5-HT2A受体的选择性激动剂及其使用方法

背景技术：

1、5-羟色胺2a受体(5-ht2ar)的激动剂被寻求作为各种神经精神疾病的潜在药物，包括但不限于抑郁症、焦虑症、药物滥用、偏头痛和/或丛集性头痛(cluster headach)，以及各种躯体疾病，包括但不限于各种炎症、心血管、泌尿生殖和/或疼痛紊乱。虽然已知有许多5-ht2ar激动剂，但对该受体相对于相关亚型，特别是相对于5-ht2b受体有选择性的很少，5-ht2b受体是一个强烈牵涉包括药物引起的瓣膜性心脏病的严重副作用的毒理学反目标。

2、因此，本领域对新型5-ht2a受体激动剂的需求尚未得到满足。在某些实施方式中，这些激动剂表现出对5-ht2a受体相对于5-ht2b受体的选择性结合。本发明满足了这一需求。

技术实现思路

1、本公开内容提供了式(i)的某些化合物，或其盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、几何异构体和/或立体异构体，其中(i)中的取代基如本文中其他地方所定义：

2、

3、在某些实施方式中，式(i)的化合物是式(ii)的化合物，其中(ii)中的取代基如本文中其他地方所定义。

4、本公开内容进一步提供了一种药物组合物，其包括至少一种本公开内容的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，药物组合物包括至少一种治疗、改善和/或预防神经疾病和/或紊乱的另外的治疗剂。

5、本公开内容进一步提供了治疗、改善和/或预防神经疾病和/或紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(ii)的化合物和/或其药物组合物。在某些实施方式中，神经疾病或紊乱选自抑郁症、焦虑症、药物滥用和头痛。

6、本公开内容进一步提供了一种选择性地激动有需要的受试者中的5-羟色胺2a(5-ht2a)受体的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(ii)的化合物和/或其药物组合物。

技术特征：

1.一种式(i)的化合物，或其盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、几何异构体和/或立体异构体：

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(i-a)或(i-b)的结构：

3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(ii-a)或(ii-b)的结构：

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中是双键。

5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其具有式(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)或(iii-d)的结构：

6.根据权利要求1-2或5中任一项所述的化合物，其中是单键。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1选自h、c1-c12烷基、-(c1-c12烷基)-c3-c12环烷基和任选地取代的-(c1-c12烷基)-c2-c18杂环基。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r1选自h、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异戊基、正戊基、-(ch2)n-环丙基、-(ch2)n-环丁基、-(ch2)n-环戊基、

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1选自：

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中r2选自h和c1-c12烷基。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r2是甲基。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r3是任选地取代的c2-c10杂环基。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r3选自：

14.根据权利要求13所述的化合物，其中n是0和m是1。

15.根据权利要求13-14中任一项所述的化合物，其中x选自c1-c3烷基、f、cl、br、oh和c1-c3烷氧基。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r3选自

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其选自：

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其选自：

19.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-18中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其进一步包括治疗、改善和/或预防神经疾病和/或紊乱的另外的治疗剂。

21.一种治疗、改善和/或预防神经疾病和/或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(ii)的化合物：

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经疾病和/或紊乱选自抑郁症、焦虑症、药物滥用和头痛。

23.根据权利要求21-22中任一项所述的方法，其中所述化合物被配制为进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述化合物通过选自口服、经皮、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部的途径施用。

25.根据权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

27.一种选择性地激动有需要的受试者中的5-羟色胺2a(5-ht2a)受体的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(ii)的化合物：

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物被配制为进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

29.根据权利要求27-28中任一项所述的方法，其中所述组合物通过选自口服、经皮、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部的途径施用。

30.根据权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

技术总结
本公开内容在一个方面描述了式(I)的四氢吡啶化合物，其为表现出与5‑HT2A受体相对于5‑HT2B受体的选择性结合的5‑HT2A受体激动剂。在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(II)的化合物。本文还提供了用式(II)的化合物治疗、改善和/或预防神经系统疾病和紊乱的方法。

技术研发人员：J·埃尔曼,D·康菲尔,O·S·奎恩,B·罗斯,K·金,B·肖切特,A·莱维特,J·J·欧文
受保护的技术使用者：耶鲁大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14