用于治疗皮肤病的含维生素D类似物的JAK抑制剂的制作方法

本公开涉及使用(a)jak抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐来局部治疗皮肤病。

背景技术：

1、由janus激酶(jak)–信号转导因子介导的炎症是自身免疫性皮肤病的重要特征之一。janus激酶(jak)抑制剂已被开发为用于治疗炎性皮肤病，包括特应性皮炎、斑秃、银屑病和白癜风的剂。然而，就任何治疗而言，jak抑制剂可能不会对所有患有炎性皮肤病的受试者都同样有效。需要开发更有效的包含jak抑制剂的制剂来治疗更广泛数量的患有各种炎性皮肤病的受试者。

2、考虑到这些局限性，医疗上需要新的治疗选项。本公开针对该需要和其他需要。

技术实现思路

1、本公开提供了治疗有需要的患者的皮肤病的方法，其包括向患者的受影响区域局部施用(a)jak抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

2、本公开还提供了治疗有需要的患者的皮肤病的方法，其包括向患者的受影响区域局部施用(a)鲁索替尼(ruxolitinib)或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

3、本公开还提供了治疗有需要的患者的皮肤病的方法，其包括向患者的受影响区域局部施用(a)鲁索替尼或其药学上可接受的盐和(b)卡泊三醇(calcipotriol)或其药学上可接受的盐。

4、本公开还提供了一种jak抑制剂或其药学上可接受的盐，用于与维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐组合来局部治疗本文所述的皮肤病。

5、本公开还提供了鲁索替尼或其药学上可接受的盐，用于与维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐组合来局部治疗本文所述的皮肤病。

6、本公开还提供了鲁索替尼或其药学上可接受的盐，用于与卡泊三醇或其药学上可接受的盐组合来局部治疗本文所述的皮肤病。

7、本公开还提供了一种jak抑制剂或其药学上可接受的盐与维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐组合用于制造用于局部治疗本文所述的皮肤病的药剂的用途。

8、本公开还提供了一种鲁索替尼或其药学上可接受的盐与维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐组合用于制造用于局部治疗本文所述的皮肤病的药剂的用途。

9、本公开还提供了一种鲁索替尼或其药学上可接受的盐与卡泊三醇或其药学上可接受的盐组合用于制造用于局部治疗本文所述的皮肤病的药剂的用途。

10、在前述每一者的一些实施方案中，患者是人患者。

11、本公开进一步提供了一种用于局部治疗本文所述的皮肤病症的局部制剂，其包含(a)jak抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

12、本公开进一步提供了一种用于局部治疗本文所述的皮肤病症的局部制剂，其包含(a)鲁索替尼或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

13、本公开进一步提供了用于局部治疗本文所述的皮肤病症的局部制剂，其包含(a)鲁索替尼或其药学上可接受的盐和(b)卡泊三醇或其药学上可接受的盐。

14、本公开还提供了一种局部制剂用于制造用于局部治疗本文所述的皮肤病症的药剂的用途，所述局部制剂包含(a)jak抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

15、本公开还提供了一种局部制剂用于制造用于局部治疗本文所述的皮肤病症的药剂的用途，所述局部制剂包含(a)鲁索替尼或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

16、本公开还提供了一种局部制剂用于制造用于局部治疗本文所述的皮肤病症的药剂的用途，所述局部制剂包含(a)鲁索替尼或其药学上可接受的盐和(b)卡泊三醇或其药学上可接受的盐。

17、本公开进一步提供了用于局部治疗皮肤病的药物制剂，其包含(a)jak抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

18、本公开还提供了用于局部治疗皮肤病的药物制剂，其包含(a)鲁索替尼或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

19、本公开进一步提供了用于局部治疗皮肤病的药物制剂，其包含(a)磷酸鲁索替尼或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

20、以下描述中阐述了本公开的一个或多个实施方案的详情。从说明书和附图以及从权利要求中，本公开的其他特征、目的以及优点将会显而易见。

技术特征：

1.一种用于局部治疗皮肤病的药物制剂，其包含(a)jak抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述jak抑制剂或其药学上可接受的盐是jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐；并且所述维生素d3、所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐是维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

3.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐是鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

4.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐是磷酸鲁索替尼。

5.如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐是具有式(ii)的化合物：

6.如权利要求1-5中任一项所述的药物制剂，其中所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐是卡泊三醇或马沙骨化醇或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述jak1/2抑制剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，并且所述维生素d3类似物是卡泊三醇。

8.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述jak1/2抑制剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，并且所述维生素d3类似物是马沙骨化醇。

9.如权利要求3-8中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含基于游离碱约0.05％至约3.0％或约0.05％至约1.5％w/w的所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求3-8中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含基于游离碱的所述制剂的约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.15重量％、约0.2重量％、约0.25重量％、约0.3重量％、约0.35重量％、约0.4重量％、约0.45重量％、约0.5重量％、约0.55重量％、约0.6重量％、约0.65重量％、约0.7重量％、约0.75重量％、约0.8重量％、约0.85重量％、约0.9重量％、约0.95重量％、约1.0重量％、约1.05重量％、约1.1重量％、约1.15重量％、约1.2重量％、约1.25重量％、约1.3重量％、约1.35重量％、约1.4重量％、约1.45重量％、约1.5重量％、约1.55重量％、约1.6重量％、约1.65重量％、约1.7重量％、约1.75重量％、约1.8重量％、约1.85重量％、约1.9重量％、约1.95重量％、约2.0重量％、约2.5重量％或约3.0重量％的所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求2-10中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含基于游离碱约0.0001％w/w至约0.01％w/w的所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

12.如权利要求2-10中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含基于游离碱约0.0001％w/w至约0.005％w/w的所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

13.如权利要求2-10中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含基于游离碱约0.0001％w/w至约0.01％w/w或约0.0001％w/w至约0.005％w/w的所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

14.如权利要求2-10中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含基于游离碱约0.005％w/w的所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

15.如权利要求1-14中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是乳膏或洗剂。

16.如权利要求1-15中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是水包油乳液。

17.如权利要求1-16中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含水、油组分和乳化剂或稳定剂组分。

18.如权利要求17所述的药物制剂，其中所述水占所述药物制剂的约5重量％至约90重量％、约10重量％至约80重量％、约10重量％至约70重量％、约10重量％至约60重量％、约20重量％至约70重量％、约20重量％至约60重量％或约20重量％至约50重量％。

19.如权利要求17-18中任一项所述的药物制剂，其中所述油组分占所述药物制剂的约5重量％至约90重量％、约5重量％至约80重量％、约5重量％至约70重量％、约5重量％至约60重量％、约5重量％至约50重量％或约5重量％至约40重量％。

20.如权利要求17-19中任一项所述的药物制剂，其中所述乳化剂或稳定剂组分占所述药物制剂的约1重量％至约30重量％或约5重量％至约25重量％。

21.如权利要求17-20中任一项所述的药物制剂，其还包含用于溶解鲁索替尼或其药学上可接受的盐的溶剂组分。

22.如权利要求21所述的药物制剂，其中所述溶剂组分占所述药物制剂的约5重量％至约20重量％、约2重量％至约30重量％、约5重量％至约30重量％、约5重量％至约25重量％、约5重量％至约20重量％或约10重量％至约20重量％。

23.如权利要求2-22中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂具有约6.0至约8.0、约6.5至约7.5或约6.5至约7.0的ph。

24.如权利要求23所述的药物制剂，其中所述制剂的ph用三乙醇胺调节。

25.一种治疗有需要的患者的皮肤病的方法，其包括向所述患者的受影响区域局部施用(a)jak抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)维生素d3、维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述jak抑制剂或其药学上可接受的盐是jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐；并且所述维生素d3、所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐是维生素d3类似物或其药学上可接受的盐。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐是鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

28.如权利要求26所述的方法，其中所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐是磷酸鲁索替尼。

29.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐是具有式(ii)的化合物：

30.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐是卡泊三醇或马沙骨化醇或其药学上可接受的盐。

31.如权利要求26所述的方法，其中所述jak1/2抑制剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，并且所述维生素d3类似物是卡泊三醇。

32.如权利要求26所述的方法，其中所述jak1/2抑制剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，并且所述维生素d3类似物是马沙骨化醇。

33.如权利要求26-32中任一项所述的方法，所述皮肤病是自身免疫性或炎性皮肤病。

34.如权利要求26-32中任一项所述的方法，其中所述皮肤病是th1或th17相关皮肤病。

35.如权利要求26-32中任一项所述的方法，其中所述皮肤病由白细胞介素22(il-22)、c-x-c基序趋化因子10(cxcl10)、基质金属肽酶12(mmp12)或其组合介导。

36.如权利要求26-32中任一项所述的方法，其中所述皮肤病由defb4、s100a12或serpinb4介导。

37.如权利要求26-32中任一项所述的方法，其中所述皮肤病由丝聚蛋白/flg、loricin/lor、il-31、tslp、camp、ccl17、ccl22、defb4a、干扰素-γ、il-17a、il-17f、il-22、il-33、il-4或tnfsf18介导。

38.如权利要求26-32中任一项所述的方法，其中所述皮肤病选自银屑病、特应性皮炎、秃头、白癜风、赖特氏综合征、毛发红糠疹、单纯性大疱性表皮松解症、掌跖角化病、先天性厚甲、多发性皮脂囊肿、皮肤扁平苔藓、皮肤t细胞淋巴瘤、化脓性汗腺炎、接触性皮炎和鱼鳞癣。

39.如权利要求26-32中任一项所述的方法，其中所述皮肤病是红斑痤疮、银屑病关节炎、真皮纤维化、硬斑病、斯皮茨痣、皮肤癣菌病或寻常痤疮。

40.如权利要求26-39中任一项所述的方法，其中所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐与所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐之间存在协同作用。

41.如权利要求26-40中任一项所述的方法，其中(a)所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐每天施用至少一次。

42.如权利要求26-40中任一项所述的方法，其中(a)所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐每天施用至少两次。

43.如权利要求26-42中任一项所述的方法，其中(a)所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐同时施用。

44.如权利要求26-42中任一项所述的方法，其中(a)所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐依序施用。

45.如权利要求26-44中任一项所述的方法，其中(a)所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐作为单独的制剂施用。

46.如权利要求26-43中任一项所述的方法，其中(a)所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐以单一制剂施用。

47.如权利要求45所述的方法，其中所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐和所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐各自以局部制剂施用。

48.如权利要求46所述的方法，其中所述jak1/2抑制剂或其药学上可接受的盐和所述维生素d3类似物或其药学上可接受的盐以单一局部制剂施用。

49.如权利要求47所述的方法，其中每种局部制剂是软膏、乳膏或洗剂。

50.如权利要求48所述的方法，其中所述单一局部制剂是软膏、乳膏或洗剂。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述单一局部制剂是乳膏或洗剂。

52.如权利要求50所述的方法，其中所述单一局部制剂是乳膏制剂。

53.如权利要求50-52中任一项所述的方法，其中所述单一局部制剂具有约6.0至约8.0、约6.5至约7.5或约6.5至约7.0的ph。

54.如权利要求26-53中任一项所述的方法，其还包括施用额外治疗剂。

55.如权利要求54所述的方法，其中所述额外治疗剂是皮质类固醇。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述皮质类固醇是二丙酸倍他米松。

技术总结
本公开涉及使用(a)JAK抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)维生素D3、维生素D3类似物或其药学上可接受的盐局部治疗皮肤病，诸如银屑病、特应性皮炎、秃头、白癜风、赖特氏综合征、毛发红糠疹、单纯性大疱性表皮松解症、掌跖角化病、先天性厚甲、多发性皮脂囊肿、皮肤扁平苔藓、皮肤T细胞淋巴瘤、化脓性汗腺炎、接触性皮炎、鱼鳞癣和角质化病症。

技术研发人员：P·史密斯,张铮,M·帕克,J·菲奇
受保护的技术使用者：因赛特公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15