治疗肺纤维化的方法和组合物与流程

本发明涉及用于治疗特发性肺纤维化的方法、组合物和试剂盒。具体而言，所述方法、组合物和试剂盒包含包含干粉和吸入器的组合产品，所述干粉用于通过口服吸入给予患者。

背景技术：

1、特发性肺纤维化(ipf)是一种原因不明的慢性肺部疾病，目前尚无治愈ipf的方法。这种疾病是进行性的和不可逆的，并导致疤痕组织(纤维化)在肺部积聚，这使得肺部无法有效地将氧气输送到血流中。它影响50到70岁之间的人。它属于一组称为间质性肺病(ild)的疾病，该疾病描述了涉及肺部炎症或瘢痕形成的肺部疾病。ipf最常见的体征和症状是呼吸急促和持续的干咳。受ipf影响的对象也会出现食欲下降和体重逐渐减轻。对于ipf个体，肺部疤痕会随着时间的推移而增加，直到肺部不再能为身体的器官和组织提供足够的氧气。

2、目前，没有任何程序或药物可以消除肺组织的进行性瘢痕形成。因此，重要的是要学习良好的应对技能，并对患者进行疾病教育。一般来说，治疗旨在减缓肺部瘢痕形成的进展，这些可能不一定会减轻与疾病相关的咳嗽和呼吸困难的症状。吡非尼酮和尼达尼布治疗的口服片剂已被证明可以减缓ipf的进展；然而，由于副作用，一些患者不能以减缓进展所需的剂量耐受这些药物。反复和必要的高剂量给药以减缓疾病进展，会产生太多的不良反应，包括胃肠道反应，如恶心，腹泻，腹痛，呕吐；肝胆、神经系统、血管、代谢和营养异常。

3、还有一些其他药物可用于改善ipf的症状，包括呼吸急促和咳嗽。例如，其中一些药物包括预防胃食管反流的抗酸药和治疗呼吸急促的阿片类药物。建议ipf患者进行氧疗和运动训练以提高氧气水平，并为慢性病患者提供教育和支持，以便为他们提供肺康复。此外，一种主要的侵入性治疗方法是为患者提供肺移植。因此，有必要改进或为患者提供替代和新的ipf治疗方法来治疗该疾病。

4、使用多种给药方法和途径完成向肺组织的药物递送。例如，口服药物递送，或肠内，例如含有药物的片剂和胶囊，以及肠胃外，包括注射靶向药物以治疗疾病或疾病症状。还使用了用于吸入的装置，包括雾化器和吸入器，例如用于治疗局部呼吸道或肺部疾病或病症的计量吸入器和干粉吸入器。

5、迄今为止，一些用于肺部输送的干粉吸入器产品取得了成功。然而，由于缺乏实用性和/或制造成本，还有改进的空间。使用现有技术吸入器观察到的一些持久性问题包括，缺乏装置坚固性，剂量不一致，设备不便以及粉末解聚不良。对于某些装置，使用有害推进剂来提供剂量的需求限制了治疗，高制造成本和/或缺乏患者依从性阻碍了其生产。因此，发明人已经确定需要设计和制造新的配方和吸入器，这些配方和吸入器将提供一致的或改进的粉末输送特性，易于使用，并且具有离散的配置，这将允许更好的患者依从性。

技术实现思路

0、发明概述

1、本文公开了用于治疗间质性肺病(包括特发性肺纤维化)的组合物和使用该组合物的方法。在本文的实施方式中，在干粉吸入器中提供组合物，所述干粉吸入器包含可更换的药筒或胶囊，所述药筒或胶囊包含用于吸入的干粉药物制剂以递送至肺部用于局部或全身递送至肺循环。干粉吸入器是一种呼吸驱动吸入器，结构紧凑，可重复使用或一次性使用，具有各种形状和尺寸，包括一个气流导管通路系统，用于将粉末药物有效快速地输送到肺部及其体循环。

2、在特定实施方式中，治疗特发性肺纤维化的方法包括药物递送系统，其设计用于通过口服吸入将药物递送至肺，用于快速递送和将开始作用的活性剂递送至肺组织以到达肺泡并进入肺中的体循环。在该方法中，活性剂可以以治疗有效的方式到达其靶位点并且具有较少的不良反应。在特定实施方式中，治疗方法包括治疗或给予被诊断患有肺纤维化和/或炎性疾病(包括特发性肺病，例如特发性肺纤维化)且需要治疗的患者治疗剂量的干粉制剂，所述干粉制剂包含一种或多种用于治疗疾病的活性剂。在一个实施方式中，使用干粉吸入器将干粉剂量输送到肺部，其中活性剂可以到达深肺。该药物组合物由患者使用用于口服或鼻吸入的呼吸驱动干粉吸入器进行一次或多次呼吸自我给药。该递送系统可以减少口服片剂或胶囊引起的不良反应，包括胃肠道如恶心，腹泻，腹痛，呕吐；肝胆、神经系统、血管、代谢和营养异常。

3、在一个实施方式中，该方法还包括向需要治疗的对象给予包含一种或多种活性剂的稳定药物组合物以递送至肺组织，其中可以将超过一种活性剂配制在一起或单独配制以在治疗期间以不同的间隔单独给予。在特定实施方式中，药物组合物包含用于吸入的制剂，其包含治疗有效剂量的干粉，所述干粉包含一种或多种活性剂，所述活性剂包括小分子如吡非尼酮、吡啶酮类似物、尼达尼布、其衍生物或其类似物；和/或其组合。在某些实施方式中，药物组合物可以进一步包含适合于治疗特发性肺病的任何分子或化合物，并且可以单独或与其他活性剂(包括脱氧核糖核酸酶i(dna酶i)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)，抗炎剂，其包括激酶抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂分子)组合存在于组合物中。该药物组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或运载体。在该实施方式和其他实施方式中，药物组合物在容器、胶囊或药筒中提供给患者，用于使用干粉吸入器吸入。

4、在一个实施方式中，公开了一种可吸入药物组合物，其包含干粉，所述干粉包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括具有形成颗粒能力的二酮哌嗪和治疗有效剂量的具有下式的化合物：

5、

6、和任选地，一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。在该实施方式和其他实施方式中，可吸入药物组合物可配制成包含用于与吸入器一起递送的一种或多种活性剂的剂量，每药筒或胶囊中可吸入干粉的量最高达30mg，并且任选地包含其一种或多种药学上可接受的盐，包括乙磺酸尼达尼布，和药学上可接受的运载体和/或赋形剂。根据患者的需要，每次给药可以使用多个药筒，每天可以使用最多达300mg活性剂，可以每天给予一次或多次。在一些实施方式中，并且取决于患者的需要，给药可以进一步每天给予两次，三次或更多次。

7、在一个实施方式中，可吸入药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂，其为表面活性剂、氨基酸和/或磷脂或其组合。

8、在优选实施方式中，用于治疗ild(包括ipf)的可吸入药物组合物包含一种或多种活性剂和具有下式的二酮哌嗪：

9、

10、其中二酮哌嗪是无定形粉末，呈结晶形式或微晶颗粒形式，或其组合。

11、在一个实施方式中，可吸入药物组合物为结晶干粉，其包含治疗有效剂量的具有下式的化合物：

12、

13、其中，在干粉组合物中，制剂剂量中的化合物含量范围为约1mg至约50mg。

14、在一些实施方式中，可吸入药物组合物包含干粉，其包含选自乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、l-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、甲硫氨酸、维生素a、维生素e、氯化钠、氯化锌、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80或其组合的一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。

15、在其他实施方式中，可吸入药物组合物包含干粉，其包含选自柠檬酸钠、氯化钠、亮氨酸或异亮氨酸和海藻糖或其组合的一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。

16、在某些实施方式中，可吸入药物组合物包含比表面积在约20m2/g至约63m2/g范围内的3，6-双(n-富马酰基-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的微晶颗粒。在一个实施方式中，微晶颗粒的孔径范围为约23nm至约30nm。

17、一种治疗间质性肺病(包括特发性肺纤维化)的方法，包括通过口服吸入向需要治疗的患者给予包含二酮哌嗪颗粒和每次吸入1mg至10mg；10mg至20mg；20mg至30mg，30mg至50mg；50mg至100mg；100至150mg；或150至300mg的下式的化合物的干粉组合物：

18、

19、其药学上可接受的盐，其衍生物，以及任选的药学上可接受的运载体和/或赋形剂，其中干粉组合物以单剂量药筒形式提供在干粉吸入器中。在一个实施方式中，可以根据患者的需要以预定剂量向患者提供多个药筒。

20、在本发明的实施方式中，其中所述方法包含吡非尼酮，向患者给予治疗有效剂量的干粉组合物，所述干粉组合物分别以气泡或小袋的形式提供给患者，所述气泡或小袋具有一个或多个胶囊或药筒，用于在使用前适应干粉吸入器，其中每个胶囊或药筒包含最多达30mg或50mg的化合物。在一个实施方式中，每天的治疗有效剂量可包含每天最多达500mg；最多达750mg；最多达1000mg或最多达2500mg的化合物，以多个药筒提供，用于用干粉吸入器吸入。可以在一个或多个给药阶段进行给药。

21、在这方面和其他方面，该方法利用包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂的组合物，所述运载体和/或赋形剂选自富马酰基二酮哌嗪、乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、l-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、甲硫氨酸，维生素a、维生素e、氯化钠、氯化锌、聚乙烯吡咯烷酮和表面活性剂，如聚山梨醇酯80。

22、在其他实施方式中，用于治疗间质性肺病(包括特发性肺纤维化)的方法包括向需要治疗的对象给予药学有效量的干粉，所述干粉包含吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-(1h)-吡啶酮)，或其中一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂是柠檬酸钠、氯化钠，亮氨酸或异亮氨酸或海藻糖。

23、在一个实施方式中，治疗肺纤维化的方法包括向需要治疗的患者给予可吸入干粉药物组合物，其包含二酮哌嗪和具有下式的化合物：

24、

25、或其药学上可接受的盐，包括乙磺酸盐/酯，和任选的一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂；其中所述二酮哌嗪为无定形、结晶形式或结晶复合颗粒形式，或其组合，并且所述二酮哌嗪具有下式：

26、

27、在示例性实施方式中，治疗间质性肺病，特别是特发性肺纤维化的方法包括，通过使用干粉吸入器口服吸入向需要治疗的患者给予含有吡非尼酮或尼达尼布的可吸入药物干粉，干粉吸入器包括用于安装药筒或胶囊的可移动部件，药筒或胶囊包含一定剂量干粉并具有容器，该容器在装载到吸入器上时可以达到剂量配置，其中所述药筒包含待吸入的干粉组合物。在一个实施方式中，干粉吸入器筒由盖子和容器以及在使用前单独提供的干粉剂量组成。

28、在特定实施方式中，治疗ipf的方法包括向需要治疗的患者提供吸入器和一个或多个包含干粉组合物的药筒，并使患者从一个或多个药筒中的每一个中吸入一个或多个药筒的内容物，其中，一个或多个药筒可以提供每次给药最多达300mg的有效剂量的下式的化合物：

29、

30、并且，其中所述干粉组合物包含具有式3，6-双(n-富马酰基-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的药学上可接受的赋形剂的颗粒。在一个实施方式中，该方法包括让患者使用阻力值为约0.05至约0.200(kpa)/升/分钟的高阻力干粉吸入器每次吸入时吸入至少4至10秒，或2至6秒。

31、在一些实施方式中，治疗间质性肺病(包括肺纤维化)的方法包括与一种或多种血管扩张剂化合物分别、依次或其组合向需要治疗的对象给予包含吡非尼酮和/或尼达尼布的药物组合物。在一个实施方式中，该方法包括一种联合疗法，包括向对象给予血管扩张剂，包括西地那非、他达拉非、伐地那非、前列腺素、其前药、前列腺素衍生物、前列腺素类似物(例如曲前列素)或这些化合物的药学上可接受的盐(包括曲前列素钠或其前药)。在一个特定的实施方式中，该方法包括同时治疗间质性肺病和肺动脉高压，包括通过使用干粉吸入器的肺吸入向患者的肺部递送一种联合疗法，该疗法包括包含吡非尼酮和/或尼达尼布的干粉制剂和/或包含血管扩张剂化合物的干粉组合物，包括曲前列素、曲前列素，或这些化合物的药学上可接受的盐(包括曲前列素钠或其前药)，并进入对象的体循环。

32、在一个实施方式中，该方法包括向需要治疗的患者提供干粉吸入器，所述干粉吸入器包含稳定干粉制剂中的活性剂，例如尼达尼布、吡非尼酮或曲前列素，并通过口服吸入给予活性剂。在一个实施方式中，血管扩张剂可以与吡非尼酮、尼达尼布在相同的制剂中，或单独配制，并以其自身的制剂单独给药，并在给药期间以不同的间隔或依次提供给患者。

33、在一个实施方式中，药物递送系统包括干粉吸入器，其包含基于二酮哌嗪的药物制剂，用于递送小分子，例如吡非尼酮，尼达尼布，前列腺素或其类似物，包括用于治疗肺纤维化和pah的曲前列素(tresprostinil)和基于蛋白质的产物。该方法优于典型的药物递送方法，例如口服片剂以及对降解和/或酶失活敏感的皮下和静脉注射/输注药物产品。

34、在本文公开的某些实施方式中，提供了一种用于治疗的方法，包括进一步向患有肺纤维化和pah的患者提供干粉制剂中的前列腺素、曲前列素或这些化合物的药学上可接受的盐，包括曲前列素钠，或其前药或其衍生物。该方法包括，选择要治疗pah和间质性肺病的患者，并向患者给予包含尼达尼布，吡非尼酮或曲前列素或曲前列素盐或其衍生物的干粉制剂；其中曲前列素与二酮哌嗪微晶颗粒组合以产生适合肺部吸入的药物制剂或组合物，并且使患者从含有该组合物的吸入器吸入并使用呼吸驱动干粉吸入器递送曲前列素制剂。在该实施方式和其他实施方式中，干粉制剂在可重构药筒中提供，所述可重构药筒包含每剂量干粉制剂中约1μg至约200μg的曲前列素或其盐。在某些实施方式中，干粉制剂可以在药筒或胶囊中每剂量包含约10vg至约300vg曲前列素。在一个实施方式中，一次性使用的药筒可以包含约10μg至约90μg的曲前列素，用于至少一次吸入。在一些实施方式中，每次使用至少一次吸入来递送干粉制剂。在该实施方式和其他实施方式中，干粉制剂在每次吸入或呼吸不到10秒，或不到8秒或不到6秒的时间内递送给患者。在一个实施方式中，药物干粉组合物包含富马酰基二酮哌嗪的微晶颗粒，其中这些颗粒的比表面积范围为约59m2/g至约63m2/g，孔径范围为约23nm至约30nm。

35、本文还公开了一种治疗伴随肺动脉高压疾病或病症的肺纤维化的方法，包括：选择患有肺动脉高压的待治疗患者或患有pah的患者，其表现出可用活性剂治疗的病症，包括曲前列素、依前列醇、波生坦、安立生坦、马西生坦、西地那非、他达拉非，利奥西呱等及其类似物或其组合，所述患者仅通过口服或注射给药进行治疗，并用吸入疗法替代上述疗法，包括向患者提供吸入器，该吸入器包含稳定干粉组合物中的活性剂，用于治疗疾病或病症；其中，稳定的干粉组合物包含活性剂和二酮哌嗪；以及通过肺吸入向患者给予稳定的干粉组合物；从而治疗疾病或病症。

36、在示例性实施方式中，用于治疗肺动脉高压和/或间质性肺病的制剂包含曲前列素或其盐，每剂量最多达200μg，例如1μg、5μg、10μg、15μg、20μg、30μg、60μg、90μg、100μg、120μg、150μg、180μg、200μg或300μg，以及将向对象给予每剂量一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。在该实施方式中，药学上可接受的运载体和/或赋形剂可以配制用于口服吸入并且可以形成颗粒，例如二酮哌嗪，包括富马酰基二酮哌嗪，糖如甘露醇，木糖醇，山梨醇和海藻糖；氨基酸，包括甘氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，甲硫氨酸；表面活性剂，包括聚山梨醇酯80；阳离子盐，包括单价盐、二价盐和三价盐，包括氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化锌；缓冲剂如柠檬酸盐和酒石酸盐，或一种或多种运载体和/或赋形剂等的组合。在特定实施方式中，该制剂包含含有曲前列素、糖和氨基酸的干粉，其中糖是甘露醇或海藻糖；氨基酸是亮氨酸或异亮氨酸和阳离子盐。在某些实施方式中，制剂可进一步包含氯化钠、氯化钾、氯化镁或氯化锌、柠檬酸钠、酒石酸钠或其组合。

37、在示例性实施方式中，联合疗法包括治疗间质性肺病的方法，包括向患者给予一定剂量的尼达尼布或曲前列素，其中尼达尼布剂量在配备有不同药筒的同一吸入器中给予，或从配备有其自身药筒的不同吸入器中给予，其中使用干粉吸入器口服吸入给予曲前列素剂量，或者尼达尼布剂量。在该实施方式中，向患有肺动脉高压且需要治疗的患者提供曲前列素吸入粉末剂量；其中，干粉吸入器包括容器(包括药筒)，所述容器或药筒包括含有曲前列素的干粉，每天多次给药，持续六个月，曲前列素在疾病过程中的较早时间通过口服吸入给予患者，作为一线单药治疗功能性ii类。

38、在替代实施方式中，用于吸入的干粉可以与二酮哌嗪以外的其他运载体和/或赋形剂配制，例如糖，包括海藻糖；缓冲剂，包括柠檬酸钠；盐，包括氯化钠和氯化锌，以及一种或多种活性剂，包括曲前列素，伐地那非和西地那非。

39、在本文的实施方式中，治疗患有pah的患者的间质性肺病的方法包括，向患有中度至重度pah的患者给予干粉制剂，所述干粉制剂包含活性剂(包括曲前列素)和药学上可接受的运载体和/或赋形剂(包括二酮哌嗪)，其中，曲前列素的量在每次给药期间每剂量最多达200μg，并且该制剂每天使用干粉吸入器给予一次或多次。

40、在一个实施方式中，干粉吸入器包括用于装载包含药物组合物的容器的可移动部件，并且可移动部件可以配置容器以从容器装载配置达到剂量配置，使得吸入器在吸入操作期间产生通过吸入器的气流，以允许容器的内容物进入气流路径，并且容器中超过60％的干粉剂量在一次吸入中被递送到肺部。在一个实施方式中，该方法包括给予包含一种或多种上述活性剂的第二干粉组合物。

41、在一些实施方式中，使用吸入干粉的治疗方案取决于患者的需要，并且可以是一次吸入以替代用标准疗法进行的每次雾化疗程，包括根据疾病的严重程度每天至少一至四次吸入。