用含有氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂的化疗、抗vegf或抗egfr试剂(如果kras野生型)治疗的mcrc患者。尽管监管部门批准了，但瑞格拉非尼(regorafenib)和tas-102提供极小益处，因为这两种药剂的orr都≤2％。6个月pfs率为约15％证明临床获益的最低持久性。显然，在开发新型组合方案以改进非msi-h/pmmr crc患者的临床结果方面存在高度未满足的医学需要。
9、在结合免疫调制剂和/或vegf受体酪氨酸激酶抑制剂(vegfr-tki)的一线(1l)晚期肾细胞癌(rcc)的治疗以及现在也可用于治疗二线(2l)rcc患者的多种药剂方面存在最新进展。然而，现有数据示出很少有患者经历这些药剂的完全应答(cr)和几乎所有进展。尽管这些显著的进展已经导致这些患者的治疗范例的改变，但是仍然存在未满足的需要以使用新型组合方案来改进1l和2l+晚期rcc群体的结果。
技术实现思路
1、本发明提供了用于治疗个体体内癌症的方法，其包含向个体施用组合疗法，该组合疗法包含pd-1拮抗剂、lag3拮抗剂和由下式(i)(乐伐替尼)代表的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，
2、
3、或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，癌症是非微卫星高度不稳定性(非msi-h)或错配修复完整(pmmr)结肠直肠癌(crc)。在一个实施例中，该癌症是肾细胞癌。在一个实施例中，共同配制pd-1拮抗剂和lag3拮抗剂。在另一实施例中，共同施用pd-1拮抗剂和lag3拮抗剂。在一个实施例中，pd-1拮抗剂是阻断pd-1与pd-l1和pd-l2结合的抗pd-1抗体。在另一实施例中，lag3拮抗剂是阻断lag3与mhc ii类分子结合的抗lag3抗体。在一个实施例中，使用甲磺酸乐伐替尼(lenvatinib mesylate)。
4、本发明与乐伐替尼、抗pd-1抗体、抗lag3抗体的三重组合疗法展示出比乐伐替尼和抗pd-1组合疗法更好的肿瘤生长抑制趋势。此外，表明乐伐替尼可以为对抗pd-1和抗lag3组合疗法不应答的肿瘤提供益处。