非洛地平促透剂组合、非洛地平经皮给药制剂及经皮递送装置的制作方法

1.本发明涉及药剂技术领域，一种非洛地平促透剂组合及经皮递送的装置。该非洛地平促透剂组合能够明显改善非洛地平皮肤给药和增强皮肤透过通量。


背景技术：

2.高血压是一项严重的健康隐患。血压的长期升高会损害心脏，导致心脏的结构和功能发生变化。对于高血压患者，使用安全有效方便长期使用的降血压产品对于长期维持血压稳定和心血管系统健康是十分重要的。
3.非洛地平化学名为(
±
)-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢
‑ꢀ
3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯，是一种血管选择性钙通道阻滞剂，对动脉平滑肌具有高度的选择性，对冠状动脉，脑血管及外周血管均有扩张作用，可抑制血管平滑肌的电学，收缩活性，抑制钙调素干扰细胞内ca2+的利用，达到降压效果。
4.可用的口服降压药要提供长达一段时间的持续时间段的降压效果，这需要每天多次地将药物施用给患者，并且由于药品浓度在体内的波动，低谷的浓度只有不到高谷浓度的1/3，同时会高度的受食物的影响，再加上肝代谢酶会受年纪的不同，等等因素引起药品在血液的浓度极大波动使得血压波动，对高血压患者是不利的。例如本品的口服速释制剂起效时间为1小时，最大效应时间为2-4小时，作用持续6-9小时，多次给药作用持续12-14小时。本品口服缓释制剂起效时间为2-5小时，多次给药作用持续24小时。同时，长期的高血压患者为老年患者，甚至同时患有其他老年性疾病(如阿兹海默症)的老年患者，对口服药品的吞咽有困难。对于非洛地平这种长期甚至终身使用的用药，一个更方便同时安全有效的剂型可大幅的提高用药的服从性，具有极大的临床价值。
5.在非洛地平降压用药过程中，需要持续地将药物施用至人体内。口服用药因为它的简单性而被普遍使用。然而，口服用药常并发胃肠道刺激，肝脏中的药物代谢作用和食物的影响导致药效不稳定。
6.通过人体皮肤用药(即经皮药物用药)是一种替代途径，并且相比于口服用药可以提供包括避免初次代谢、受控的递送、简单的给药方案以及改善患者顺应性在内的优势，最重要的是药效的长期稳定性。经皮递送系统是包含活性组分的附着在皮肤以通过经皮吸收递送所述活性剂的贴剂。在将经皮贴剂应用于皮肤之后，包含在所述贴剂中的活性剂穿过或渗经皮肤，并且可以通过全身血液流动到达其作用部位。可替代地，经皮贴剂可被放置在所需的治疗部位，从而使得包含在所述贴剂中的药物被局部递送。
7.综上所述，对于高血压患者，亟需一种安全有效、而且便于操作和长时间平稳的给药方法；再者，如何能够明显提高药物透过通量也是亟需解决的问题


技术实现要素：

8.本发明要解决的技术问题是：研制开发一种非洛地平促透剂组合、非洛地平经皮
给药制剂及经皮递送装置，该非洛地平促透剂组合可以将透过通量提高 20％～400％。
9.本发明的目的就是为了解决上述现有技术条件存在的问题，提供非洛地平促透剂组合、非洛地平经皮给药制剂及经皮递送装置。
10.为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
11.一种非洛地平经皮给药系统的促透剂组合，至少包括两种或两种以上下述重量份的组分：
[0012][0013]
作为本方案的进一步改进，
[0014]
所述醇类为油醇或月桂醇中的任意一种或多种；
[0015]
所述脂肪酸为亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸和棕榈酸中的任意一种或多种；
[0016]
所述脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯中的任意一种或多种；
[0017]
所述脂肪酸甘油酯为具有8-22个碳原子的脂肪酸甘油酯，且所述脂肪酸甘油酯为单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯中的任意一种或多种；其中，形成所述脂肪酸甘油酯的脂肪酸组分包括辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、油酸中的任意一种或多种；
[0018]
所述酰基酸为油酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、n-月桂酰肌氨酸的任意一种或多种；
[0019]
所述多元醇为甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇、异山梨醇中的任意一种或多种；
[0020]
作为本方案的进一步改进，还包括其他类型经皮吸收增强剂：
[0021]
包括乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苄醇、羊毛脂、氢氧化钾(koh)、三 (羟甲基)氨基甲烷、单油酸甘油酯(gmo)、单月桂酸脱水山梨糖醇酯(sml)、单油酸脱水山梨糖醇酯(smo)、月桂醇聚醚-4(laureth-4)(lth)中的任意一种或多种。
[0022]
作为本方案的进一步改进，
[0023]
包括含药骨架层中3～6％的月桂醇或月桂酸或其酯类和含药骨架层中3～6％的n-油酰肌氨酸，n-月桂酰肌氨酸。
[0024]
一种非洛地平经皮给药制剂，非洛地平经皮给药制剂为高聚物胶体骨架的骨架型经皮给药制剂，包括下述重量份的组分：
[0025]
高聚物胶体骨架60～95份；
[0026]
非洛地平3～7份；
[0027]
所述非洛地平促透剂组合包含
[0028]
(1)3～6份的月桂醇或月桂酸及其酯类
[0029]
(2)3～6份的n-油酰肌氨酸或n-月桂酰肌氨酸。
[0030]
作为本方案的进一步改进，所述高聚物胶体骨架为硅酮压敏胶，聚丙烯酸酯及聚异丁烯中的任意一种或多种。
[0031]
一种经经皮装置，包括依次设置的
[0032]
背衬层；
[0033]
含药基底层；
[0034]
防护层。
[0035]
与现有技术相比，本发明具备下述有益效果：
[0036]
本发明提供了一种能够明显提高药物透过通量的促透剂组合，通过经皮装置针对高血压的持续治疗经皮给药，可有效的减少副作用，提高依从性。
[0037]
在本发明中,使用体外透过测试确认非洛地平的经皮透过累计通量，体外透过测试指使用具有表皮层(角质层和表皮)的小猪皮肤作为透过膜的franz扩散池模型透过测试。在体外透过测试中，24h及以上的时间里，本发明的促透剂组合可以将透过通量提高20％～400％。
[0038]
在本发明中，体外透过测试指使用具有表皮层(角质层和表皮)的小猪皮肤作为透过膜的franz扩散池模型。在部分实施方案中，所述经皮递送装置可以提供2.5μg/cm2/hr或更大的经皮透过通量。
[0039]
在本发明中，提供了一种包含非洛地平经皮递送装置的促透剂组合，使用此促透剂组合的经皮给药装置可以在24h及更长的时间中明显提高非洛地平的皮肤透过通量。
[0040]
在本发明中，具有一定量的非洛地平、脂肪酸及其酯类衍生物，酰基酸组合和压敏粘合剂的经皮递送装置可在24h内明显提高皮肤透过通量。例如，经皮给药装置可以将24h的累计皮肤透过通量提高到50μg/cm2/hr或以上。
[0041]
在本发明中，选择不同促透剂种类进行组合有助于整体透过率的提高。例如，脂肪酸类可以和磷脂层相互作用并破坏脂质层结构，从而提高促透效果，而酰基酸类，如油酰肌氨酸作为表面活性剂，可以打乱角质层上脂质和蛋白的排列，两种类型促透剂一起使用会产生明显的协同效应。
附图说明
[0042]
图1实施例1中检测样品使用hplc方法检测的透过量曲线示意图；
[0043]
图2实施例2中检测样品使用hplc方法检测的透过量曲线示意图；
[0044]
图3实施例3中检测样品使用hplc方法检测的透过量曲线示意图；
[0045]
图4实施例4中检测样品使用hplc方法检测的透过量曲线示意图；
[0046]
图5实施例5中检测样品使用hplc方法检测的透过量曲线示意图；
[0047]
图6实施例6中检测样品使用hplc方法检测的透过量曲线示意图；
具体实施方式
[0048]
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发明作进
一步说明：
[0049]
实例1
[0050]
实施例1的样品组分
[0051][0052]
实施例1的制备工艺如下：
[0053]
将对应的非洛地平，辅料，促透剂，压敏胶按次序称量至容器中，使用旋转摇匀的搅拌方式，搅拌4h以上，待完全溶解，使用涂布刮刀涂布并烘干。
[0054]
经皮扩散使用franz扩散池，扩散条件为温度32℃，接收液为添加40％甲醇的缓冲液，检测样品使用hplc方法检测，透过量如图1所示。
[0055]
实例2
[0056]
样品按照如下组方制备
[0057][0058]
制备工艺如下
[0059]
将对应的非洛地平，辅料，促透剂，压敏胶按次序称量至容器中，使用旋转摇匀的搅拌方式，搅拌4h以上，待完全溶解，使用涂布刮刀涂布并烘干。
[0060]
经皮扩散使用franz扩散池，扩散条件为温度32℃，接收液为添加40％甲醇的缓冲液，检测样品使用hplc方法检测，透过量如图2所示。
[0061]
实例3
[0062]
样品按照如下组方制备
[0063][0064]
实施例3的制备工艺如下：
[0065]
将对应的非洛地平，辅料，促透剂，压敏胶按次序称量至容器中，使用旋转摇匀的搅拌方式，搅拌4h以上，待完全溶解，使用涂布刮刀涂布并烘干。
[0066]
经皮扩散使用franz扩散池，扩散条件为温度32℃，接收液为添加40％甲醇的缓冲液，检测样品使用hplc方法检测，透过量如图3所示。
[0067]
实例4
[0068]
样品按照如下组方制备
[0069][0070]
制备工艺如下
[0071]
将对应的非洛地平，辅料，促透剂，压敏胶按次序称量至容器中，使用旋转摇匀的搅拌方式，搅拌4h以上，待完全溶解，使用涂布刮刀涂布并烘干。
[0072]
经皮扩散使用franz扩散池，扩散条件为温度32℃，接收液为添加40％甲醇的缓冲液，检测样品使用hplc方法检测，透过量如图4所示。
[0073]
实例5
[0074]
样品按照如下组方制备
[0075][0076]
制备工艺如下
[0077]
将对应的非洛地平，辅料，促透剂，压敏胶按次序称量至容器中，使用旋转摇匀的搅拌方式，搅拌4h以上，待完全溶解，使用涂布刮刀涂布并烘干。
[0078]
经皮扩散使用franz扩散池，扩散条件为温度32℃，接收液为添加40％甲醇的缓冲液，检测样品使用hplc方法检测，透过量如图5所示。
[0079]
实例6
[0080]
样品按照如下组方制备
[0081][0082]
制备工艺如下
[0083]
将对应的非洛地平，辅料，促透剂，压敏胶按次序称量至容器中，使用旋转摇匀的搅拌方式，搅拌4h以上，待完全溶解，使用涂布刮刀涂布并烘干。
[0084]
经皮扩散使用franz扩散池，扩散条件为温度32℃，接收液为添加40％甲醇的缓冲液，检测样品使用hplc方法检测，透过量如图6所示。
[0085]
从实施例1～6对比可知，本发明中对于非洛地平的经皮给药系统，单独使用脂肪酸作为促透剂，如月桂酸，单独使用脂肪酸酯，如月桂酸乳酸酯，单独使用酰肌酸作为促透剂，如n-月桂酰肌氨酸，效果均不明显。而将两者联合使用，促透效果可以提高600～700％。
[0086]
以上所述仅为本发明的优选实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明所作的等效变换，均在本发明的专利保护范围内。