使用至少一种甘氨酸或其衍生物和至少一种大型中性氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体的组合物和方法与流程

本公开整体涉及治疗或预防氧化应激或与氧化应激相关联的病症和/或与线粒体功能改变相关联的线粒体相关疾病或病症的组合物和方法。

背景技术：

1、在过去的几十年中，人口衰老一直是值得注意的人口统计事件。由于增加的寿命，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年底每十个人中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。

2、线粒体功能障碍、氧化应激、细胞间通讯改变(包括慢性低度炎症)、基因组不稳定性、端粒损耗、蛋白内稳态丧失、营养感应改变、表观遗传学改变和干细胞耗竭已经被提议作为衰老的标志。另外，自由基-反应性氧物质(ros)通过引起氧化性细胞损伤而成为衰老的主要根源。自由基是许多生化过程所必需的，并且它们在一些生化反应期间作为副产物产生，或者在每个细胞中作为其他生化反应的底物产生。由于线粒体是细胞内反应性氧物质(ros)的主要来源，该假设表明线粒体在正常哺乳动物衰老中发挥着核心作用。然而，近年来，许多工作已经对线粒体ros在推动衰老中的重要性提出了质疑。相反地，新的证据指向线粒体功能障碍的其他方面，然而这可能提示线粒体在导致细胞和生物体衰老的复杂过程网络的中心保持着关键作用。

3、另外，在人类中，氧化应激涉及许多疾病。示例包括动脉粥样硬化、帕金森病、心力衰竭、心肌梗塞、阿尔茨海默病、精神分裂症、双相性精神障碍、脆性x染色体综合征和慢性疲劳综合征。

4、在照射和超氧化后，氧化应激导致组织损伤。怀疑其在神经退行性疾病中是重要的，该神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)和亨廷顿舞蹈病。氧化应激也被认为与某些心血管疾病相关，因为血管内皮中的低密度脂蛋白(ldl)的氧化是斑块形成的前体。由于缺氧后的氧再灌注损伤，氧化应激也在缺血级联中起作用。该级联包括中风和心脏病发作两者。氧化应激也涉及慢性疲劳综合征。

技术实现思路

1、如本文后面列出的实验数据中详细描述的，本发明人发现本文公开的化合物的组合能够在氧化应激条件下支持线粒体功能，诸如衰老、运动、肌肉骨骼疾病、呼吸疾病、疼痛综合征、神经退行性疾病和代谢疾病。具体地，通过降低氧化应激和改善线粒体功能，本发明组合物可治疗代谢和退行性疾病、降低其发生率或降低其严重程度，至少具有组合效应(可能相互增强或提供协同作用)。

2、氧化应激的降低和线粒体功能的改善在机理上是相关的。线粒体功能障碍导致部分地通过反应性氧物质(ros)和代谢紊乱(由于不能代谢营养物质)的细胞损伤，继而导致代谢和退行性疾病。不受理论的束缚，本发明人已发现，在氧化应激条件下，阳离子氨基酸和大型中性氨基酸的需求增加。具体地，阳离子氨基酸转运蛋白和大型中性氨基酸转运蛋白是过表达的，因此表明在高氧化应激期间对这些氨基酸的需求更高以维持线粒体功能。另外，甘氨酸能够在急性氧化应激后恢复线粒体呼吸。

3、因此，在一般实施方案中，本公开提供了一种包含有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种大型中性氨基酸和/或阳离子氨基酸或前体的组合的组合物，该组合物用于在个体中治疗或预防i)与线粒体功能改变相关联的线粒体相关疾病或病症和/或ii)选自由氧化应激或与氧化应激相关联的病症组成的组的至少一种身体状况。

4、本发明的另一个目的是提供一种包含有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种大型中性氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体的组合的组合物，该组合物用于在健康的中老年人中延缓发生代谢下降、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能。

5、本发明的又一个目的是提供一种包含有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种大型中性氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体的组合的组合物，该组合物用于在个体中i)减轻衰老的有害效应，ii)改善肌肉性能或肌肉从运动的恢复、运动能力和/或身体机能中的至少一者，iii)降低代谢和/或退行性疾病的严重程度。

6、本发明的另一个方面涉及一种制造根据本发明的用途的组合物的方法。

7、由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是帮助减慢与衰老相关联的代谢的发生。

8、本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是向线粒体提供关键氨基酸作为能量燃料，从而减少分解组织蛋白(包括肌肉蛋白)以维持足够的细胞能量产生的需要。

9、由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是以足够的量补充在氧化应激条件下细胞中变得较少可用的关键氨基酸。

10、由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助减少对身体的氧化应激。

11、另外的特征和优点在本文中有所描述，并且将从以下附图和具体实施方式中显而易见。

技术特征：

1.包含有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种大型中性氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体的组合的组合物，所述组合物用于在个体中治疗和/或预防i)与线粒体功能改变相关联的线粒体相关疾病或病症和/或ii)选自由氧化应激或与氧化应激相关联的病症组成的组的至少一种身体状况。

2.根据权利要求1用于所述用途的组合物，其中所述线粒体相关疾病或病症选自由以下项组成的组：应激、肥胖、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、高脂血症、呼吸疾病、疼痛综合征、神经退行性疾病、认知障碍、应激诱导的或应激相关的认知功能障碍、心境障碍、焦虑障碍、年龄相关的神经元死亡或功能障碍、肌肉骨骼障碍、少肌症、衰弱、衰弱前期、慢性肾病、黄斑变性以及它们的组合。

3.根据权利要求1用于所述用途的组合物，其中所述至少一种身体状况选自由以下项组成的组：衰老的有害效应、肌肉损失、前驱糖尿病、妊娠糖尿病、i型糖尿病、ii型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪性肝病、肾脏疾病、心血管疾病、肌肉骨骼疾病、呼吸疾病、疼痛综合征、神经退行性疾病、认知功能受损、肌病诸如他汀类药物诱导的肌病、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、酒精宿醉、听力损伤、骨质疏松症、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、创伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症和hiv感染。

4.根据权利要求1或2用于所述用途的组合物，其中所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物选自由以下项组成的组：l-甘氨酸、l-甘氨酸乙酯、d-烯丙基甘氨酸；n-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；boc-烯丙基-甘氨酸-oh(二环己基铵)盐；boc-d-环己基甘氨酸；boc-l-环己基甘氨酸；(r)-n-boc-(2′-氯苯基)甘氨酸；boc-l-环丙基甘氨酸；boc-l-环丙基甘氨酸；(r)-n-boc-4-氟苯基甘氨酸；boc-d-炔丙基甘氨酸；boc-(s)-3-噻吩基甘氨酸；boc-(r)-3-噻吩基甘氨酸；d-a-环己基甘氨酸；l-a-环丙基甘氨酸；n-(2-氟苯基)-n-(甲磺酰基)甘氨酸；n-(4-氟苯基)-n-(甲磺酰基)甘氨酸；fmoc-n-(2，4-二甲氧基苄基)-甘氨酸；n-(2-糠酰基)甘氨酸；l-a-新戊基甘氨酸；d-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；z-a-膦酰基甘氨酸三甲酯、以及它们的混合物。

5.根据权利要求1至4中任一项用于所述用途的组合物，其中所述大型中性氨基酸或其前体选自由以下项组成的组：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸和组氨酸。

6.根据权利要求1至5中任一项用于所述用途的组合物，其中所述阳离子氨基酸或其前体选自由以下项组成的组：精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。

7.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合是口服施用的。

8.根据权利要求1至7中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合以组合物施用，所述组合物选自由以下项组成的组：食物产品、用于特殊医疗用途的食物(fsmp)、营养补充剂、乳基饮料、低容量液体补充剂、代餐饮料以及它们的组合。

9.根据权利要求1至8中任一项用于所述用途的组合物，其中所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物和所述至少一种大型氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体中的一者或多者在同一组合物中施用。

10.根据权利要求1至8中任一项用于所述用途的组合物，其中所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物和所述至少一种大型氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体中的一者或多者在相对于所述组合的其余部分不同的组合物中施用。

11.包含有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种大型中性氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体的组合的组合物，所述组合物用于在健康的中老年人中延缓发生代谢下降、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述代谢下降是脂肪肝氧化损伤。

13.根据权利要求11或12用于所述用途的组合物，其中所述个体为老年人。

14.包含有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种大型中性氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体的组合的组合物，所述组合物用于在个体中i)减轻衰老的有害效应，ii)改善肌肉性能或肌肉从运动的恢复、运动能力和/或身体机能中的至少一者，iii)降低代谢和/或退行性疾病的严重程度。

15.制造根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物的方法，所述方法包括以下步骤：提供用于营养组合物的一种或多种成分、甘氨酸和/或其官能衍生物和至少一种大型中性氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体；以及混合。

技术总结
本发明提供的组合物可用于多种治疗应用，包括治疗和/或预防与线粒体活性降低或不足相关的疾病或障碍，具体是在氧化应激条件下，诸如衰老、运动、肌肉骨骼疾病、呼吸疾病、疼痛综合征、神经退行性疾病和代谢疾病。该组合物可包含甘氨酸或其官能衍生物中的至少一者和至少一种大型中性氨基酸和/或阳离子氨基酸或其前体的组合的组合物。该组合物可为食品产品或营养补充剂。

技术研发人员：G·利佐,P·谷特
受保护的技术使用者：雀巢产品有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13